CN108498484A - 具有二氧化碳和酸响应性的壳聚糖纳米粒子及其水分散液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明了公开了一种具有二氧化碳和酸响应性的壳聚糖纳米粒子及其水分散液的制备方法,该壳聚糖纳米粒子采用羧甲基壳聚糖和氯化钙经共沉淀法制备,其中羧甲基壳聚糖通过苯甲酰亚胺键被PEG修饰。该壳聚糖纳米粒子水分散液在中性及碱性环境下能稳定保存;在酸性环境或CO2的刺激下,然后快速絮凝、沉淀出来。本发明采用离子沉淀法制备壳聚糖纳米子水分散液,工艺简便、条件温和;制备的壳聚糖纳米粒子水分散液在智能药物载体、吸附材料等领域具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物载体、吸附等领域,涉及一种具有二氧化碳和酸响应性的壳聚糖纳米粒子及其水分散液的制备方法。
背景技术
壳聚糖(chitosan,简称CS)是由甲壳素脱乙酰得到的一种天然高分子多糖,其安全无毒,具有良好的抗菌性、组织相容性和生物降解性,已广泛用于生物医药、组织工程等领域。近年来,随着纳米科技的兴起,壳聚糖纳米粒子引起了广泛关注,并且应用于药物传输、基因载体、疫苗负载、荧光探针及吸附材料等诸多领域。
目前,制备壳聚糖纳米粒子的最常用方法是离子交联法,先将壳聚糖溶于醋酸溶液中,其氨基基团发生质子化,带有大量正电荷,在电磁搅拌下,用针头喷入一定浓度的阴离子溶液,对壳聚糖进行离子诱导凝胶化,即可制得壳聚糖纳米颗粒,常用的阴离子凝胶剂有三聚磷酸钠、柠檬酸钠、硫酸钠等。该方法利用壳聚糖与溶液中的反离子进行交联形成纳米粒子,具有工艺简单、操作简便、条件温和、重现性好等优点,壳聚糖纳米颗粒冻干后可以保持纳米微球的完整性和药物成分的活力。
最近,随着材料科学的发展,针对外界环境变化而改变性能的刺激响应性材料展现出广阔的发展前景。在癌症治疗领域,能将抗癌药物精准输送到肿瘤部位的靶向药物载体发展迅速,在提高疗效方面展现出巨大的价值。目前,针对肿瘤细胞微环境偏酸性、谷胱甘肽浓度过高、特定的酶过表达等病理特点,相继开发出具有酸敏感性、还原响应性、酶响应性的“智能”药物载体,实现更精准的靶向给药。但是,目前采用离子交联法制备的壳聚糖纳米粒子基本都不具刺激响应。如何采用简便的离子交联法制备出具有环境响应性的壳聚糖纳米粒子是个迫切需要解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明利用交联法制备出一种具有CO2和酸响应性的壳聚糖纳米粒子,该壳聚糖纳米粒子作为药物载体时可对肿瘤组织CO2富集浓度高、微环境偏酸性作出响应,实现药物的靶向输送。
本发明提供的技术方案具体如下:
一种具有二氧化碳和酸响应性的壳聚糖纳米粒子分散液的制备方法,包括如下步骤:
(1)合成苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(Chol-benzoic imine-mPEG,mPEG-CHO)
方案(i):首先将聚乙二醇单甲醚(mPEG)溶于二氯甲烷中,然后加入1.2摩尔份对醛基苯甲酸、1.3摩尔份DCC(二环己基碳二亚胺)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP),搅拌反应48小时,在异丙醇中多次沉淀后得到苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(化合物1),数均分子量为200~10000。
由于苯甲醛基聚乙二醇单甲醚通过酯化反应制备,也可以采用EDC/DMAP体系制备,方案(ii)如下:将聚乙二醇单甲醚(mPEG)溶于二氯甲烷,然后加入1.2摩尔份对醛基苯甲酸、1.3摩尔份1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和催化量的DMAP以及3摩尔份N-甲基吗啡啉,搅拌反应48小时,在异丙醇中多次沉淀后得到苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(化合物1)。
