CN108530381A - 一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，其特征在于，包括对同时含有酰胺、酯官能团的酰胺酯分子中的酯基进行取代，制备二胺衍生物，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。本方法原料廉价易得，催化剂用量低，反应条件简单，产物立体选择性高。
Description
技术领域
本发明提供了一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法。
背景技术
酯类化合物广泛存在于自然界中。同时，酯基作为常用的羟基保护基，在合成领域亦具有重要地位。然而，由于其优良的稳定性，酯基的烷氧键断裂官能化具有较大的挑战。现有的酯基烷氧键断裂官能化方法通常限于烯烃活化的烷氧键，并且使用昂贵的过渡金属钯、镍、钌等催化。例如Douglas课题组使用钌金属催化剂催化芳基醇酯的烷氧键断裂，同步插入烯烃，制备了一系列β-烷氧基酮类化合物。(Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50，1882)对于没有双键活化的烷基醇酯的转化条件则更为苛刻，通常需要在高温条件下脱羧或者裂解。近年来美国西北大学Marks课题组发展了路易斯酸与金属钯共催化酯类烷氧键氢解的串联转化反应，将烷基醇酯转化为了饱和烷烃。(ACS Catal.，2015，5，3675)受其启发，我们推测以氨基醇酯为原料，在路易斯酸催化下与含氮亲核试剂反应，可以制备二胺衍生物。
邻二胺作为有机化学中的一个重要官能团，广泛存在于各种具有重要作用的天然产物、药物以及催化剂分子中。目前人们已在邻二胺的合成研究中取得了重要的进展，其中较为常用的方法为多步法胺化还原反应，氮杂环丙烷开环反应和烯烃的双胺化反应。(Angew.Chem.Int.Ed.，2009，48，1190)此外，也有较多的专利涉及了简单的邻二胺化合物的合成，例如以乙二醇为原料，在高温高压下，使用组合金属催化剂，可以直接胺化为乙二胺产物；(BASF SE-US2009/240084，2009，A1；BASF SE-US2009/30237，2009，A1)以二氯丙烷为原料，在氧化铜催化下，可直接经氨水胺化成丙二胺产物。(CN104693038，2017，B)这类直接胺化的反应通常需要高温高压，并且所得产物为复杂的混合物。因此，发展原料简单、反应高效、产物高选择性的二胺合成方法依然具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料简单、反应高效、产物高选择性的制备二胺衍生物的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，其特征在于，包括对同时含有酰胺、酯官能团的酰胺酯分子中的酯基进行取代，制备二胺衍生物，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。
优选地，所述的含有酰胺、酯官能团的酰胺酯的结构如下式所示：
其中，X为单键或CHR7，其中R7为氢或碳衍生基团，其中所述碳衍生基团选自C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧烷基、C1-C10的烷氨烷基、C2-C22的酰氧烷基、C2-C10的酰胺烷基、C1-C10的磺酰胺烷基、含有一个或多个酰氧基取代的烷基、含有取代基的芳基烷基或芳基，其中所述的取代基选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、C1-C6的烷硫基、C2-C6的酰基，所述芳基为全碳芳基或含O，N，S的杂芳基；
R1，R2和R3各自独立地为氢或烷基衍生基团，其中所述烷基衍生基团同选自上述R7范畴；
R4，R5和R6各自独立地为氢、C1-C6的烷基、包含取代基的芳基，其中芳基及其取代基同选自上述R7中芳基及其取代基范畴。
优选地，R5和R6独立或共同为多元羧酸。
更优选地，R5和R6共同为多元羧酸时，所述羧酸酯为环状内酰胺酯或聚酰胺酯。
优选地，所述的取代反应以三氟甲磺酸盐作为催化剂，所述的三氟甲磺酸盐投料量为0.1～10.0mol％。
