CN108514546B - 一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂及制备方法 - Google Patents

一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，该壳聚糖水凝胶制剂在制备过程中以苹果酸作为壳聚糖凝胶形成的交联剂、引入吐温‑80作为凝胶结构控制剂。本发明制备的壳聚糖水凝胶是一种良好的缓释制剂，针对药物二氢杨梅素有更好的释放效果，提高药物的抑制肿瘤细胞能力，并且对肿瘤细胞具有一定的靶向性。同时，药物载体生物相容性好，对于新型抗肿瘤化药的开发具有重要意义。

Description

一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种苹果酸作为交联剂、吐温-80作为凝胶结构控制剂的二氢杨梅素壳聚糖水凝胶制剂及制备方法。
背景技术
众所周知，癌症的世界死亡率高居不下。目前，对其复杂发病机制的研究还未得出清晰的结论。癌细胞源于体内正常细胞的变异，变异后的细胞不再受正常凋亡程序所调控，开始无限增殖，成为肿瘤细胞。癌症作为医药工作者的热门研究领域，针对不同治疗思路已有许多不同类型的药物上市。化疗作为癌症治疗的主要手段，为许多患者带来了治愈的希望。同时，抗癌药物也是一把双刃剑，在对抗肿瘤过程中有着不可替代的作用，另一方面，也伴随着对正常生理活动的巨大伤害。基于以上原因，研发具有高效低度的抗肿瘤药物制剂具有重要的意义。
壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，自1859年，法国人Rouget首先得到壳聚糖后，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。壳聚糖也是一种良好的合成凝胶原材料，其是一种广泛存在于生物界的碱性多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及无毒性，越来越多的作为生物材料应用在食品、药品以及药物输送领域。
近些年来，壳聚糖水凝胶制剂成为了药物输送系统的研究热点，受到广泛关注。在药物递送载体中，凝胶结构对于药物输送有着重要作用。研发一种具有生物相容性高，缓释效果好的壳聚糖水凝胶制剂对于提高抗肿瘤药物的药效具有重要意义。
二氢杨梅素是一种天然黄酮类化合物，已早有研究表明其能够抑制肝癌细胞、乳腺癌细胞等细胞、前列腺癌细胞和膀胱癌细胞的增殖，促进多种肿瘤细胞凋亡，作用机制与诱导肿瘤细胞的凋亡、阻滞肿瘤细胞的细胞周期、诱导肿瘤细胞自噬以及抑制肿瘤细胞的侵袭等多种途径相关。
现有技术中还未有关于二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂的研究，开发合适的载体利于二氢杨梅素的进一步应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，该壳聚糖水凝胶制剂在制备过程中以苹果酸作为壳聚糖凝胶形成的交联剂、引入吐温-80作为凝胶结构控制剂。制备而成的二氢杨梅素壳聚糖水凝胶是一种良好的缓释制剂，针对药物二氢杨梅素有更好的释放效果，药物释放率达到80％以上。水凝胶载体对机体无毒害作用，针对癌细胞有一定的靶向性，并且，包载二氢杨梅素后能够更为显著的提高药物的抗肿瘤细胞能力，对于抗肿瘤药物的开发具有重要意义。
为了实现以上技术目的，本发明提供以下技术方案：
本发明目的之一在于提供一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖水凝胶采用苹果酸作为壳聚糖凝胶形成的交联剂，吐温-80作为凝胶结构控制剂。
苹果酸作为一种天然有机酸，有助于促进壳聚糖凝胶的形成。在细胞代谢过程中，苹果酸作为苹果酸天冬氨酸的细胞间穿梭运动的重要组成部分，还参与肝脏与心脏组织细胞间酸性氨基酸的转运。采用苹果酸作为壳聚糖凝胶的交联剂，有助于壳聚糖凝胶进入细胞，同时，苹果酸还能够在不降低抗肿瘤药物治疗效果的前提下，降低肿瘤药物的毒副作用。
