CN108553300B - 一种基于4d打印形状记忆聚合物结构的释药方法 - Google Patents

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Abstract

一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，本发明涉及一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，本发明的目的是为了解决现有缓控释药物存在制药工艺复杂、制作成本较高、可重复性较低的问题，本发明将形状记忆聚合物与药物在室温下混合，得到载药的形状记忆聚合物，然后通过4D打印技术制备初始构型的释药结构，再加热至玻璃化转变温度，然后将初始构型的释药结构变为表面积较小的临时构型的释药结构，然后放在模拟人体体液的环境中，给予外部激励因素，使其恢复到初始构型的释药结构，即完成。本发明制备成本较低、方法简单、且由于4D打印技术工艺参数一致，因此可重复性强。本发明应用于智能释药领域。

Description

一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法
技术领域
本发明涉及一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法。
背景技术
药物的新型给药系统一直是药剂学领域的热门研究方向，尤其体现在抗肿瘤药剂学方向中的研究，但其研究进展仍然发展缓慢，因受到传统制药工艺、药物辅料及药物剂型的限制，传统药物剂型在药物的释放、药物的毒副作用等方面中依然存在许多问题，例如传统的药物剂型不能很精确的控制药物释放的量，也不能在精确的时间控制药物释放，而且许多抗肿瘤药物的对正常细胞的毒性还是很大，并不能提高药物的功效等问题。传统药物剂型在很多时候不能很好发挥药物的功效和作用，而较好的缓控释药物剂型往往存在制药工艺复杂、制作成本较高、可重复性较低等问题，导致批量生产可能性低，消费者认可度不大。传统的制药工艺及药物剂型目前还无法满足消费者的需求。因此，如何降低成本、大批量可重复性的生产具有良好释药性能的药物剂型是当前必须要解决的问题。
形状记忆聚合物是一种新兴的智能材料，其拥有的多种特殊性能被广泛应用于各个领域，如形状记忆性能、耐腐蚀性能、耐磨性能、高生物相容性能、可生物降解性能等。形状记忆聚合物具有多种传统药剂辅料不具备的优良性能，其良好的形状记忆性能、生物相容性能和可生物降解性能被灵活应用在了医药领域，为更好的实现药物剂型的高功效，低毒性提供了可能。
3D打印技术是近年来一直很热门的研究方向，目前已是一门比较成熟的技术，而4D打印技术还在不断地研究和开发中。与传统的3D打印技术相比，4D打印技术具有可实现在时间维度上的变形的特点，4D打印技术以形状记忆聚合物材料作为基体材料单元，设计并打印元件的初始构型，然后给予外部激励因素，使初始构型的释药结构变为临时构型的释药结构后降至室温，再一次给予外部激励因素，元件将会恢复到初始构型。根据4D打印元件拥有的这一性能，利用4D打印技术设计并打印一种释药结构，通过释药结构的形状变化，从而更好的实现药物单位时间内释放量的控制。同时，4D打印技术在制备过程中成型不受结构复杂的限制，且造价较为低廉，与传统的制药工艺相比，更容易进行大批量的生产和个性化定制，并满足药物市场的需求。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有缓控释药物存在制药工艺复杂、制作成本较高、可重复性较低的问题，提供了一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法。
本发明一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法为：一、将形状记忆聚合物与药物在室温下混合，得到载药的形状记忆聚合物；二、将载药的形状记忆聚合物，通过4D打印技术制备初始构型的释药结构；三、将初始构型的释药结构加热至玻璃化转变温度，然后将初始构型的释药结构变为临时构型的释药结构，再降至室温，得到临时构型的释药结构；其中临时构型释药结构的表面积小于初始构型的释药结构；四、将临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予外部激励因素，使其恢复到初始构型的释药结构，即完成。
本发明具有的有益效果是：
(1)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法，智能释药结构在模拟人体内环境下发生自我变形最终达到预设的三维空间构型，可通过释药结构形状的改变，实现对药物释放量和药物释放时间的控制。
(2)4D打印技术制备智能释药结构，设计不同的打印结构，适合个性化给药的智能释药结构的创新剂型，在打印机构的过程中不受复杂结构的限制。
(3)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法考虑释药结构的变形特征、设计参数、制备工艺、激励因素等条件，设计释药结构的初始构型，实现了优良的智能释药结构对药物的缓控释性能，降低了药物的毒副作用，提供了一种可以更好的发挥药物的作用的新剂型。
(4)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法，克服了传统药物制剂的制药工艺复杂、药物辅料性能不佳、剂型对药物的缓控释能力不理想等问题，智能释药结构的制备成本较低、制备方法简单、大规模可行性较高，且由于4D打印技术工艺参数一致，因此可重复性强，适于药物的批量生产和个性化定制，具有较广泛的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中网状管型初始构型的释药结构；
图2为实施例1中螺旋状临时构型的释药结构；
图3为实施例1中给予温度激励后恢复的网状管型初始构型的释药结构；
图4为实施例5中弹簧型初始构型的释药结构；
图5为实施例5中压缩弹簧状临时构型的释药结构；
图6为实施例5中给予温度激励后恢复的弹簧型初始构型的释药结构；
图7为实施例9中花状初始构型的释药结构；
图8为实施例9中花苞型临时构型的释药结构；
图9为实施例9中给予温度激励后恢复的花状初始构型的释药结构；
图10为实施例13中立体六角星型初始构型的释药结构；
图11为实施例13中表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构；