本发明所使用的酯类原料为同时含有酰胺、酯官能团的酰胺酯分子(如下式)，由商业可得的氨基醇前体经常规酰化方法制得。氨基酸广泛存在于自然界中，而氨基醇作为其直接的下游化工产品，价格低廉，制备简单。
优选地，所述的磺酰胺类化合物为邻苯甲酰磺酰亚胺，俗名糖精(如下式)。该原料性质稳定，廉价易得。
本发明用于制备二胺衍生物(如下式)。该衍生物中的糖精基团可通过文献已知的方法转化为氨基，如NaI/TMSCl，HBr/AcOH，CsF等体系。
优选地，所述的取代反应以路易斯酸作为催化剂。
更优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸盐，优选以下金属各种价态的三氟甲磺酸盐：Li，Na，Mg，Ca，Sc，Y，La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Mo，W，Mn，Fe，Co，Ni，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Al，Ga，In，Si，Ge，Sn，Bi等。其中最优选三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸钪以及三氟甲磺酸锆中的至少一种。
优选地，所述的取代反应在溶剂中进行或不使用溶剂，最优选不使用溶剂。有机溶剂可选苯类溶剂、含氯溶剂、酯类溶剂等，其中优选甲苯、氯苯、二氯乙烷、乙酸乙酯。
优选地，所述的取代反应的步骤包括：将反应底物与催化剂混合后，直接加热到一定温度即可完全转化。优选的反应温度为100℃～180℃，其中最优选150℃。
优选地，所述的取代反应完毕后，柱层析分离即可得到纯产物。
优选地，本发明还提供了一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，其特征在于，包括：以三氟甲磺酸盐作为催化剂，以糖精作为亲核取代试剂，在加热条件下对酰胺酯的酯基进行取代，得到相应的邻位/间位二胺衍生物。
本发明的反应方程通式是：
优选地，所述的酰胺酯和糖精的投料比例为0.5-5∶1，优选1.2∶1。三氟甲磺酸金属盐投料量优选0.1～5.0mol％，最优选1mol％(以糖精为基准)。
本发明以含有多个酯基的酰胺酯为原料时，酰胺酯和糖精的投料比例优选为2∶1，可以高选择性地得到单个酯基被取代的二胺衍生物；以具有立体结构的酰胺酯为原料时，无论该氨基醇结构是顺式还是反式，都可以得到完全反式的邻位二胺衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本方法原料廉价易得，催化剂用量低，反应条件简单，产物立体选择性高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1-20中的产物收率是通过核磁共振方法测得：以原料糖精为基准计算出的产物含量比例即为产物收率。实施例21-34中的产物收率皆为柱层析分离收率，洗脱剂为乙酸乙酯。
以2-乙酰氨基乙醇乙酸酯和糖精为底物作为模板反应考察反应条件变化对产物收率的影响。
实施例1-7
一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，具体步骤为：
在5mL样品瓶中依次加入145mg 2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a，91.5mg糖精2(原料投料量固定为1a∶2＝2∶1)，表1中不同的三氟甲磺酸盐催化剂，以及氯苯(1.0M)溶剂。封口加热至120℃，在温度恒定为120℃的条件下，搅拌进行取代反应12小时，制备邻位二胺衍生物3a，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98-7.84(m，3H)，6.17(s，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.65(dd，J＝10.9，5.7Hz，2H)，1.98(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.7，159.3，137.4，135.1，134.6，127.1，125.3，121.1，39.5，38.1，23.2.HR-MS(ESI-TOF)calcd forC11H13N2O4S+[M+H]+：269.0591，found 269.0585.