吐温-80在上述壳聚糖水凝胶制剂中起到促进凝胶结构有序形成的作用。本领域公知，药物的递送系统中，凝胶结构对于药物的输送有重要意义，改变凝胶结构的交联密度可以控制凝胶的尺寸，调整药物的释放速率。对于本技术方案而言，吐温-80的加入对于成功制备壳聚糖水凝胶制剂以及实现二氢杨梅素的缓释具有重要意义。
优选的，上述苹果酸在制备过程中需配置成0.5M的苹果酸溶液。
优选的，上述壳聚糖水凝胶制剂中壳聚糖的质量百分含量为1-6％。
进一步的，上述壳聚糖水凝胶制剂中壳聚糖的质量百分含量最优为6％，此时药物缓释效果最好。
本发明目的之二在于提供上述壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)配置一定浓度壳聚糖溶液及苹果酸溶液，向壳聚糖溶液中滴加苹果酸溶液，使用涡旋混均器混匀后置于恒温水浴中加热溶解，加热过程中不断搅拌；
(2)待步骤(1)中的样品充分溶解后，放入离心机中恒定转速离心；
(3)向完成离心后的样品中加入含有饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液，再次置于恒温水浴锅中水浴加热，加热过程中不断搅拌；
(4)步骤(3)中的样品充分混合后再次离心，既得所述二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂。
优选的，上述步骤(1)中所使用的壳聚糖溶液的质量分数为1％-6％，所述苹果酸溶液的浓度为0.5M。
进一步的，壳聚糖溶液的质量分数为6％。
优选的，上述步骤(1)中恒温水浴的温度为60℃，步骤(3)中所述恒温水浴温度为45℃。
优选的，上述步骤(2)和(4)中，离心的速率为2000r/min。
优选的，上述步骤(3)中饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液的配制方法为：取50ml吐温-80于100ml小烧杯中，称取1mg二氢杨梅素于烧杯中，设定水浴温度为40℃，开始搅拌，二氢杨梅素完全溶解后，在2000r/min的条件下离心除去气泡，再次向烧杯中加入1mg二氢杨梅素，重复上述步骤，直至二氢杨梅素不能溶解，离心后，用一次性滴管吸取上清液备用。
本发明的目的之三在于提供上述水凝胶制剂在抗肿瘤药物领域的应用。在本发明的研究过程中发现，本技术方案中的壳聚糖水凝胶制剂的生物相容性较好，对癌细胞的附着性更高，包载二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶相比包载其他药物的制剂释放效果更好，抗肿瘤细胞能力更强，本领域技术人员可以没有技术难度的将上述制剂应用于抗肿瘤药物的开发领域。
本发明的有益效果
1.本发明制备的二氢杨梅素壳聚糖水凝胶制剂，能够实现良好的缓释效果，药物释放率达到80％以上，生物相容性好，且对肿瘤细胞具有一定的靶向性。2.本发明中采用苹果酸作为凝胶的交联剂，吐温-80作为凝胶结构调整剂，制备一种新型壳聚糖水凝胶制剂。苹果酸具有帮助壳聚糖进入细胞，同时降低抗肿瘤药物毒副作用的效果。吐温-80作为凝胶结构调整剂，对于药物的释放效果的实现具有重要作用。作为一种新型载体，为化疗药物的应用提供了更多可能。
3.在本发明的研究中发现，本发明所制备的壳聚糖水凝胶载体包载二氢杨梅素药物时，药物的释放效果更好。相比对照组，水凝胶包载后的二氢杨梅素抑制肿瘤能力更为显著的提高。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1不同壳聚糖含量制备的样品体外释药结果图；
图2不同温度下样品体外释药效果图；
图3不同食品酸制备样品体外释药效果图；
图4包载不同药物的样品体外释药效果图；
图5不同样品对正常细胞毒性实验结果图；
图6不同样品对肝癌细胞毒性试验结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
在本发明的一种具体实施方式中，提供一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖水凝胶采用苹果酸作为壳聚糖凝胶形成的交联剂，吐温-80作为凝胶结构控制剂。
在优选的实施方案中，上述苹果酸在制备过程中需配置成0.5M的苹果酸溶液。
