CN108516987B - 一种甘油磷脂酰胆碱及其水相合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种甘油磷脂酰胆碱及其水相合成方法，涉及甘油磷脂酰胆碱。将1当量1,3‑环甘油磷酸酯溶于水中，然后在搅拌下加入胆碱，反应后，经反向制备柱色谱分离纯化可得到甘油磷脂酰胆碱，所得甘油磷脂酰胆碱为无色油状。是在水溶液中进行的反应，且无需对胆碱和甘油进行各种基团保护，步骤简洁，绿色环保无污染，产率高；反应所需原料价廉易得，工艺简便，操作安全，反应设备简单。
Description
技术领域
本发明涉及甘油磷脂酰胆碱，尤其是涉及一种甘油磷脂酰胆碱及其水相合成方法。
背景技术
甘油磷脂酰胆碱(glycerylphosphorylcholine,GPC)，是在大脑和牛奶中发现的天然胆碱类化合物，是生命体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物之一，它主要从大豆卵磷脂中酶解得来(张小里等.一种天然L-α-甘油磷脂酰胆碱及其制备方法.中国,102516292A[P].2011-11-08)。它还是一种拟副交感神经的乙酰胆碱前体(M.De Jesus et al.,Clin.Ther.2003,25,178)，同时也是一种特殊的细胞稳定物质，能够维持细胞的完整性和流动性。目前已经发现GPC有治疗阿尔茨海默病的能力，并被用作促智记忆饮食补充剂以增强记忆力和认知能力，在欧洲，治疗阿尔茨海默病的药物“Gliation”的主要成分就是GPC，它能够自由通过脑血管的屏障而迅速将胆碱递送至大脑，有助于改善神经的传输功能和恢复已损伤的神经细胞，并且GPC是生物合成乙酰胆碱神经递质的重要前体(L.Parnetti,J.Neurological Sci.2007,257,266)。
对于甘油磷脂酰胆碱的获取，主要是从生物酶解法和化学合成法。生物酶解法在国内已经有成熟的合成开发专利(CN104193778A,CN102516292A,CN105017307A,CN107298692A,CN104513267A,CN102875592A)。但是需要用到对大豆中的卵磷脂进行高纯度提取，因此产物的价格不菲，所以化学法合成甘油磷脂酰胆碱具有重要意义。甘油磷脂酰胆碱的化学合成法主要有三种，方法一是用三甲胺对五元环的磷酯进行开环氨化；方法二是用对价苯磺酰氯对甘油进行保护，然后与磷酸胆碱进行酯化；方法三是需要先将胆碱和磷酸对接，然后再将氯化甘油接入骨架中，其中还涉及到离子交换等过程。这三种方法都存在步骤繁琐、原料昂贵且效率很低，对流程工艺有较高要求，操作不便等问题(苏福男甘油磷脂酰胆碱的制备方法.中国,104926862A[P].2015-05-07)。
因此，需要一种产率高、绿色无污染、工艺简单的方法，以适应甘油磷脂酰胆碱大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供绿色无污染、工艺简便、高效省时、操作安全、产率高且适合大规模生产的一种甘油磷脂酰胆碱及其水相合成方法。
所述甘油磷脂酰胆碱的结构式为：
该化合物的物理化学特性为：无色油状液体且呈弱碱性，易吸潮，极易溶于水，能溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中，在空气中的化学性质稳定。
所述甘油磷脂酰胆碱的合成路线如下：
其中，分子式Ⅰ为1,3-环甘油磷酸酯；分子式Ⅱ为胆碱；分子式Ⅲ为甘油磷脂酰胆碱。
所述甘油磷脂酰胆碱的水相合成方法包括以下步骤：
将1当量1,3-环甘油磷酸酯溶于水中，然后在搅拌下加入胆碱，反应后，经反向制备柱色谱分离纯化可得到甘油磷脂酰胆碱，所得甘油磷脂酰胆碱为无色油状。
所述胆碱可选自水合盐、氯盐、硫酸盐等中的一种；所述胆碱可采用1～10当量。
所述1,3-环甘油磷酸酯还包含其钠盐、钾盐、镁盐以及钙盐等。
所述反应的温度可为30～70℃，反应的时间可为10～72h。
所述制备柱色谱可采用反向制备柱色谱或正向制备柱色谱，所述反向制备柱色谱的填料可为长链烷基键合相(C18)等，所述正向制备柱色谱的填料可为硅胶或氧化铝等。
所述分离纯化条件可为0～100％醇水溶液(V:V,醇:水)进行洗脱，流速1～50mL/min，每10～60mL馏分进行收集，31P NMR检测。
本发明具有以下突出的优点：
1)本发明是在水溶液中进行的反应，且无需对胆碱和甘油进行各种基团保护，步骤简洁，绿色环保无污染，产率高；
2)反应所需原料价廉易得，工艺简便，操作安全，反应设备简单。
附图说明