通过500MHz液体核磁共振仪对产物3a进行分析，考察不同的三氟甲磺酸盐作为催化剂对产物收率的影响。
表1：不同三氟甲磺酸盐作为催化剂的实验参数
对于实施例1-7，得出以三氟甲磺酸铪作为催化剂时该反应的产物收率最高。接着以2mol％三氟甲磺酸铪作为催化剂，原料投料量固定为1a∶2＝2∶1，在恒定温度为120℃的条件下，反应12小时，考察使用不同溶剂对产物收率的影响。
实施例8-11
一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，具体步骤为：
在5mL样品瓶中依次加入145mg 2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a，91.5mg糖精2(原料投料量固定为1a∶2＝2∶1)，2mol％三氟甲磺酸铪催化剂，以及表2中溶剂。封口加热至120℃，在温度恒定为120℃的条件下，搅拌进行取代反应12小时，制备二胺衍生物3a，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。
表2：溶剂变化的实验参数
从实施例8-11得出结论：同等条件下，该反应在不使用溶剂时产物收率最高。接着以2mol％三氟甲磺酸铪作为催化剂，在无溶剂条件下，原料投料量固定为1a∶2＝2∶1，考察温度和反应时间变化对产物收率的影响。
实施例12-16
一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，具体步骤为：
在5mL样品瓶中依次加入145mg 2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a，91.5mg糖精2(原料投料量固定为1a∶2＝2∶1)，2mol％三氟甲磺酸铪催化剂。封口加热至表3中温度，在温度恒定为表3中温度的条件下，搅拌进行取代反应一定时间，制备二胺衍生物3a，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。
表3：温度变化的实验参数
从实施例12-16得出该反应最优的反应温度为150℃，最优的反应时间为24小时。最后，我们考察底物和催化剂的投料量变化对产物收率的影响。
实施例17-20
一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，具体步骤为：
在5mL样品瓶中依次加入2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a，糖精2(原料投料量如表3)，2mol％三氟甲磺酸铪催化剂。封口加热至150℃，在温度恒定为150℃的条件下，搅拌进行取代反应24小时，制备二胺衍生物3a，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。
表4：投料比例变化的实验参数
由上述实施例1-20，筛选出反应的最优条件为：以三氟甲磺酸铪为催化剂，催化剂用量为1mol％，底物投料比例为1a∶2＝1.2∶1，反应温度为150℃，在无溶剂条件下反应。以此为基准反应条件，考察一系列酰胺酯和糖精反应，制备相应的二胺衍生物的适用性。
本发明所使用的酯类原料均同时含有酰胺和酯官能团(如下式)。它们由商业可得的氨基醇为原料，经常规酰化方法制得。氨基酸广泛存在于自然界中，而氨基醇作为其直接的下游化工产品，价格低廉，制备简单。实施例中所使用的原料制备方法如下式(制备所得的原料中R5＝R6)：
实施例中所涉及的酰胺酯结构如下式：
实施例21
制备2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a
在200mL的圆底瓶中依次加入3mL 2-氨基乙醇，20mL三乙胺，50mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入12mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1a，分离收率56％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝6.11(s，1H)，4.16(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51(dd，J＝10.9，5.5Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.00(s，3H).
实施例22
制备3-乙酰氨基丙醇乙酸酯1b
在200mL的圆底瓶中依次加入2.2mL 3-氨基丙醇，15mL三乙胺，30mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入10mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1b，分离收率60％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.88(s，1H)，4.14(t，J＝6.2Hz，2H)，3.31(q，J＝6.4Hz，2H)，2.07(s，31H)，1.99(s，3H)，1.88-1.81(m，2H).
实施例23
制备2-(N-甲基乙酰氨基)乙醇乙酸酯1c
在200mL的圆底瓶中依次加入4mLN-甲基乙醇胺，20mL三乙胺，50mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入12mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1c，异构体比例为3∶2，分离收率65％。主要产物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.22(t，J＝5.4Hz，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.10(s，3H)，2.07(s，3H).次要产物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.21(t，J＝5.7Hz，，2H)，3.57(t，J＝5.7Hz，3H)，2.96(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H).
实施例24
制备(S)-2-乙酰氨基丙醇乙酸酯1d
在200mL的圆底瓶中依次加入4mL(S)-2-氨基丙醇，20mL三乙胺，50mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入12mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1d，分离收率72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.73(s，1H)，4.33-4.24(m，1H)，4.11(dd，J＝11.2，5.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.2，4.3Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.98(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例25
制备(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁醇乙酸酯1e
在200mL的圆底瓶中依次加入2g(S)-2-氨基-3-甲基丁醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1e，分离收率66％。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.2，6.1Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，2.07(s，3H)，2.01(s，3H)，1.86-1.78(m，1H)，0.95(t，J＝6.4Hz，6H).