在优选的实施方案中，上述壳聚糖水凝胶制剂中壳聚糖的质量百分含量为1-6％。
在进一步优选的实施方案中，上述壳聚糖水凝胶制剂中壳聚糖的质量百分含量最优为6％，此时药物缓释效果最好。
在本发明的另一种具体实施方式中，提供上述壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)配置一定浓度壳聚糖溶液及苹果酸溶液，向壳聚糖溶液中滴加苹果酸溶液，使用涡旋混均器混匀后置于恒温水浴中加热溶解，加热过程中不断搅拌；
(2)待步骤(1)中的样品充分溶解后，放入离心机中恒定转速离心；
(3)向完成离心后的样品中加入含有饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液，再次置于恒温水浴锅中水浴加热，加热过程中不断搅拌；
(4)步骤(3)中的样品充分混合后再次离心，既得所述二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂。
在优选的实施方案中，上述步骤(1)中所使用的壳聚糖溶液的质量分数为1％-6％，进一步的，壳聚糖溶液的质量分数为6％；所述苹果酸溶液的浓度为0.5M。
在优选的实施方案中，上述步骤(1)中恒温水浴的温度为60℃，步骤(3)中所述恒温水浴温度为45℃。
在优选的实施方案中，上述步骤(2)和(4)中，离心的速率为2000r/min。
在优选的实施方案中，上述步骤(3)中饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液的配制方法为取50ml吐温-80于100ml小烧杯中，称取1mg二氢杨梅素于烧杯中，设定水浴温度为40℃，开始搅拌，二氢杨梅素完全溶解后，在2000r/min的条件下离心除去气泡，再次向烧杯中加入1mg二氢杨梅素，重复上述步骤，直至二氢杨梅素不能溶解，离心后，用一次性滴管吸取上清液备用。
在发明的又一种实施方式中，提供上述水凝胶制剂在抗肿瘤药物领域的应用。
实施例一 细胞致死率实验
收集对数生长期的正常肝细胞HL-7702与肝癌细胞HepG2，以每孔2×105个细胞接种于96孔板，每孔200μL。培养2h待细胞贴壁后，向培养基质中加入1mg二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶载体。培养48h后每孔加入20μLMTT，继续培养4h后终止培养。每孔加入150μL的DMSO，置摇床上低速震荡，通过酶标仪在490nm处检测OD值，进一步计算细胞的存活率，结果如附图5、6所示。
实施例二 体外释放模拟实验
将制备好的二氢杨梅素壳聚糖凝胶置于透析袋中，选用30％的乙醇水溶液作为释放介质，分别于1,2,3,4,5,7,9,12,16,23,28,33,38,47h时间点，取样测定释放介质中的药物浓度，计算药物释放量。
1.不同壳聚糖含量制备的样品体外释药结果
结果如附图1所示，固定吐温-80含量为1.5g时，壳聚糖质量百分含量为1％，2％，4％，6％的四组样品，在37℃的条件下，体外模拟二氢杨梅素的释放实验。其中1％含量的壳聚糖出现了较为快速的释放，在前700min中表现为一定的突释现象，2％，4％，6％的样品在整个释放过程中释放行为均较为缓慢，在模拟释放过程中具备一定的缓释效果。此外虽然四种样品的释放过程并不相同，但是四种样品的最大释放率均在80％左右。
2.不同温度下样品体外释药结果
结果如附图2所示，固定吐温-80含量为1.5g时，壳聚糖质量百分含量为4％，6％的两组样品，分别在模拟室温25℃和37℃的条件下，体外模拟二氢杨梅素的释放实验。其结果显示温度对释放的影响并不明显，其37℃下的释放速率和最大释放率均比25℃的要高。
3.不同食品酸制备样品体外释药结果
结果如附图3所示，固定吐温-80含量为1.5g时，壳聚糖质量百分含量为4％，6％的两组样品，分别由柠檬酸和苹果酸两种有机食品酸溶解，体外模拟二氢杨梅素的释放实验。其结果显示酸的种类对释放的影响并不明显，食品酸仅仅是提供壳聚糖质子化的条件，其37℃下的释放速率并没有太大变化。
4.包载不同药物的样品体外释药结果
