CN108707166A - 一类环磷酸酯及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一类环磷酸酯及其合成方法，涉及环磷酸酯。将N‑磷酰化氨基酸1当量溶解于溶剂中，再加入多羟基醇反应，经反向制备柱色谱分离纯化，得环磷酸酯，所得环磷酸酯为白色粉末状固体。反应的选择性好，不产生开环副产物，在与甘油等邻位含有多个羟基的醇反应时，只产生六元环状产物，而不产生五元环状异构体，这是其他制备方法所不具备的；反应产率高，对邻二醇和间二醇等多元醇均有良好的反应性能。
Description
技术领域
本发明涉及环磷酸酯，尤其是涉及一类环磷酸酯及其合成方法。
背景技术
环磷酸酯是一类化学性质独特的磷酯类化合物，通常被用做阻燃剂材料(郭香鹏等.化学工业与工程,2009,4,40)，以及杀虫剂(樊德方应用昆虫学报1966,1,69)。这里特别需要指出的是1,3-环甘油磷酸酯，它是一种存在于自然界中的天然产物，并且是磷脂酶C(phospholipase C)的代谢产物之一(M.Shinitzky et al.,J.Biol.Chem.1993,268,14109)，已被发现该六元环磷酸酯可以促使PCl2细胞神经元的复苏和生长(R.Haimovitzet al.,Life Sci.2001,69,2711)，并且被认为是与细胞膜的起源与进化过程紧密相关(B.H.Patel et al.,Nat.Chem.2015,7,301)。此外，该化合物还被推测与细胞膜前体的合成有关，具有潜在的应用前景和商业价值。
目前，对于该类环磷酸酯的合成方法主要是用高温加热的方法，将苄基与多羟基醇进行酯交换得到，产率很低(D.Buchnea Lipids,1973,8,289)。或者将5当量磷酰二胺(DAP)与多羟基醇与微量水在高温下进行研磨式混合得到(C.Gibard et al.,Nat.Chem.2017,10,212)，这类方法往往得到大量副产物，产率也较低，对温度要求很高，并且在该条件下得到的多为五元环状的异构体，难以进行工业化。
因此，需要一种产率高、工艺简单的合成方法，以适应环磷酸酯大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供工艺简便、产率高且适合大规模生产的一类环磷酸酯及其合成方法。
所述环磷酸酯的结构式为：
所述环磷酸酯的物理化学特性为：白色粉末状固体，易吸潮，极易溶于水，能溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中，在空气中的化学性质不稳定，易发生开环反应。
所述环磷酸酯的合成路线如下：
其中，分子式Ⅰ为N-磷酰化氨基酸；分子式Ⅱ和Ⅲ为环磷酸酯；R1基团为甲基、乙基、异丙氧基、苯基，R2表示天然氨基酸的侧链基团。
所述环磷酸酯的合成方法具体步骤为：
将N-磷酰化氨基酸1当量溶解于溶剂中，再加入多羟基醇反应，经反向制备柱色谱分离纯化，得环磷酸酯，所得环磷酸酯为白色粉末状固体。
所述溶剂可为无水N,N–二甲基甲酰胺或其他有机溶剂。
所述N-磷酰化氨基酸的R1基团可以为甲基、乙基、异丙氧基、苯基，R2表示天然氨基酸的侧链基团。
所述多羟基醇为邻二醇或间二醇，比如甘油、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇等。
所述多羟基醇可为0.1～10当量。
所述反应的温度可为25～150℃，反应的时间可为1～24h。
所述反向制备柱色谱的填料可为长链烷基键合相等。
所述分离纯化条件可按体积百分比为0～100％醇水溶液进行洗脱，流速为1～50mL/min，每5～60mL馏分进行收集，31P NMR检测。
本发明具有以下突出的优点：
1)反应的选择性好，不产生开环副产物，在与甘油等邻位含有多个羟基的醇反应时，只产生六元环状产物，而不产生五元环状异构体，这是其他制备方法所不具备的；
2)反应产率高，对邻二醇和间二醇等多元醇均有良好的反应性能。
附图说明
图1是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯(纯化前)的31P NMR(对氢去偶)图。
图2是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯(纯化后)的ESI-MS质谱图
图3是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯水合峰的MS/MS二级质谱图
图4是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯(纯化后)的1H NMR图。
图5是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯(纯化后)的13C NMR图。
图6是本发明制备的1,3-环甘油磷酸酯(纯化后)的31P NMR(对氢去偶)图。
图7是本发明制备的环乙二醇磷酸酯(纯化后)的31P NMR(对氢去偶)图。
图8是本发明制备的环乙二醇磷酸酯(纯化后)的ESI-MS/MS质谱图。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1
所用的原料的N-磷酰化氨基酸的合成方法：