实施例26
制备2-乙酰氨基-3-苯基丙醇乙酸酯1f
在200mL的圆底瓶中依次加入3g 2-氨基-3-苯基丙醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1f，分离收率72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，2H)，5.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.08(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.4，4.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.8，6.3Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.96(s，3H).
实施例27
制备(R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙醇乙酸酯1g
在200mL的圆底瓶中依次加入2.8g(R)-2-氨基-2-苯基乙醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后用乙酸乙酯重结晶得产物1g，分离收率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.38-7.28(m，5H)，6.45-6.35(m，1H)，5.29(dd，J＝12.5，7.5Hz，1H)，4.44-4.37(m，1H)，4.26(dd，J＝11.5，4.8Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.01(s，3H).
实施例28
制备(R)-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲醇乙酸酯1h
在200mL的圆底瓶中依次加入5mL(R)-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲醇，20mL三乙胺，50mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入12mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1h，异构体比例为2∶1，分离收率68％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝4.48-4.40(m，0.6H)，4.31-4.15(m，2H)，4.03-3.95(m，0.3H)，3.70-3.45(m，2H)，2.28-1.90(m，10H)。
实施例29
制备2-乙酰氨基-2-甲基-丙醇乙酸酯1i
在200mL的圆底瓶中依次加入2.7mL 2-氨基-2-甲基-丙醇，15mL三乙胺，30mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入10mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1i，分离收率72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.71(s，1H)，4.19(s，2H)，2.09(s，1H)，1.94(s，3H)，1.35(s，6H).
实施例30
制备1-乙酰氨基-2-丁醇乙酸酯1j
在200mL的圆底瓶中依次加入2.7mL 2-氨基-2-甲基-丙醇，15mL三乙胺，30mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入10mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1j，分离收率72％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝6.00(s，1H)，4.90-4.81(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，2.09(s，3H)，1.98(s，3H)，1.64-1.57(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例31
制备2-乙酰氨基-1，3-丙二醇二乙酸酯1k
在200mL的圆底瓶中依次加入1.7mL2-氨基-1，3-丙二醇，15mL三乙胺，30mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入10mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物1k，分离收率56％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.95(d，J＝7.8Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.23(dd，J＝11.4，5.3Hz，2H)，4.09(dd，J＝11.4，5.3Hz，2H)，2.09(s，6H)，2.01(s，3H).
实施例32
制备(1R，2R)-2-乙酰氨基环戊醇乙酸酯11
在200mL的圆底瓶中依次加入2mL(1R，2R)-2-氨基环戊醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物11，分离收率65％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝5.87(s，1H)，4.97(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，4.20-4.06(m，1H)，2.30-2.21(m，1H)，2.11-1.99(m，4H)，1.96(s，3H)，1.86-1.64(m，3H)，1.47-1.33(m，1H).
实施例33
制备(1R，2S)-1-乙酰氨基-2-茚满醇乙酸酯1m
在200mL的圆底瓶中依次加入3g(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物1m，分离收率73％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.22(m，4H)，5.91(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.2，5.4Hz，1H)，5.56(t，J＝4.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝17.2，5.1Hz，1H)，3.02(d，J＝17.1Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.03(s，3H).
实施例34
制备(1R，2R)-1-乙酰氨基-2-茚满醇乙酸酯1m’
在200mL的圆底瓶中依次加入3g(1R，2R)-1-氨基-2-茚满醇，8mL三乙胺，20mg二甲氨基吡啶，100mL二氯甲烷，冰浴搅拌下缓慢滴入5mL乙酸酐。滴加完毕后撤去冰浴，体系在常温下搅拌16小时。反应液依次用水，1N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。最后经柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得产物1m’，分离收率75％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.22(m，3H)，7.20(d，J＝6.7Hz，1H)，5.90(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55-5.49(m，1H)，5.30(q，J＝6.9Hz，1H)，3.35(dd，J＝16.1，7.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.0，6.9Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.05(s，3H).
