CN108546286A - 一种能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽pr20及其衍生物与应用 - Google Patents
一种能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽pr20及其衍生物与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种小肽PR20及其衍生物，所述小肽PR20的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。本发明还公开了一种所述小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用。本发明的能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20，能够抑制胰腺癌细胞和其它实体肿瘤细胞生长，特异性诱导胰腺癌细胞和其它实体肿瘤细胞死亡，具有在制备预防或治疗胰腺癌和其它实体肿瘤药物中良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体的说，涉及一种具有诱导胰腺癌细胞死亡、延缓胰腺癌细胞生长过程的小肽PR20及其衍生物与应用。
背景技术
胰腺癌(pancreatic cancer)是一种消化道肿瘤，其中95％为胰腺导管细胞癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)。胰腺癌虽然发病率相对较低，却是导致肿瘤病人死亡的第四大肿瘤，说明胰腺癌的恶性程度很高。其侵袭和转移能力很强，而且由于病人早期症状不明显，多数在进展期才被发现，所以死亡率几乎等同于发病率，5年生存率还不到5％，1年生存率小于20％。这也反映出胰腺癌的治疗方法一直没有本质的突破，因此，临床上迫切期待有效的胰腺癌治疗药物。
对于胰腺癌的治疗，到目前为止还没有确实有效的治疗措施，最常用的方案是化疗。近些年来，对于肿瘤化疗药物的研究进展很快，然而，新的化疗药物虽然对其它肿瘤有效，经研究发现却不能杀死胰腺癌细胞。尽管如此，化疗也是手术前后和不适合手术病人的常见的可选择的方法之一。早期，胰腺癌的化疗药物主要是5-氟尿嘧啶(5-FU)。在1997年，美国FDA批准了吉西他滨作为治疗胰腺癌的新化疗药物。吉西他滨学名是2,2双氟胞嘧啶核苷，属于新型嘧啶类抗肿瘤代谢药物。吉西他滨单独用药，胰腺癌的反应率大约为23％，1年生存率大约是18％。吉西他滨与其它药物联合，不能提高胰腺癌的治疗效果，所以吉西他滨很少联合用药。然而，最近的研究发现，吉西他滨和NAB紫杉醇联合埃罗替尼可以增加胰腺癌患者生存率。所以，埃罗替尼和NAB紫杉醇分别在2005年和2013年被FDA批准应用于胰腺癌治疗。综上所述，整体上胰腺癌对于现有的化疗药物反应较差、容易出现耐药且治疗的副作用较大。因此，对于胰腺癌的治疗，目前迫切需要开发更为有效的治疗策略和寻找新的治疗药物。
液相分离是指通过一定机理、液体由一相分离成两种互不混溶且成分不同的液相。液相分离帮助实现细胞内信号通路的迅速转导，以及细胞内一些没有膜的亚结构中进行生物化学反应等生物学活动。近年来，液相分离也用来解释基因的转录调控。细胞可以借助液相分离，在一些特定部位形成新的结构，使一些特定反应顺利实现。譬如，信号通路传递、胞核物质传递、基因转录等重要的生物学事件。因此，液相分离能确保生物过程高效地进行。细胞内的液相分离由一些特殊蛋白质介导，这些蛋白质通过弱相互作用来实现这一过程。肿瘤细胞可以通过过度的或异常的液相分离来实现其恶变的过程，扰乱液相分离能够有效抑制肿瘤的发生、发展。
小肽PR20是人体20种必需氨基酸的两种——脯氨酸和精氨酸的20次重复形成的小肽，PR20可以介导液相分离。其产生的本质是在DNA水平出现了重复序列。研究表明PR20可能与神经退型性疾病密切相关(Kwon I,Xiang S,Kato M,Wu L,Theodoropoulos P,WangT,Kim J,Yun J,Xie Y,McKnight SL.Poly-dipeptides encoded by the C9orf72repeatsbind nucleoli,impede RNA biogenesis and kill cells.Science,2014,345:1139-1145)。推测PR20通过介导形成液相分离，扰乱肿瘤细胞实现其恶变过程中的液相分离，从而抑制肿瘤的发生、发展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20及其衍生物，能够抑制胰腺癌细胞和其它实体肿瘤细胞生长，特异性诱导胰腺癌细胞和其它实体肿瘤细胞死亡。
本发明的另一个目的是提供一种所述能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20及其衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种小肽PR20及其衍生物，所述小肽PR20的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
所述SEQ ID NO:1的序列为:(PR)n，n为≥10的整数。
进一步，(PR)n，n为≥17的整数。
更进一步，n为17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。
所述小肽PR20的氨基酸序列SEQ ID NO:1是PRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPR。
所述小肽PR20的衍生物也可以PR25或PR30，所述PR25的氨基酸序列SEQ ID NO:2是PRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPR。
所述PR30的氨基酸序列SEQ ID NO:3是
PRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPR。
所述小肽PR20的衍生物也可以为(PP)n或(RR)n，n为≥10的整数。
进一步，所述小肽PR20的衍生物为PP20、RR20。
所述PP20的氨基酸序列SEQ ID NO:4是
PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPP。
所述RR20的氨基酸序列SEQ ID NO:5是
RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR。
本发明的第二个方面提供了一种所述小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用。
所述小肽PR20能特异地抑制胰腺癌细胞增殖；能够进入细胞，主要进入细胞核；能特异地促进胰腺癌细胞死亡。
本发明的第三个方面提供了一种药物组合物，包含有所述小肽PR20及其衍生物及其药学上可接受的载体。
所述药物组合物的剂型为注射剂，由所述的小肽PR20及其衍生物按常规药剂学方法制备。