图12为实施例13中给予温度激励后恢复的立体六角星型初始构型的释药结构。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举的具体实施方式，还包括各具体实施方式之间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法为：一、将形状记忆聚合物与药物在室温下混合，得到载药的形状记忆聚合物；二、将载药的形状记忆聚合物，通过4D打印技术制备初始构型的释药结构；三、将初始构型的释药结构加热至玻璃化转变温度，然后将初始构型的释药结构变为临时构型的释药结构，再降至室温，得到临时构型的释药结构；其中临时构型释药结构的表面积小于初始构型的释药结构；四、将临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予外部激励因素，使其恢复到初始构型的释药结构，即完成。
本实施方式具有的有益效果是：
(1)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法，智能释药结构在模拟人体内环境下发生自我变形最终达到预设的三维空间构型，可通过释药结构形状的改变，实现对药物释放量和药物释放时间的控制。
(2)4D打印技术制备智能释药结构，设计不同的打印结构，适合个性化给药的智能释药结构的创新剂型，在打印机构的过程中不受复杂结构的限制。
(3)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法考虑释药结构的变形特征、设计参数、制备工艺、激励因素等条件，设计释药结构的初始构型，实现了优良的智能释药结构对药物的缓控释性能，降低了药物的毒副作用，提供了一种可以更好的发挥药物的作用的新剂型。
(4)4D打印形状记忆聚合物制备智能释药结构的方法，克服了传统药物制剂的制药工艺复杂、药物辅料性能不佳、剂型对药物的缓控释能力不理想等问题，智能释药结构的制备成本较低、制备方法简单、大规模可行性较高，且由于4D打印技术工艺参数一致，因此可重复性强，适于药物的批量生产和个性化定制，具有较广泛的应用前景。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一载药的形状记忆聚合物中药物的质量百分数为0.5～15％。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：所述的形状记忆聚合物为聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或几种按任意比组合。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的4D打印技术为熔融沉积成型制造技术、直写式成型制造技术或立体光固化快速成型制造技术。其它与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述的药物为抗肿瘤药物、抗感染药物、抗炎镇痛药物、心血管系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、血液系统药物、神经系统药物、泌尿系统药物、免疫系统药物、抗变态反应药物中的一种或几种按任意比组合。其它与具体实施方式一至四之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：步骤四中的激励因素为温度激励、pH激励或磁激励。其它与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：所述的温度激励是指加入45℃的水或采用45℃热敷。其它与具体实施方式一至六之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：所述的pH激励是采用pH0.80～1.50或pH7.35～7.45进行激励。其它与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述的磁激励是加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场。其它与具体实施方式一至八之一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：初始构型的释药结构为网状管型的释药结构、弹簧型的释药结构、花状释药结构或立体六角星型的释药结构。其它与具体实施方式一至九之一相同。
具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式一至十之一不同的是：若初始构型为网状管型，则临时构型为螺旋状；若初始构型为弹簧型，则临时构型为压缩弹簧状；若初始构型为花状，则临时构型为花苞型；若初始构型为立体六角星型，则临时构型为六棱柱型。其它与具体实施方式一至十之一相同。
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例1本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与抗肿瘤药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为网状管型的释药结构，见图1；
三、将步骤二得到的网状管型初始构型的释药结构加热至大于45℃，将其扭转成螺旋状后降至室温，得到表面积小于网状管型初始构型的螺旋状临时构型的释药结构，见图2；
四、将步骤三得到的螺旋状临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃进行热敷，使其恢复到直管状初始构型的释药结构，见图3。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
此种智能释药结构可直接植入到血管、气管、食管等具有腔管结构的器官及组织内，可以将其准确的放置在需要药物的部位，并且在释药的同时可以起到支撑作用。同时也适用于需要控制释药速度的口服剂型。
实施例2
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与呼吸系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过直写式成型4D打印技术制备初始构型为网状管型的释药结构；
三、将步骤二得到的网状管型初始构型的释药结构加热至大于45℃，将其扭转成螺旋状后降至室温，得到表面积小于网状管型初始构型的螺旋状临时构型的释药结构。
四、将步骤三得到的螺旋状临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予pH0.80～1.50激励(胃液)，使其恢复到直管状初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