实施例中所涉及的二胺衍生物产物结构如下式：
实施例35
制备邻位二胺衍生物3a：
在5mL样品瓶中依次加入87.0mg 2-乙酰氨基乙醇乙酸酯1a，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3a，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98-7.84(m，3H)，6.17(s，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.65(dd，J＝10.9，5.7Hz，2H)，1.98(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.7，159.3，137.4，135.1，134.6，127.1，125.3，121.1，39.5，38.1，23.2.HR-MS(ESI-TOF)计算值C11H13N2O4S+[M+H]+：269.0591，实测值269.0585。
实施例36
制备间位二胺衍生物3b：
在5mL样品瓶中依次加入95.4mg 3-乙酰氨基丙醇乙酸酯1b，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3b，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(t，J＝7.4Hz，1H)，7.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.86(t，J＝6.5Hz，2H)，3.33(dd，J＝12.4，6.2Hz，2H)，2.11-1.98(m，5H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.4，159.4，137.4，134.9，134.5，127.0，125.2，121.0，36.4，36.1，27.9，23.3.HR-MS(ESI-TOF)计算值C12H15N2O4S+[M+H]+：283.0747，实测值283.0742。
实施例37
制备邻位二胺衍生物3c：
在5mL样品瓶中依次加入95.4mg 2-(N-甲基乙酰氨基)乙醇乙酸酯1c，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3c，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为94％，异构体比例为3∶1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10-8.05(m，1H)，7.98-7.82(m，3H)，3.99-3.90(m，2H)，3.78(t，J＝5.5Hz，1.4H)，3.72(t，J＝7.0Hz，0.6H)，3.08-3.01(m，3H)，2.16(s，0.9H)，2.06(s，2.1H).主要产物13C NMR(126MHz，CDCl3)δ171.5，159.1，137.6，134.8，134.3，127.0，125.2，120.9，46.2，37.28，37.25，21.8.次要产物：13CNMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.7，158.8，137.4，135.1，134.6，126.8，125.3，121.1，48.5，36.5，33.4，21.1.HR-MS(ESI-TOF)计算值C12H14N2O4SNa+[M+Na]+：305.0566，实测值305.0558。
实施例38
制备邻位二胺衍生物3d：
在5mL样品瓶中依次加入95.4mg(S)-2-乙酰氨基丙醇乙酸酯1d，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3d，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98-7.84(m，3H)，6.04(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56-4.46(m，1H)，3.92-3.81(m，2H)，1.97(s，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.0，159.7，137.3，135.0，134.5，127.0，125.3，121.1，44.5，44.1，23.4，17.8.HR-MS(ESI-TOF)计算值C12H15N2O4S+[M+H]+：283.0747，实测值283.0743。
实施例39
制备邻位二胺衍生物3e：
在5mL样品瓶中依次加入112.2mg(S)-2-乙酰氨基-3-甲基丁醇乙酸酯1e，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3e，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为94％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(t，J＝6.9Hz，1H)，7.84(t，J＝6.8Hz，1H)，5.90(d，J＝9.5Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，3.87(dd，J＝14.9，3.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝14.9，8.6Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.93-1.85(m，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.5，159.5，137.2，134.8，134.4，127.0，125.2，120.9，52.8，41.8，30.0，23.3，19.2，18.2.HR-MS(ESI-TOF)计算值C14H19N2O4S+[M+H]+：311.1060，实测值311.1059。
实施例40
制备邻位二胺衍生物3f：
在5mL样品瓶中依次加入141.0mg 2-乙酰氨基-3-苯基丙醇乙酸酯1f，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得产物3f，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝7.1Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.27-7.22(m，3H)，5.89(d，J＝8.6Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，3.91(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝15.0，7.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，1.90(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.3，159.6，137.3，136.6，135.0，134.5，129.1，128.6，127.0，126.8，125.3，121.0，48.9，43.0，38.0，23.3.HR-MS(ESI-TOF)计算值C18H19N2O4S+[M+H]+：359.1060，实测值359.1056。
