CN108570014A - 一种手性吗啉化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种手性吗啉化合物的制备方法，所述方法利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2‑取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，反应条件温和，无刺激无易过敏物，总收率较高，安全性好并且适合工业放大。

Description

一种手性吗啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地涉及一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。
背景技术
手性2-取代吗啉化合物是合成许多试剂以及药物的重要中间体，并且作为基本结构单元被很多科研人员用于药物或材料的研发中，由于其用途广泛以及需求量大，因此，寻找一种能够低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的合成路线是本领域的研究重点。
在手性2-取代吗啉化合物的现有的合成路线中，主要存在以下两种合成方式：其中一种是从1-氨基-2-羟基醇出发，经过酰化，环合，还原得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：
在上述这个路线中，虽然步骤稍短，但是每一步收率都不高，且最后一步将酰胺还原时采用氢化铝试剂或硼烷，操作有风险，不太适合放大。
另一种合成方法是从N-苄基丝氨酸出发，经过酰化，环合，还原，氢化，保护基的跟换，氧化等步骤得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：
在这个路线中步骤较长，总收率较低，且过程中同样经过了硼烷对酰胺的还原，环境不友好。
因此，在本领域，期望开发一种低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的新合成路线。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地是提供一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种手性吗啉化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：
其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R1为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。
在本发明中，通过所述制备方法通过利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2-取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，无刺激无易过敏物，总收率较高，容易量产。
在本发明中，R可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种。
优选地，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，例如1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应。
优选地，所述反应的时间为5-20小时，例如5小时、7小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。
优选地，所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺通过以下方法制备得到：
2-氯乙胺盐酸盐与苯甲醛反应得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺。
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂的摩尔比为(0.9-1.1):1，例如0.9:1、0.95:1、0.98:1、1:1、1.05:1、1.08:1或1.1:1。
优选地，所述氨基保护试剂为苯甲醛或对甲氧基苯甲醛。本发明采用这两种氨基保护试剂是因为这两种试剂在形成氨基保护基之后，在后续的脱保护中比较容易脱除，而其他保护试剂形成的氨基保护基可能在后续脱除过程中会存在一定困难。
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的温度为室温。
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的时间为1-8小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。
优选地，步骤(2)所述式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)，例如1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或1:1.7。
优选地，所述碱性试剂为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
优选地，步骤(2)所述环合反应的溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液。
优选地，所述乙醇和四氢呋喃的混合液中乙醇和四氢呋喃的体积比为2:1-1:2，例如2:1、1.8:1、1.5:1、1.3:1、1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8或1:2。
优选地，步骤(2)所述环合反应是将叔丁醇钾在冰浴下逐渐加入至步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中，而后升温至35-50℃(例如35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃)进行环合反应；
优选地，所述环合反应的时间为6-10小时，例如6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
优选地，步骤(3)所述氨基脱保护反应在脱保护试剂作用下进行。
优选地，步骤(3)所述氨基脱保护反应在氨基保护基为苄基时，脱保护试剂为1-氯甲酸氯乙酯或钯碳。
优选地，所述氨基脱保护反应首先是在冰浴下将脱保护试剂加入至步骤(2)得到的式IV所示环合产物的溶液中，而后升至室温反应，之后在加热回流状态下反应，而后除去二氯甲烷，向残余物中加入醇类试剂再次回流反应。