结果如附图4所示，固定吐温-80含量为1.5g时，壳聚糖质量百分含量为4％，6％的两组样品，分别由包载二氢杨梅素和姜黄素的体外模拟释放实验。其结果显示壳聚糖水凝胶药物载体对不同药物的包载释放效果是不同的，其中相比于姜黄素来说。二氢杨梅素的释放效果较好，释放率较高，能够达到81％和82％，而姜黄素仅为76％和71％。
5.不同样品对正常细胞毒性实验结果
结果如附图5所示，不同种样品对正常细胞毒性实验，空白对照组壳聚糖含量分别为1％，2％，4％，6％，食品酸为苹果酸，没有包载药物。细胞的存活率在90％以上，符合正常水平。第二组壳聚糖的含量为4％，6％，两种食品酸分别为苹果酸和柠檬酸，细胞的存活率在90％以上，符合正常水平。第三组壳聚糖的含量为4％，6％，食品酸为苹果酸，分别包载了二氢杨梅素和姜黄素两种药物，细胞的存活率在90％以上，符合正常水平。
6.不同样品对肝癌细胞毒性试验结果
结果如附图6所示，空白对照组壳聚糖含量分别为1％，2％，4％，6％，食品酸为苹果酸，没有包载药物。细胞的存活率在90％以上，相比于正常细胞来说，肝癌细胞的存活率升高一点，说明此种凝胶载体更适合癌细胞的附着。第二组壳聚糖的含量为4％，6％，两种食品酸分别为苹果酸和柠檬酸，细胞的存活率在73.23％，73.13％和73.26％，74.78％，其存活率显著下降，癌细胞的生存受到影响。第三组壳聚糖的含量为4％，6％，食品酸为苹果酸，分别包载了二氢杨梅素和姜黄素两种药物，细胞的存活率在73.23％，73.13％和78.26％，76.78％，相比于姜黄素来说，二氢杨梅素的对抗癌细胞的能力更强。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖水凝胶采用苹果酸作为壳聚糖凝胶形成的交联剂，吐温-80作为凝胶结构控制剂；
所述水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）配置一定浓度壳聚糖溶液及苹果酸溶液，向壳聚糖溶液中滴加苹果酸溶液，使用涡旋混均器混匀后置于恒温水浴中加热溶解，加热过程中不断搅拌；
所述壳聚糖溶液的质量分数为1 %-6 %；所述苹果酸溶液的浓度为0.5 M；
（2）待步骤（1）中的样品溶解后，放入离心机中离心；
（3）向完成离心后的样品中加入含有饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液，再次置于恒温水浴锅中水浴加热，加热过程中不断搅拌；
（4）步骤（3）中的样品充分混合后再次离心，既得所述二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂。
2.如权利要求1所述的二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖溶液的质量分数为6 %。
3.如权利要求1所述的二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，步骤（1）所述恒温水浴温度为60 ℃，步骤（3）中所述恒温水浴温度为45 ℃。
4.如权利要求1所述的二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，所述步骤（2）和步骤（4）中离心的速率为2000 r/min。
5.如权利要求1所述的二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂，其特征在于，步骤（3）中所述饱和二氢杨梅素的吐温-80溶液的配制方法为：取50 ml吐温-80于100ml小烧杯中，称取1mg二氢杨梅素于烧杯中，设定水浴温度为40 ℃，开始搅拌，二氢杨梅素完全溶解后，在2000r/min的条件下离心除去气泡，再次向烧杯中加入1 mg二氢杨梅素，重复上述步骤，直至二氢杨梅素不能溶解，离心后，用一次性滴管吸取上清液备用。
6.权利要求1-5任一项所述二氢杨梅素的壳聚糖水凝胶制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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