实施例41
制备邻位二胺衍生物3g：
在5mL样品瓶中依次加入132.6mg(R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙醇乙酸酯1g，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得产物3g，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(t，J＝7.4Hz，1H)，7.84(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.34(m，4H)，7.31(t，J＝6.9Hz，1H)，6.52(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)，4.03(d，J＝6.7Hz，2H)，1.98(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.0，159.4，138.3，137.2，135.0，134.5，128.9，128.1，126.9，126.5，125.4，52.1，44.2，23.3.HR-MS(ESI-TOF)计算值C17H17N2O4S+[M+H]+：345.0904，实测值345.0902。
实施例42
制备邻位二胺衍生物3h：
在5mL样品瓶中依次加入111.0mg(R)-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲醇乙酸酯1h，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得产物3h，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为88％，异构体比例为3∶1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.03-7.97(m，1H)，7.92-7.73(m，3H)，4.58-4.50(m，0.75H)，4.34-4.27(m，0.25H)，3.97(dd，J＝14.7，5.8Hz，0.75H)，3.89(dd，J＝14.7，5.2Hz，0.75H)，3.74-3.58(m，0.5H)，3.55-3.45(m，1.25H)，3.35(dd，J＝17.4，7.7Hz，0.75H)，2.21(s，0.75H)，2.07-1.83(m，6.25H).主产物：13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.4，159.9，137.7，134.8，134.3，127.1，125.2，120.9，55.1，47.7，41.1，27.8，23.9，22.8.次要产物：13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.7，159.4，137.3，135.2，134.6，126.8，125.3，121.2，56.4，45.6，41.1，28.9，22.1，21.4.HR-MS(ESI-TOF)计算值C14H17N2O4S+[M+H]+：309.0904，实测值309.0901。
实施例43
制备邻位二胺衍生物3i：
在5mL样品瓶中依次加入103.8mg 2-乙酰氨基-2-甲基-丙醇乙酸酯1i，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得产物3i，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(t，J＝7.3Hz，1H)，7.86(t，J＝7.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.08(s，2H)，1.98(s，3H)，1.47(s，6H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.5，160.8，137.7，135.1，134.4，126.8，125.3，121.1，53.8，47.8，25.0，24.4.HR-MS(ESI-TOF)计算值C13H17N2O4S+[M+H]+：297.0904，实测值297.0900。
实施例44
制备邻位二胺衍生物3j：
在5mL样品瓶中依次加入103.8mg 1-乙酰氨基-2-丁醇乙酸酯1j，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得产物3j，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94-7.84(m，3H)，6.07(s，1H)，4.33-4.22(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，2.21-2.10(m，1H)，1.93(s，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.5，159.0，137.2，134.9，134.5，127.0，125.2，120.8，57.0，40.6，23.2，10.9.HR-MS(ESI-TOF)计算值C13H17N2O4S+[M+H]+：297.0904，实测值297.0903。
实施例45
制备邻位二胺衍生物3k：
在5mL样品瓶中依次加入217.2mg 2-乙酰氨基-1，3-丙二醇二乙酸酯1k，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得完全反式的产物3k，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为80％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.09(t，J＝9.3Hz，1H)，7.97-7.84(m，3H)，6.22(d，J＝8.6Hz，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.24(dd，J＝11.5，4.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，4.00(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.91(dd，J＝15.1，4.0Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.99(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.7，170.3，159.6，137.3，135.1，134.6，126.8，125.4，121.1，63.4，46.9，40.6，23.2，20.7.HR-MS(ESI-TOF)计算值C14H17N2O6S+[M+H]+：341.0802，实测值341.0802。