(2)借助苯甲酰亚胺动态化学键对羧甲基壳聚糖进行修饰
将1重量份羧甲基壳聚糖溶解到碱液或pH=7~8的PBS溶液中配制成浓度为1~50mg/mL的溶液,加入0.1~2重量份步骤(1)制备的苯甲醛基聚乙二醇单甲醚,然后室温搅拌反应6小时以上,苯甲醛基团和羧甲基壳聚糖上的氨基反应生成苯甲酰亚胺,最终得到修饰后的羧甲基壳聚糖水溶液。
作为本发明的改进,可进一步精确控制溶液的pH≥7.0(中性或碱性),通过采用缓冲溶液或加入适量的碱及碱盐实现;可进一步控制反应条件,采用氮气或氩气作为保护气氛。
(3)离子沉淀制备壳聚糖纳米粒子
取步骤2)中所述的修饰后的羧甲基壳聚糖水溶液,快速搅拌下缓慢滴加CaCl2溶液,加入的CaCl2与羧甲基壳聚糖的重量比为0.05~1.5。随着搅拌及CaCl2溶液的加入,溶液逐渐显现淡蓝色乳光,表明壳聚糖纳米粒子形成。
作为本发明的改进,可进一步精确控制CaCl2溶液的加入速度,通过采用注射泵或恒压滴液漏斗实现。
本发明采用聚乙二醇单甲醚(mPEG)借助苯甲酰亚胺动态化学键对羧甲基壳聚糖进行修饰,然后在水溶液中滴加CaCl2溶液经离子交联简便的制备出壳聚糖纳米粒子。该壳聚糖纳米粒子对酸性环境及CO2的刺激表现出良好的响应性,在智能药物载体、吸附材料等领域具有较好的应用前景。以下为壳聚糖纳米粒子对酸性环境及CO2的刺激有响应的原理:
其中,R代表聚乙二醇单甲醚,H2N-R’代表羧甲基壳聚糖。
由于人体肿瘤组织酸性环境是由于癌细胞代谢旺盛产生CO2浓度过高造成的,所以壳聚糖纳米粒子对CO2具有响应性具有特殊的意义。
本发明具有以下优点和有益效果:
(1)本发明采用离子沉淀法制备壳聚糖纳米子水分散液,工艺简便、条件温和;该壳聚糖纳米子水分散液在中性及碱性环境下能稳定保存;在酸性环境或CO2的刺激下,壳聚糖纳米子脱除苯甲醛基聚乙二醇单甲醚,然后快速絮凝、沉淀出来。
(2)聚乙二醇是最常用的生物医用材料,无毒、无刺激性,具有良好的水溶性;苯甲醛基形成苯甲酰亚胺键在pH≤6.8即可形成响应,最具实用价值,优势非常明显。
(3)与现有离子沉淀法制备的壳聚糖纳米粒子水分散液相比,功能性大大增强,并且可将壳聚糖纳米粒子的浓度提高五倍以上,作为药物载体可大大提高药剂载药量;与其他方法制备的功能性壳聚糖纳米粒子相比,本发明更加简便、成本更低。
附图说明
图1为壳聚糖纳米粒子水分散液的粒度测试图。
图2为壳聚糖纳米粒子的透射电镜(TEM)图;其中,图2(A)为放大倍率5万倍;图2(B)为放大倍率8万倍。
图3为壳聚糖纳米粒子水分散液对CO2刺激的响应性图;其中,图3(A)代表新鲜制备的壳聚糖纳米粒子水分散液;图3(B)代表通入二氧化碳鼓泡10分钟后的壳聚糖纳米粒子水分散液。
具体实施方式
下面结合附图和实施例来进一步说明本发明的技术方案,其中部分制备条件仅是作为典型情况的说明,并非是对本发明保护范围的限定。
以下实施例中采用的羧甲基壳聚糖为市售产品,目前已知用过品牌的包括Aldrich、麦克林、合肥博美生物科技公司,均可制备壳聚糖纳米粒子,不同公司的产品指标会略有差别。
实施例1
1)称取4.00g(2mmol)聚乙二醇单甲醚(Mn=2000)加入到100mL烧瓶中,加入50mLCH2Cl2并搅拌溶解,然后加入1.50g 4-甲酰苯甲酸、1.92g EDC·HCl、0.48g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2.8mL N-甲基吗啡啉;室温搅拌反应24小时后,反应液通过旋转蒸发浓缩;固体在异丙醇中沉淀,静置过夜后抽滤,滤饼用异丙醇洗涤三次;将滤饼室温真空干燥24小时后,得到淡黄色粉末状苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(即mPEG-CHO,Mn=2000)。