在本发明中，所述式IV所示环合产物的溶液中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述室温反应的时间为30分钟-1小时，例如30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟或1小时。
优选地，所述在加热回流状态下反应的时间为0.5-2小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.5小时、1.8小时或2小时。
优选地，所述加入醇类试剂再次回流反应的时间为0.5-2小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.5小时、1.8小时或2小时。
作为优选技术方案，本发明所述手性吗啉化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为(0.9-1.1):1的2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂在室温下反应4-6小时得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺，而后将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，使得式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，而后升至室温反应5-8小时，得到式III所示手性化合物；
(2)向步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中逐渐加入碱性试剂，式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)，而后升温至35-50℃进行环合反应6-10小时，得到式IV所示环合产物；
(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物在脱保护试剂作用下进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物。
为了更清楚地说明本发明的反应流程，示例性地可以将如上所述制备方法以(R)-2-取代吗啉化合物和(S)-2-取代吗啉化合物的合成流程分别表示如下(其中氨基保护基以苄基(Bn)为例)：
(1)(S)-2-取代吗啉化合物的合成流程如下：
(2)(R)-2-取代吗啉化合物的合成流程如下：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
通过本发明通过利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2-取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，反应条件温和，无刺激无易过敏物，总收率较高，安全性好并且适合工业放大。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中通过以下方法制备(S)-2-苯基吗啉，制备流程如下：
其中R为苯基。
其具体制备步骤如下：
(1)2-氯乙胺盐酸盐(500g，4.3mol)溶于2L水中，冰浴，搅拌滴加2M的氢氧化钠调节pH至12以上，然后二氯甲烷(500ml×3)萃取三次，合并有机相，搅拌下向有机相里加入无水硫酸镁(2580g，21.5mol)和苯甲醛(410g，3.8mol)，继续搅拌4个小时，过滤，浓缩，残余物溶于甲醇(1.5L)，冰浴，搅拌下一份一份加入硼氢化钠(95g)，自然升至室温，继续反应3个小时。滴加浓盐酸溶液(500ml)淬灭，体系浓缩，加入1L水，二氯甲烷萃取2次，弃去，水相用2N的氢氧化钠调节pH至12，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得600g粘稠物，没有进一步纯化，直接下一步。
(2)第一步得到的产品(450g，2.65mol)溶于四氢呋喃中，冰浴，搅拌下滴加S-环氧苯乙烯(350g，2.9mol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。滴加2M的盐酸调价体系pH值至2，再加入1L水，分层，四氢呋喃溶液弃去不要，水相调节pH值值大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色固体691g，收率90％。
(3)第二步中得到的黄色固体(550g，1.89mol)溶于乙醇和四氢呋喃1:1的混合液(2L)中，冰浴下，一份一份加入叔丁醇钾(285g，2.5mol)，体系升温至40度，搅拌过夜。滴加1.5L水，浓缩至体系剩余约2.5L溶液，然后再加入2L的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合液结晶，得到黄色固体406g,收率85％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.25(m,10H),4.64(dd,1H),4.06(dd,1H),3.90(td,1H),3.58(s,2H),2.96(dd,1H)，2.80(dd,1H),2.42-2.28(m,1H),2.17(t,1H)。
(4)第三步中得到的黄色固体(350g，1.38mol)溶于1.5L二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴加1-氯甲酸氯乙酯(217g，1.52mol)，体系自然升温至室温，半小时后加热回流2小时，浓缩蒸掉二氯甲烷，残余物溶于1.5L甲醇中，再回流1小时，然后蒸掉甲醇，残渣中加入异丙醚2L，打浆，过滤，滤饼用异丙醚洗涤2次，收集，烘干，溶于2L水中，冰浴下滴加2M的氢氧化钠溶液，调价pH大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩，抽干，真空干燥得到白色固体(S)-2-苯基吗啉202g，收率90％，ee 98.04％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.20(m,5H),4.45(dd,1H),4.00(dd,1H),3.74(ddd,1H),3.05-2.89(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.3(brs,1H)。
实施例2
在本实施例中通过以下方法制备(R)-2-苯基吗啉，制备流程如下：
其中R为苯基。
其具体制备步骤如下：