此种智能释药结构可直接植入到血管、气管、食管等具有腔管结构的器官及组织内，可以将其准确的放置在需要药物的部位，并且在释药的同时可以起到支撑作用。同时也适用于需要控制释药速度的口服剂型。
实施例3
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乙烯醇与心血管系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过立体光固化快速成型4D打印技术制备初始构型为网状管型的释药结构；
三、将步骤二得到的网状管型初始构型的释药结构加热至45℃以上，其扭转成螺旋状后降至室温，得到表面积小于网状管型初始构型的螺旋状临时构型的释药结构。
四、将步骤三得到的螺旋状临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，通过加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场，使其恢复到直管状初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
此种智能释药结构可直接植入到血管、气管、食管等具有腔管结构的器官及组织内，可以将其准确的放置在需要药物的部位，并且在释药的同时可以起到支撑作用。同时也适用于需要控制释药速度的口服剂型。
实施例4
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与消化系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为弹簧型的释药结构；
三、将步骤二得到的弹簧型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将弹簧压缩后降至室温，得到表面积小于弹簧型释药结构的压缩弹簧状临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的压缩弹簧状临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予pH7.35～7.45激励(血液)，使其恢复到弹簧型初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的形变程度高，可进入极细的血管内，并通过形变将病变的过窄的血管撑起，在病灶释药的同时，不影响血管内血液的流动。
实施例5
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将交联聚乙烯与抗肿瘤药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为弹簧型的释药结构，见图4；
三、将步骤二得到的弹簧型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将弹簧压缩后降至室温，得到表面积小于弹簧型释药结构的压缩弹簧状临时构型的释药结构，见图5；
四、将步骤三得到的压缩弹簧状的临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃热敷，使其恢复到弹簧型初始构型的释药结构，见图6。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的形变程度高，可进入极细的血管内，并通过形变将病变的过窄的血管撑起，在病灶释药的同时，不影响血管内血液的流动。
实施例6
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚氨酯与抗炎镇痛药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元。
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为弹簧型的释药结构；
三、将步骤二得到的弹簧型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将弹簧压缩后降至室温，得到表面积小于弹簧型释药结构的压缩弹簧状临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的压缩弹簧状的临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予pH7.35～7.45激励(血液)，使其恢复到弹簧型初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的形变程度高，可进入极细的血管内，并通过形变将病变的过窄的血管撑起，在病灶释药的同时，不影响血管内血液的流动。
实施例7
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与神经系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为弹簧型的释药结构；
三、将步骤二得到的弹簧型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将弹簧拉长变细直径变小后降至室温，得到表面积小于弹簧型释药结构的压缩弹簧状临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的压缩弹簧状的临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，通过加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场，使其恢复到弹簧型初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的形变程度高，可进入极细的血管内，并通过形变将病变的过窄的血管撑起，在病灶释药的同时，不影响血管内血液的流动。
实施例8
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚降冰片烯与泌尿系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元。
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为弹簧型的释药结构；