2)称取2.3g羧甲基壳聚糖加入到100mL烧瓶中,再加入0.05g NaOH和40mL蒸馏水,搅拌溶解,得到羧甲基壳聚糖水溶液;加入1.5g mPEG-CHO(Mn=2000)室温反应24小时,然后取8mL反应液,逐滴滴加1.5mg/mL的CaCl2溶液2mL,边滴加边快速搅拌,静置12小时后得到稳定的壳聚糖纳米粒子水分散液,Z均粒径为214nm,多分散系数PDI=1.26。壳聚糖纳米粒子的粒度测试及TEM观测结果如图1和图2所示。
3)取步骤2)制备的壳聚糖纳米粒子水分散液5mL置于试管内,通入纯净的CO2鼓泡10min,可观测到壳聚糖纳米粒子水分散液快速变浑浊,然后产生沉淀,如图3所示,确认制备的壳聚糖纳米粒子具备CO2响应性。另取步骤2)制备的壳聚糖纳米粒子水分散液5mL,置于试管内,滴加200μL盐酸溶液(1mol/L),可发现类似现象,确认制备的壳聚糖纳米粒子具备酸响应性。
实施例2
与实施例1不同的是,将加入的NaOH换为同质量的碳酸氢钠,并改变所滴加的CaCl2溶液的浓度,将CaCl2溶液提高到1.8mg/mL,同时采用恒压滴液漏斗进行滴加,用时8.5分钟滴完,最终制备出壳聚糖纳米粒子,采用激光粒度仪进行表征,Z均粒径为237nm,多分散系数PDI=1.24。
实施例3
1)将16.0g(4mmol)聚乙二醇单甲醚(mPEG,Mn=4000)溶于50mL二氯甲烷中,然后加入3.0g对醛基苯甲酸、4.46g二环己基碳二亚胺(DCC)、0.96g 4-二甲氨基吡啶(DMAP),室温反应24小时后将反应液浓缩,在0℃的异丙醇中沉淀,过滤收集沉淀,滤饼采用异丙醇洗涤,室温真空干燥12小时后得到白色粉末状苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(mPEG-CHO,Mn=4000)。
2)取100mL烧瓶,加入3.0g羧甲基壳聚糖和40mL PBS缓冲溶液(pH=7.4),搅拌溶解,得到羧甲基壳聚糖水溶液;然后加入4.0g步骤1)制备的mPEG-CHO(Mn=4000),通入氮气作为保护气氛,室温反应24小时,然后取8mL反应液,逐滴滴加浓度为1.5mg/mL的CaCl2溶液2mL,边滴加边快速搅拌,静置12小时后得到稳定的壳聚糖纳米粒子水分散液,Z均粒径为516nm,多分散系数PDI=1.31。该壳聚糖纳米粒子水分散液遮光存储48小时未产生明显沉淀。
实施例4
1)称取2.00g(2mmol)mPEG(Mn=1000)加入到250mL烧瓶中,加入50mLCH2Cl2并搅拌溶解,然后加入1.52g 4-甲酰苯甲酸、1.91g EDC·HCl、0.51g DMAP和3.00mL N-甲基吗啡啉;室温搅拌反应24小时后,反应液通过旋转蒸发浓缩后在异丙醇中沉淀3次,室温真空干燥24小时后,得到黄色粘稠状mPEG-CHO(Mn=1000)。
2)称取2.30g羧甲基壳聚糖加入到100mL烧瓶中,再加入0.05g醋酸钠和40mL蒸馏水,搅拌溶解,得到羧甲基壳聚糖水溶液;然后加入0.23g mPEG-CHO(Mn=1000)室温反应24小时,然后取8mL反应液,逐滴滴加浓度为2.0mg/mL的CaCl2溶液2mL,边滴加边快速搅拌,静置12小时后得到稳定的壳聚糖纳米粒子水分散液,Z均粒径为357nm,多分散系数PDI=1.21。
实施例5
与实施例4不同的是,采用注射泵加入CaCl2溶液,控制在15分钟滴加完毕,制得壳聚糖纳米粒子水分散液,Z均粒径为324nm,多分散系数PDI=1.17。
实施例6