(1)2-氯乙胺盐酸盐(500g，4.3mol)溶于2L水中，冰浴，搅拌滴加2M的氢氧化钠调节pH至12以上，然后二氯甲烷(500ml×3)萃取三次，合并有机相，搅拌下向有机相里加入无水硫酸镁(2580g，21.5mol)和苯甲醛(410g，3.8mol)，继续搅拌4个小时，过滤，浓缩，残余物溶于甲醇(1.5L)，冰浴，搅拌下一份一份加入硼氢化钠(95g)，自然升至室温，继续反应3个小时。滴加浓盐酸溶液(500ml)淬灭，体系浓缩，加入1L水，二氯甲烷萃取2次，弃去，水相用2N的氢氧化钠调节pH至12，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得600g粘稠物，没有进一步纯化，直接下一步。
(2)第一步得到的产品(400g，2.35mol)溶于四氢呋喃中，冰浴，搅拌下滴加R-环氧苯乙烯(312g，2.6mol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。滴加2M的盐酸调价体系pH值至2，再加入1L水，分层，四氢呋喃溶液弃去不要，水相调节pH值值大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色固体633g，收率93％。
(3)第二步中得到的黄色固体(450g，1.54mol)溶于乙醇和四氢呋喃1:1的混合液(2L)中，冰浴下，一份一份加入叔丁醇钾(233g，2.0mol)，体系升温至40度，搅拌过夜。滴加1.5L水，浓缩至体系剩余约2.5L溶液，然后再加入2L的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合液结晶，得到黄色固体319g,收率82％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.25(m,10H),4.64(dd,1H),4.06(dd,1H),3.90(td,1H),3.58(s,2H),2.96(dd,1H)，2.80(dd,1H),2.42-2.28(m,1H),2.17(t,1H)。
(4)第三步中得到的黄色固体(350g，1.38mol)溶于1.5L二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴加1-氯甲酸氯乙酯(217g，1.52mol)，体系自然升温至室温，半小时后加热回流2小时，浓缩蒸掉二氯甲烷，残余物溶于1.5L甲醇中，再回流1小时，然后蒸掉甲醇，残渣中加入异丙醚2L打浆，过滤，滤饼用异丙醚洗涤2次，收集，烘干，溶于2L水中，冰浴下滴加2M的氢氧化钠溶液，调价pH大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩，抽干，真空干燥得到白色固体(R)-2-苯基吗啉198g，收率88％，ee 99.02％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.20(m,5H),4.45(dd,1H),4.00(dd,1H),3.74(ddd,1H),3.05-2.89(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.3(brs,1H)。
实施例3
在本实施例中通过以下方法制备(S)-2-甲基吗啉，制备流程如下：
其具体制备步骤如下：
(1)2-氯乙胺盐酸盐(400g，3.4mol)溶于1.5L水中，冰浴，搅拌滴加2M的氢氧化钠调节pH至12,以上，然后二氯甲烷(400ml×3)萃取三次，合并有机相，搅拌下向有机相里加入无水硫酸镁(2065g，17.2mol)和苯甲醛(330g，3.0mol)，继续搅拌4个小时，过滤，浓缩，残余物溶于甲醇(1.3L)，冰浴，搅拌下一份一份加入硼氢化钠(77g)，自然升至室温，继续反应3个小时。滴加浓盐酸溶液(400mL)淬灭，体系浓缩，加入1L水，二氯甲烷萃取2次，弃去，水相用2N的氢氧化钠调节pH至12，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得500g粘稠物，没有进一步纯化，直接下一步
(2)第一步得到的产品(350g，2.06mol)溶于四氢呋喃中，冰浴，搅拌下滴加S-环氧丙烷(132g，2.3mol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。滴加2M的盐酸调价体系pH值至2，再加入1L水，分层，四氢呋喃溶液弃去不要，水相调节pH值值大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色粘稠物446g，收率95％。
(3)第二步中得到的黄色粘稠物(400g，1.75mol)溶于乙醇和四氢呋喃1.3:1的混合液(1.7L)中，冰浴下，一份一份加入叔丁醇钾(255g，2.3mol)，体系升温至35度，搅拌过夜。滴加1.7L水，浓缩至体系剩余约2.0L溶液，然后再加入2.2L的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，得到淡黄色粘稠物体285g,收率85％。
(4)第三步中得到的淡黄色粘稠物(250g，1.31mol)溶于1.5L二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴加1-氯甲酸氯乙酯(206g，1.44mol)，体系自然升温至室温，半小时后加热回流2小时，浓缩蒸掉二氯甲烷，残余物溶于1.4L甲醇中，再回流1小时，然后蒸掉甲醇，残渣中加入异丙醚2L，打浆，过滤，滤饼用异丙醚洗涤2次，收集，烘干，溶于1.5L水中，冰浴下滴加2M的氢氧化钠溶液，调价pH大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，常压蒸馏得到无色油状液体(S)-2-甲基吗啉112g，收率85％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.75(dd,1H),3.58-3.42(m,2H),2.83-2.67(m,3H),2.43(dd,1H),1.97(brs,1H)，1.04(d,3H)。
实施例4
在本实施例中通过以下方法制备(R)-2-甲基吗啉，制备流程如下：
其具体制备步骤如下：
1)2-氯乙胺盐酸盐(450g，3.8mol)溶于1.7L水中，冰浴，搅拌滴加2M的氢氧化钠调节pH至12以上，然后二氯甲烷(500ml×3)萃取三次，合并有机相，搅拌下向有机相里加入无水硫酸镁(2323g，19.4mol)和苯甲醛(371g，3.4mol)，继续搅拌4个小时，过滤，浓缩，残余物溶于甲醇(1.5L)，冰浴，搅拌下一份一份加入硼氢化钠(87g)，自然升至室温，继续反应3个小时。滴加浓盐酸溶液(450ml)淬灭，体系浓缩，加入1L水，二氯甲烷萃取2次，弃去，水相用2N的氢氧化钠调节pH至12，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得550g粘稠物，没有进一步纯化，直接进行下一步。