在500mL圆底烧瓶中，将丝氨酸(10.5g,100mmol)溶于50mL三乙胺、50mL水、25mL乙醇的混合溶液中，用低温冷却仪器维持温度至0℃。在搅拌下缓慢滴加含有亚磷酸二异丙酯(16.6g,100mmol)的50mL四氯化碳溶液，滴加过程不少于20min。反应在低温下继续搅拌20min，随后恢复室温搅拌30min。减压蒸馏除去体系中的三乙胺和乙醇，用30mL乙酸乙酯萃洗反应液两次。水相在冰盐浴中，用0.1mol/L的盐酸酸化至pH 3～3.5。用乙酸乙酯(30mL×5次)提取，提取液用无水硫酸镁干燥过夜，干燥后用碱性氧化铝填料纯化粗产物，除去溶液中残留的三乙胺盐酸盐。随后减压蒸馏，除去溶剂，称重得到25.0g无色粘稠状液体，反应产率93％。
实施例2
所用原料为实施例1所得产物。
1,3-环甘油磷酸酯的合成方法：
在100mL圆底烧瓶中，将1当量N-磷酰化丝氨酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后在搅拌下加入1.5当量甘油，在60℃温度下，搅拌反应8h，31P NMR监视反应进行情况(图1)。通过减压蒸馏除去溶剂。经过干法上样、装柱，吸附于ODS C18反相制备柱填料中，用洗脱极性水︰甲醇(体积比)＝99︰1进行等度洗脱，流速15mL/min，每15mL馏分进行收集，31P NMR检测，同类馏分进行合并，将1,3-环甘油磷酸酯与副产物分离，冻干溶剂，得到白色粉末状固体，产率为88％。
实施例3
所用1,3-环甘油磷酸酯为实施例2所得产物。
1,3-环甘油磷酸酯结构的质谱鉴定方法：
将1mg 1,3-环甘油磷酸酯溶于1mL水中，稀释10^6倍，通过质谱(ESI-MS)分析发现产物分子离子峰m/z 155.0在水溶液中，主要以含水加合峰[M+H2O+H]+m/z 173.0的形式存在(图2)，对m/z 173.0进行碰撞诱导解离(CID)得到m/z 99.0的磷酸碎片峰(图3)，说明产物中确实含有磷酸基团，并且以环状形式存在。
实施例4
所用1,3-环甘油磷酸酯为实施例2所得产物。
1,3-环甘油磷酸酯结构的核磁表征方法：
将10mg 1,3-环甘油磷酸酯溶于0.5mL的氘水(99.9at％D)中，在Bruker AVANCEIII600MHz核磁共振谱仪进行核磁共振表征(NMR数据见图4～6)，根据31P NMR中的峰位移特征以及1H NMR和13C NMR中谱峰的对称性，判断产物为六元环状磷酸酯。
实施例5
所用原料为实施例1所得产物。
环乙二醇磷酸酯的合成方法：
在100mL圆底烧瓶中，将1当量N-磷酰化丝氨酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，然后在搅拌下加入1.5当量乙二醇，在60℃温度下，搅拌反应8h，减压蒸馏除去溶剂。经过干法上样、装柱，吸附于ODS C18反相制备柱填料中，用洗脱极性水︰甲醇(体积比)＝99︰1进行等度洗脱，流速15mL/min，每15mL馏分进行收集，31P NMR检测，同类馏分进行合并，将环乙二醇磷酸酯与副产物分离，冻干溶剂，得到白色粉末状固体，产率为82％，31P NMR表征如图7所示。
实施例6
所用环乙二醇磷酸酯为实施例2所得产物。
环乙二醇磷酸酯的质谱鉴定方法：
将1mg环乙二醇磷酸酯溶于1mL水中，稀释10^6倍，通过CID裂解发现产物分子离子峰m/z 125.0裂解后失去一分子乙炔，产生m/z 99.0的磷酸碎片峰(图8)，说明产物中确实含有磷酸基团，并且以环状形式存在。
Claims (10)
1.一类环磷酸酯，其特征在于其结构式为：
2.如权利要求1所述一类环磷酸酯，其特征在于其合成路线如下：
其中，分子式Ⅰ为N-磷酰化氨基酸；分子式Ⅱ和Ⅲ为环磷酸酯；R1基团为甲基、乙基、异丙氧基、苯基，R2表示天然氨基酸的侧链基团。
3.如权利要求1所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于具体步骤为：
将N-磷酰化氨基酸1当量溶解于溶剂中，再加入多羟基醇反应，经反向制备柱色谱分离纯化，得环磷酸酯，所得环磷酸酯为白色粉末状固体。
4.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述溶剂为无水N,N–二甲基甲酰胺或其他有机溶剂。
5.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述N-磷酰化氨基酸的R1基团为甲基、乙基、异丙氧基、苯基，R2表示天然氨基酸的侧链基团。
6.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述多羟基醇为邻二醇或间二醇，所述多羟基醇选自甘油、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇中的一种。
7.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述多羟基醇为0.1～10当量。
8.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述反应的温度为25～150℃，反应的时间为1～24h。
9.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述反向制备柱色谱的填料为长链烷基键合相等。
10.如权利要求3所述一类环磷酸酯的合成方法，其特征在于所述分离纯化条件按体积百分比为0～100％醇水溶液进行洗脱，流速为1～50mL/min，每5～60mL馏分进行收集，31PNMR检测。
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