所述药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂、悬浮剂、填充剂、稀释剂中的至少一种。
本发明的第四个方面提供了一种所述小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用。
所述实体瘤是结肠癌、食管癌、胃癌等。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20，能够抑制胰腺癌细胞和其它肿瘤细胞生长，特异性诱导胰腺癌细胞和其它肿瘤细胞死亡，具有在制备预防或治疗胰腺癌和其它肿瘤病药物中良好的应用前景。
本发明的能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20，能显著抑制部分胰腺癌细胞的增值、促进胰腺癌细胞死亡，但对正常的胰腺上皮细胞作用微乎其微。因此，小肽PR20在胰腺癌的病变防治中具有良好的应用前景。由于实体肿瘤细胞的发生发展具有共性，因此，小肽PR20对其它肿瘤的防治也具有良好的应用前景。
本发明的能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20能够有效地抑制胰腺癌的发生和发展，在其它肿瘤中也成立。因此，小肽PR20或其衍生物或机制相似的替代物，都能有效抑制肿瘤的发生和发展。
附图说明
图1是采用CCK-8法检测小肽PR20浓度与相对细胞数的曲线图，CCK-8表明小肽PR20抑制胰腺癌细胞PANC-1、ASPC-1和CFPAC-1增殖，而对正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7和胰腺癌细胞BXPC-3的抑制作用明显较弱，小肽PR20抑制胰腺癌细胞的增值作用成浓度依赖性。
图2是采用荧光显微镜对FITC-PR20在肿瘤细胞中进行定位的示意图，小肽PR20标记FITC后，显示成绿色荧光，FITC-PR20能进入细胞，主要位于细胞核。
图3是PI染色法检测细胞凋亡的示意图，PI染色表明小肽PR20能明显诱导PANC-1、ASPC-1和CFPAC-1细胞死亡，而对正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7和胰腺癌细胞BXPC-3的抑制作用明显较弱。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。
实施例1
一、实验材料
小肽PR20直接由苏州强耀生物科技公司合成，HPDE6-C7、BXPC-3、PANC-1、ASPC-1和CFPAC-1细胞从上海钰博生物科技公司购买。RPMI Medium Modified(HyClone)、DMEM/HIGH GLUCOSE(HyClone)、Phosphate Bufffered Saline(1×)(HyClone)、Penicillin-Streptomycin Solution(HyClone)、胎牛血清(四季青)、Cell Counting Kit-8(CCK-8，Dojindo Laboratories)、Propidium Iodide(PI，Sigma)。
二、实验方法
1、小肽PR20溶液、PI染色液配置
小肽PR20粉末溶解于无菌水中，储存浓度为1mg/ml，至于4℃避光保存；PI用PBS溶解，储存浓度为10mg/ml，至于4℃避光保存。
2、细胞培养
胰腺癌细胞系PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1和BXPC-3培养在含有10％胎牛血清和1％Penicillin-Streptomycin Solution的RPMI中，每2-3d进行一次传代。正常的胰腺上皮细胞HPDE6-C7细胞培养在含有10％胎牛血清和1％Penicillin-Streptomycin Solution的RPMI中，每2-3d进行一次传代。
3、CCK-8
将PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1、BXPC-3、HPDE6-C7细胞分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加小肽PR20的细胞，单纯培养基组为不含小肽PR20且不含细胞的培养基，实验组为用小肽PR20处理的细胞，每组设置3个复孔。处理浓度为5ug/ml和10ug/ml处理48h。每孔加入10ul CCK-8溶液，在细胞培养箱中孵育1-2h。利用Tecan M200酶标仪，选择450nm波长，检测各孔光吸收值。
4、PI染色
将PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1、BXPC-3、HPDE6-C7细胞分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加小肽PR20的细胞，单纯培养基组为不含小肽PR20且不含细胞的培养基，实验组为用小肽PR20处理的细胞，每组设置3个复孔。处理浓度为5ug/ml和10ug/ml处理48h。用10ug/ml PI给各组细胞染色10min，用荧光显微镜拍照。
5、显微镜拍照
将PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1、BXPC-3、HPDE6-C7细胞分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加小肽PR20的细胞，单纯培养基组为不含小肽PR20且不含细胞的培养基，实验组为用小肽PR20处理的细胞，每组设置3个复孔。处理浓度为5ug/ml和10ug/ml处理48h，用荧光显微镜拍照。
三、实验结果
1、小肽PR20显著抑制肿瘤细胞增殖
在临床上，能特异杀死一种或几种肿瘤细胞，但对别的正常细胞没有毒副作用的药物具有重要的肿瘤治疗应用价值。为了研究小肽PR20是否对肿瘤细胞有更强的杀伤效果，而对正常细胞的杀伤效果相对较弱，选取了4个胰腺癌细胞系PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1、BXPC-3，并同时用正常的胰腺上皮细胞HPDE6-C7作为对照。对这5种细胞分别用0uM、5uM的1,6-己二醇处理细胞48小时，CCK-8检测存活细胞数量的多少。结果显示，小肽PR20在5uM和10uM的浓度都能显著抑制胰腺癌细胞PANC-1、ASPC-1、CFPAC-1增殖，在这种低浓度情况下，小肽PR20对正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7基本无太大的杀伤作用，小肽PR20能相对特异地抑制肿瘤细胞增值。具体如图1所示，图1是采用CCK-8法检测小肽PR20浓度与相对细胞数的曲线图，CCK-8表明小肽PR20抑制胰腺癌细胞PANC-1、ASPC-1和CFPAC-1增殖，而对正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7和胰腺癌细胞BXPC-3的抑制作用明显较弱，小肽PR20抑制胰腺癌细胞的增值作用成浓度依赖性。综合以上结果表明，小肽PR20能显著抑制肿瘤细胞的增值，在肿瘤的临床治疗中有重要应用价值。