(2)第一步得到的产品(450g，2.65mol)溶于四氢呋喃中，冰浴，搅拌下滴加R-环氧丙烷(170g，2.96mol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。滴加2M的盐酸调价体系pH值至2，再加入1L水，分层，四氢呋喃溶液弃去不要，水相调节pH值值大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色粘稠物572g，收率94％。
(3)第二步中得到的黄色粘稠物(500g，2.2mol)溶于乙醇和四氢呋喃1.3:1的混合液(2L)中，冰浴下，一份一份加入叔丁醇钾(319g，2.9mol)，体系升温至35度，搅拌过夜。滴加2L水，浓缩至体系剩余约2.0L溶液，然后再加入2.5L的水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，得到淡黄色粘稠物体365g,收率87％。
(4)第三步中得到的淡黄色粘稠物(300g，1.57mol)溶于1.5L二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴加1-氯甲酸氯乙酯(247g，1.73mol)，体系自然升温至室温，半小时后加热回流2小时，浓缩蒸掉二氯甲烷，残余物溶于1.6L甲醇中，再回流1小时，然后蒸掉甲醇，残渣中加入异丙醚2L,打浆，过滤，滤饼用异丙醚洗涤2次，收集，烘干，溶于1.5L水中，冰浴下滴加2M的氢氧化钠溶液，调价pH大于12，然后二氯甲烷萃取3次，合并有机相，常压蒸馏得到无色油状液体(S)-2-甲基吗啉133g，收率84％。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.75(dd,1H),3.58-3.42(m,2H),2.83-2.67(m,3H),2.43(dd,1H),1.97(brs,1H)，1.04(d,3H)。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：
其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R1为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种；
优选地，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)；
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应；
优选地，所述反应的时间为5-8小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺通过以下方法制备得到：
2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂的摩尔比为(0.9-1.1):1；
优选地，所述氨基保护试剂为苯甲醛或对甲氧基苯甲醛；
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的温度为室温；
优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的时间为4-6小时。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)；
优选地，所述碱性试剂为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述环合反应的溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液；
优选地，所述乙醇和四氢呋喃的混合液中乙醇和四氢呋喃的体积比为2:1-1:2；
优选地，步骤(2)所述环合反应是将叔丁醇钾在冰浴下逐渐加入至步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中，而后升温至35-50℃进行环合反应；
优选地，所述环合反应的时间为6-10小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述氨基脱保护反应在脱保护试剂作用下进行；
优选地，步骤(3)所述氨基脱保护反应在氨基保护基为苄基时，脱保护试剂为1-氯甲酸氯乙酯或钯碳。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氨基脱保护反应首先是在冰浴下将脱保护试剂加入至步骤(2)得到的式IV所示环合产物的溶液中，而后升至室温反应，之后在加热回流状态下反应，而后除去二氯甲烷，向残余物中加入醇类试剂再次回流反应。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示环合产物的溶液中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述室温反应的时间为30分钟-1小时；
优选地，所述在加热回流状态下反应的时间为0.5-2小时；
优选地，所述加入醇类试剂再次回流反应的时间为0.5-2小时。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为(0.9-1.1):1的2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂在室温下反应4-6小时得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺，而后将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，使得式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，而后升至室温反应5-8小时，得到式III所示手性化合物；
(2)向步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中逐渐加入碱性试剂，式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)，而后升温至35-50℃进行环合反应6-10小时，得到式IV所示环合产物；
(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物在脱保护试剂作用下进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物。
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