三、将步骤二得到的弹簧型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将弹簧拉长变细直径变小后降至室温，得到表面积小于弹簧型释药结构的压缩弹簧状临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的压缩弹簧状的临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃热敷，使其恢复到弹簧型初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的形变程度高，可进入极细的血管内，并通过形变将病变的过窄的血管撑起，在病灶释药的同时，不影响血管内血液的流动。
实施例9
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚己内酯与免疫系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元。
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为花状释药结构，见图7，2＜花瓣层数＜10；
三、将步骤二得到的花状初始构型的释药结构加热至45℃以上，将花瓣闭合后降至室温，得到花苞型临时构型的释药结构，见图8。
四、将步骤三得到的花苞型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃热敷，花瓣打开，使其恢复到花状初始构型的释药结构，见图9。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构具有逐层释药的特点，其花状的结构可以像花朵的花瓣一样，一瓣一瓣的打开，在打开的同时释药，里层的花瓣继续打开并释药，达到长时间的持续释药的目的。
实施例10
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚己内酯与抗肿瘤药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过直写式成型4D打印技术制备初始构型为花状的释药结构；2＜花瓣层数＜10；
三、将步骤二得到的花状初始构型的释药结构加热至45℃以上，将花瓣闭合后降至室温，得到花苞型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的花苞型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予pH0.80～1.50激励(胃液)，花瓣打开，使其恢复到花状初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构具有逐层释药的特点，其花状的结构可以像花朵的花瓣一样，一瓣一瓣的打开，在打开的同时释药，在外层的花瓣释药结束后，里层的花瓣继续打开并释药，达到长时间的持续释药的目的。
实施例11
本实施例提供一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚氨酯与血液系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元。
二、将载药的形状记忆聚合物，通过立体光固化成型4D打印技术制备初始构型为花状的释药结构。
三、将步骤二得到的花状初始构型的释药结构加热至45℃以上，将花瓣闭合后降至室温，得到花苞型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的花苞型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或温度大于45℃热敷患处，花瓣打开，使其恢复到花状初始构型的释药结构，长时间持续给药。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构具有逐层释药的特点，其花状的结构可以像花朵的花瓣一样，一瓣一瓣的打开，在打开的同时释药，在外层的花瓣释药结束后，里层的花瓣继续打开并释药，达到长时间的持续释药的目的。
实施例12
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将反式聚异戊二烯与免疫系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元。
二、将载药的形状记忆聚合物，通过立体光固化成型4D打印技术制备初始构型为花状的释药结构；2＜花瓣层数＜10；
三、将步骤二得到的花状初始构型的释药结构加热至45℃以上，将花瓣闭合后降至室温，得到花苞型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的花苞型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，通过加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场，花瓣打开，使其恢复到花状初始构型的释药结构。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构具有逐层释药的特点，其花状的结构可以像花朵的花瓣一样，一瓣一瓣的打开，在打开的同时释药，在外层的花瓣释药结束后，里层的花瓣继续打开并释药，达到长时间的持续释药的目的。
实施例13
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将壳聚糖与消化系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为立体六角星型的释药结构，见图10；
三、将步骤二得到的立体六角星型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将其六个角向中心折叠后降至室温，得到表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构，见图11；
四、将步骤三得到的表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃的热敷，使其展开恢复到表面积较大的立体六角星型初始构型的释药结构，见图12，增大释药结构的表面积，使其长时间停留病灶处释药。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的特点在于可用胃漂浮剂，通过折叠将释药结构的表面积变小，方便患者吞咽，在胃中进行展开后表面积增大，可长时间漂浮于胃中，不会因胃的消化和蠕动过早的进入小肠，从而达到在胃的病灶部位持续释药的目的。
实施例14
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与抗变态反应药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为立体六角星型的释药结构；