实施例46
制备邻位二胺衍生物31：
在5mL样品瓶中依次加入111.0mg(1R，2R)-2-乙酰氨基环戊醇乙酸酯11，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得完全反式的产物31，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.05(dd，J＝6.6，1.4Hz，1H)，7.90-7.80(m，3H)，5.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.94-4.81(m，1H)，4.18(dd，J＝18.8，9.6Hz，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.89(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.57-1.48(m，1H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝170.5，158.9，137.1，134.6，134.3，127.4，125.1，120.8，58.3，52.4，29.9，25.8，23.2，20.7.HR-MS(ESI-TOF)计算值C14H17N2O4S+[M+H]+：309.0904，实测值309.0900。
实施例47
制备邻位二胺衍生物3m：
在5mL样品瓶中依次加入139.8mg(1R，2S)-1-乙酰氨基-2-茚满醇乙酸酯1m，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪，0.1mL氯苯。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得完全反式的产物3m，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，7.91-7.80(m，3H)，7.30-7.21(m，4H)，6.30(t，J＝9.1Hz，1H)，6.01(d，J＝8.8Hz，1H)，4.48(dd，J＝18.9，9.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝14.9，10.9Hz，1H)，3.22(dd，J＝15.2，8.4Hz，1H)，1.98(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ＝171.1，159.2，139.8，138.7，137.1，134.7，134.4，128.3，127.4，127.3，125.3，124.8，123.5，120.9，59.8，55.3，32.3，23.1.HR-MS(ESI-TOF)计算值C18H17N2O4S+[M+H]+：357.0904，实测值357.0900。
实施例48
制备邻位二胺衍生物3m’：
在5mL样品瓶中依次加入139.8mg(1R，2R)-1-乙酰氨基-2-茚满醇乙酸酯1m’，91.5mg糖精，3.5mg三氟甲磺酸铪。封口加热至150℃，搅拌进行取代反应24小时，柱层析分离(洗脱剂∶乙酸乙酯)得完全反式的产物3m，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。分离收率为94％。数据同实施例47
实施例35-48体现了本方法将酰胺酯转化为相应二胺衍生物的优良效率。该反应对原料中的一级酯基和二级酯基都具有很好的取代活性；当原料中含有多个同等环境的酯基时，反应亦能高选择性地得到单取代的二胺产物；对于具有立体结构的酰胺酯原料，不论该氨基醇基团为顺式结构还是反式结构，反应都只得到完全反式的二胺产物，体现了高效的立体选择性。对于在加热条件下溶解性不够好的原料，在体系中加入适量的溶剂，如氯苯(1.0～5.0M)，反应也能高收率地得到目标二胺产物。
Claims (10)
1.一种由酰胺酯制备二胺衍生物的方法，其特征在于，包括对同时含有酰胺、酯官能团的酰胺酯分子中的酯基进行取代，制备二胺衍生物，所述二胺衍生物的二胺基，其中之一为保留自酰胺酯原料的羧酸酰胺。
2.如权利要求1所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的取代反应以三氟甲磺酸盐作为催化剂，所述的三氟甲磺酸盐投料量为0.1～10.0mol％。
3.如权利要求2所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的三氟甲磺酸盐催化剂为Sc(OTf)3，Fe(OTf)3，Sc(OTf)3，Zr(OTf)4以及Hf(OTf)4中的至少一种。
4.如权利要求1所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的方法不使用溶剂。
5.如权利要求1所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的反应温度为100℃～180℃。
6.如权利要求1所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的含有酰胺、酯官能团的酰胺酯分子结构如下式所示：
其中，X为单键或CHR7，其中R7为氢或碳衍生基团，其中所述碳衍生基团选自C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧烷基、C1-C10的烷氨烷基、C2-C22的酰氧烷基、C2-C10的酰胺烷基、C1-C10的磺酰胺烷基、含有一个或多个酰氧基取代的烷基、含有取代基的芳基烷基或芳基，其中所述的取代基选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、C1-C6的烷硫基、C2-C6的酰基，所述芳基为全碳芳基或含O，N，S的杂芳基；
R1，R2和R3各自独立地为氢或烷基衍生基团，其中所述烷基衍生基团同选自上述R7范畴；
R4，R5和R6各自独立地为氢、C1-C6的烷基、包含取代基的芳基，其中芳基及其取代基同选自上述R7中芳基及其取代基范畴。
7.如权利要求6所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，R5和R6独立或共同为多元羧酸。
8.如权利要求7所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于R5和R6共同为多元羧酸时，所述羧酸酯为环状内酰胺酯或聚酰胺酯。
9.如权利要求1所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述二胺衍生物由所述酰胺酯和磺酰胺制备。
10.如权利要求9所述的制备二胺衍生物的方法，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物为邻苯甲酰磺酰亚胺。
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