图1是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化前)的31P NMR(对氢去偶)图；
图2是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化前)的ESI-MS质谱图；
图3是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化前)的HPLC-MS基峰离子流色谱图；
图4是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化后)的ESI-MS/MS质谱图；
图5是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化后)的1H NMR图；
图6是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化后)的13C NMR图；
图7是本发明制备的甘油磷脂酰胆碱(纯化后)的31P NMR(对氢去偶)图。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1
原料1,3-环甘油磷酸酯的合成方法：
在100mL圆底烧瓶中，将磷酰化氨基酸1当量溶解于无水N,N–二甲基甲酰胺中，加入1当量甘油，调节pH～7。搅拌并升温至60℃，保温8h。之后，减压蒸除溶剂，得到红色粘稠状液体，加入少量水中，通过ODS C18反相柱色谱分离、提纯，洗脱极性水︰甲醇(体积比)＝99︰1。流速10mL/min，每15mL馏分进行收集，31P NMR检测。冻干溶剂，得到白色粉末状固体产物，产率为88％。
实施例2
所用1,3-环甘油磷酸酯为实施例1所得产物
甘油磷脂酰胆碱的合成方法：
在100mL圆底烧瓶中，将1当量1,3-环甘油磷酸酯溶于水中，然后在搅拌下加入5当量胆碱，在50℃温度下，搅拌反应48h，减压蒸馏除去溶剂，得到甘油磷脂酰胆碱粗产物(图1，图2)。
实施例3
所用的甘油磷脂酰胆碱粗产物为实施例2所得产物
甘油磷脂酰胆碱的提纯方法：
将甘油磷脂酰胆碱粗产物溶于水中(w％＝20％)，经过干法上样、装柱，吸附于ODSC18反相制备柱填料中，用洗脱极性水︰甲醇(体积比)＝95︰5进行等度洗脱(HPLC的洗脱效果如图3所示)，流速10mL/min，每15mL馏分进行收集，31P NMR检测，同类馏分进行合并，将产物甘油磷脂酰胆碱与过量原料和副产物分离，冻干溶剂，得到无色油状液体，产率为73％。
实施例4
所用甘油磷脂酰胆碱为实施例3所得
甘油磷脂酰胆碱结构的质谱鉴定方法：
将1mg甘油磷脂酰胆碱溶于1mL水中，稀释10^6倍，通过质谱二级裂解(ESI-MS/MS)发现产物离子峰m/z 258.1裂解出m/z 104.1的碎片峰，说明碰撞诱导解离(CID)裂解过程中甘油磷脂酰胆碱失去一分子甘油磷酸，得到胆碱的离子峰m/z 104.1，证明该化合物中的磷酰基与胆碱的羟基相连(图4)。
实施例5
所用的甘油磷脂酰胆碱为实施例3所得。
甘油磷脂酰胆碱结构的核磁表征方法：
将10mg甘油磷脂酰胆碱溶于0.5mL的氘水(99.9at％D)中，在Bruker AVANCEIII600MHz核磁共振谱仪进行核磁共振表征(NMR数据见图5～7)，31P NMR所示化学纯度为99.8％。
Claims (4)
1.一种甘油磷脂酰胆碱的水相合成方法，其特征在于所述一种甘油磷脂酰胆碱的结构式为：
水相合成方法包括以下步骤：
将1当量1,3-环甘油磷酸酯溶于水中，然后在搅拌下加入胆碱，反应后，经反向制备柱色谱分离纯化得到甘油磷脂酰胆碱；所述反应的温度为30～70℃，反应的时间为10～72h；所述制备柱色谱采用反向制备柱色谱或正向制备柱色谱；所述分离纯化条件按体积比为0～100％醇水溶液进行洗脱，流速1～50mL/min，每10～60mL馏分进行收集，31P NMR检测。
2.如权利要求1所述一种甘油磷脂酰胆碱的水相合成方法，其特征在于所述胆碱采用1～10当量。
3.如权利要求1所述一种甘油磷脂酰胆碱的水相合成方法，其特征在于所述1,3-环甘油磷酸酯还含有1,3-环甘油磷酸酯的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
4.如权利要求1所述甘油磷脂酰胆碱的水相合成方法，其特征在于所述反向制备柱色谱的填料为长链烷基键合相，所述正向制备柱色谱的填料为硅胶或氧化铝。
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