三、将步骤二得到的立体六角星型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将其六个角向中心折叠后降至室温，得到表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予pH0.80～1.50激励(胃液)，使其展开恢复到表面积较大的立体六角星型初始构型的释药结构，增大释药结构的表面积，使其长时间停留病灶处释药。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的特点在于可用胃漂浮剂，通过折叠将释药结构的表面积变小，方便患者吞咽，在胃中进行展开后表面积增大，可长时间漂浮于胃中，不会因胃的消化和蠕动过早的进入小肠，从而达到在胃的病灶部位持续释药的目的。
实施例15
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将聚乳酸与泌尿系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为立体六角星型的释药结构；
三、将步骤二得到的立体六角星型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将其六个角向中心折叠后降至室温，得到表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，通过加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场，使其展开恢复到表面积较大的立体六角星型初始构型的释药结构，增大释药结构的表面积，使其长时间停留病灶处释药。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的特点在于可用胃漂浮剂，通过折叠将释药结构的表面积变小，方便患者吞咽，在胃中进行展开后表面积增大，可长时间漂浮于胃中，不会因胃的消化和蠕动过早的进入小肠，从而达到在胃的病灶部位持续释药的目的。
实施例16
本实施例一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，包括以下步骤：
一、将苯乙烯-丁二烯共聚物与神经系统药物在室温下混合，质量比为100g：5mg，得到载药的形状记忆聚合物，以载药的形状记忆聚合物材料作为基体材料单元；
二、将载药的形状记忆聚合物，通过熔融沉积成型4D打印技术制备初始构型为立体六角星型的释药结构；
三、将步骤二得到的立体六角星型初始构型的释药结构加热至45℃以上，将其六个角向中心折叠后降至室温，得到表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构；
四、将步骤三得到的表面积较小的六棱柱型临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，加入100ml温度大于45℃的热水或采用温度大于45℃热敷，使其展开恢复到表面积较大的立体六角星型初始构型的释药结构，增大释药结构的表面积，使其长时间停留病灶处释药。
智能释药结构的形状变化过程中，人体体液与释药结构的接触面积发生改变，药物的溶出速率发生变化，从而实现药物单位时间内释放量的控制。
该智能释药结构的特点在于可用胃漂浮剂，通过折叠将释药结构的表面积变小，方便患者吞咽，在胃中进行展开后表面积增大，可长时间漂浮于胃中，不会因胃的消化和蠕动过早的进入小肠，从而达到在胃的病灶部位持续释药的目的。
由实施例可知，本发明可通过释药结构形状的改变，实现对药物释放量和药物释放时间的控制。克服了传统药物制剂的制药工艺复杂、药物辅料性能不佳、剂型对药物的缓控释能力不理想等问题，智能释药结构的制备成本较低、制备方法简单、大规模可行性较高，且由于4D打印技术工艺参数一致，因此可重复性强，适于药物的批量生产和个性化定制，具有较广泛的应用前景。

Claims (5)

1.一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，其特征在于该释药方法为：一、将形状记忆聚合物与药物在室温下混合，得到载药的形状记忆聚合物；二、将载药的形状记忆聚合物，通过4D打印技术制备初始构型的释药结构；三、将初始构型的释药结构加热至玻璃化转变温度，然后将初始构型的释药结构变为临时构型的释药结构，再降至室温，得到临时构型的释药结构；其中临时构型释药结构的表面积小于初始构型的释药结构；四、将临时构型的释药结构放在模拟人体体液的环境中，给予外部激励因素，使其恢复到初始构型的释药结构，即完成；其中初始构型的释药结构为网状管型的释药结构、弹簧型的释药结构、花状释药结构或立体六角星型的释药结构；若初始构型为网状管型，则临时构型为螺旋状；若初始构型为弹簧型，则临时构型为压缩弹簧状；若初始构型为花状，则临时构型为花苞型；若初始构型为立体六角星型，则临时构型为六棱柱型；步骤四中的激励因素为温度激励、pH激励或磁激励；所述的温度激励是指加入45℃的水或采用45℃热敷；所述的pH激励是采用pH0.80～1.50或pH7.35～7.45进行激励；所述的磁激励是加以线圈直径为3cm、功率为10～30Hz的外磁场。
2.根据权利要求1所述的一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，其特征在于步骤一载药的形状记忆聚合物中药物的质量百分数为0.5～15％。
3.根据权利要求1所述的一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，其特征在于所述的形状记忆聚合物为聚乳酸、聚乙烯醇、聚氨酯、聚己内酯、壳聚糖、交联聚乙烯、聚降冰片烯、反式聚异戊二烯或苯乙烯-丁二烯共聚物中的一种或几种按任意比组合。
4.根据权利要求1所述的一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，其特征在于所述的4D打印技术为熔融沉积成型制造技术、直写式成型制造技术或立体光固化快速成型制造技术。
5.根据权利要求1所述的一种基于4D打印形状记忆聚合物结构的释药方法，其特征在于所述的药物为抗肿瘤药物、抗感染药物、抗炎镇痛药物、心血管系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、血液系统药物、神经系统药物、泌尿系统药物、免疫系统药物、抗变态反应药物中的一种或几种按任意比组合。
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