2、小肽PR20能进入肿瘤细胞，并稳定存在
许多小肽的特点是不稳定，进入细胞后，较快地被细胞降解，降解周期一般小于4个小时。因此，需要研究小肽PR20是否稳定、是否容易被降解。为了方便在细胞内跟踪小肽PR20的代谢过程，在小肽PR20上连接了FITC，使FITC-PR20显示绿色荧光，如图2所示，图2是采用荧光显微镜对FITC-PR20在肿瘤细胞中进行定位的示意图，小肽PR20标记FITC后，显示成绿色荧光，FITC-PR20能进入细胞，主要位于细胞核。FITC-PR20处理48小时后，FITC-PR20依然能稳定存在细胞内。以上结果表明，FITC-PR20能够在细胞内稳定存在，具备用于治疗的潜力。
3、小肽PR20显著诱导胰腺癌细胞凋亡
为了进一步理解小肽PR20对胰腺癌细胞的作用机制，采用PI染色法检测细胞凋亡。结果显示小肽PR20在5uM的浓度能显著诱导胰腺癌细胞凋亡(PI染色阳性)。具体如图3所示，图3是PI染色法检测细胞凋亡的示意图，PI染色表明小肽PR20能明显诱导PANC-1、ASPC-1和CFPAC-1细胞死亡，而对正常胰腺上皮细胞HPDE6-C7和胰腺癌细胞BXPC-3的抑制作用明显较弱。
四、结论
小肽PR20能特异地抑制胰腺癌细胞增殖；
小肽PR20能够进入细胞，主要进入细胞核。
小肽PR20能特异地促进胰腺癌细胞死亡；
小肽PR20能对其它肿瘤同样产生治疗效果。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
序列表
<110> 南通大学
<120> 一种能特异地促进胰腺癌细胞死亡的小肽PR20及其衍生物与应用
<130> 说明书、权利要求书
<141> 2018-04-11
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial)
<400> 1
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
20 25 30
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
35 40
<210> 2
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial)
<400> 2
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
20 25 30
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
35 40 45
Pro Arg
50
<210> 3
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial)
<400> 3
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
20 25 30
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
35 40 45
Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg
50 55 60
<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial)
<400> 4
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
1 5 10 15
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
20 25 30
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro
35 40
<210> 5
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(artificial)
<400> 5
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25 30
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
35 40
Claims (10)
1.一种小肽PR20及其衍生物，其特征在于：所述小肽PR20的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的小肽PR20及其衍生物，其特征在于：所述衍生物的序列为:(PR)n，n为≥10的整数。
3.根据权利要求2所述的小肽PR20及其衍生物，其特征在于：所述衍生物的序列为:(PP)n或(RR)n，n为≥10的整数。
4.一种如权利要求1至3任一项所述的小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用，其特征在于：所述小肽PR20能特异地抑制胰腺癌细胞增殖；能够进入细胞，主要进入细胞核；能特异地促进胰腺癌细胞死亡。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含有如权利要求1至3任一项所述的小肽PR20及其衍生物及其药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为注射剂，由所述的小肽PR20及其衍生物按常规药剂学方法制备。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂、悬浮剂、填充剂、稀释剂中的至少一种。
9.一种如权利要求1至3任一项所述的小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的小肽PR20及其衍生物在制备预防或治疗实体瘤药物中的应用，其特征在于：所述实体瘤是结肠癌、食管癌、胃癌。
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| CN115819513A (zh) * | 2022-07-25 | 2023-03-21 | 东北农业大学 | 一种月桂酸修饰抗酶解肽及其制备方法和应用 |
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2018
- 2018-04-11 CN CN201810319902.XA patent/CN108546286A/zh not_active Withdrawn
Cited By (2)
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| CN115819513B (zh) * | 2022-07-25 | 2023-10-17 | 东北农业大学 | 一种月桂酸修饰抗酶解肽及其制备方法和应用 |
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