与实施例4不同的是,不加入醋酸钠和水,加入40mL的PBS缓冲溶液(pH=8.0),制得纳米粒子水分散液,Z均粒径为355nm,多分散系数PDI=1.25。
实施例7
1)将40.0g(4mmol)聚乙二醇单甲醚(Mn=10000)溶于200mL二氯甲烷中,然后加入3.0g对醛基苯甲酸、4.46g二环己基碳二亚胺(DCC)、0.96g 4-二甲氨基吡啶(DMAP),室温反应48小时后将反应液浓缩,在0℃的异丙醇中沉淀三次,过滤收集沉淀,滤饼采用异丙醇洗涤,室温真空干燥12小时后得到白色粉末状苯甲醛基聚乙二醇单甲醚(mPEG-CHO,Mn=10000)。
2)取100mL烧瓶,加入3.0g羧甲基壳聚糖和40mLPBS缓冲溶液(pH=7.0),搅拌溶解,得到羧甲基壳聚糖水溶液;然后加入5.0g步骤1)制备的mPEG-CHO(Mn=10000),通入氮气作为保护气氛,室温反应48小时,然后取8mL反应液,逐滴滴加1.6mg/mL的CaCl2溶液3mL,边滴加边快速搅拌,静置12小时后得到稳定的壳聚糖纳米粒子水分散液,Z均粒径为422nm,多分散系数PDI=1.27。该壳聚糖纳米粒子水分散液遮光存储48小时不产生明显沉淀。
Claims (8)
1.一种具有二氧化碳和酸响应性的壳聚糖纳米粒子分散液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:首先将羧甲基壳聚糖配制成羧甲基壳聚糖水溶液,调节其pH≥7.0,保护气氛下,向其加入苯甲醛基聚乙二醇单甲醚,室温下充分反应,然后在快速搅拌下向反应液中缓慢滴加CaCl2溶液,静置后得到壳聚糖纳米粒子水分散液。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:加入的CaCl2与羧甲基壳聚糖的重量比为0.05~1.5;苯甲醛基聚乙二醇单甲醚与羧甲基壳聚糖的重量比为0.1~2:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述羧甲基壳聚糖水溶液的配制方法为:(i)将羧甲基壳聚糖、蒸馏水一起搅拌,并加入NaOH、醋酸钠、碳酸氢钠中的任意一种,搅拌至固体完全溶解;或(ii)将羧甲基壳聚糖和pH=7~8的PBS缓冲溶液一起搅拌至固体完全溶解。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的苯甲醛基聚乙二醇单甲醚,数均分子量为200~10000,具有如下结构式:
5.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于:所述的苯甲醛基聚乙二醇单甲醚的制备方法为:(i)将聚乙二醇单甲醚溶于CH2Cl2中,然后加入4-甲酰苯甲酸、EDC·HCl、4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啡啉,室温搅拌反应,即得到苯甲醛基聚乙二醇单甲醚;或(ii)将聚乙二醇单甲醚溶于二氯甲烷中,然后加入对醛基苯甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶,室温反应,即得到苯甲醛基聚乙二醇单甲醚。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述羧甲基壳聚糖水分散液的浓度为1~50mg/mL。
7.一种壳聚糖纳米粒子,其特征在于,将权利要求1-6所述的制备方法制备得到的壳聚糖纳米粒子水分散液干燥得到。
8.权利要求7所述的壳聚糖纳米粒子作为智能药物载体、吸附材料的应用。
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PB01 | Publication | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180907 |