CN108484795B - 硫酸软骨素锂及其制备方法和应用 - Google Patents

硫酸软骨素锂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了硫酸软骨素锂及其制备方法和应用，硫酸软骨素锂是一种具有新型化学结构的多糖，潜在具有硫酸软骨素和锂盐的双重抗AD功效。锂盐本身具有一定的细胞毒性，本发明将锂置换到硫酸软骨素上制成硫酸软骨素锂，基本无细胞毒性，且干扰抑制Aβ聚集效果较硫酸软骨素钠更好，可以减少Aβ诱导的神经毒性的作用。硫酸软骨素锂对Aβ25‑35诱导神经细胞损伤的预防保护作用远好于硫酸软骨素钠。

Description

硫酸软骨素锂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新化合物硫酸软骨素锂。属于医药技术领域。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer's disease，AD)，又称为老年性痴呆，1901年由德国医生Alois Azheimer首次描述，是一种常见的以记忆能力损伤，认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。AD严重危害老年人的生活质量及其身心健康，不仅给病人造成深重的痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担，已成为一个棘手的社会和医疗问题，引起了各个国家和医学界的普遍关注。
硫酸软骨素(Chondroitin sulfate，CS)是一类硫酸化的糖胺聚糖，其与蛋白形成的CSPGs是神经系统中含量最丰富的聚糖，主要存在于脑细胞外间隙，可在神经纤维网周围形成细胞外网状结构，也参与维持正常的轴突功能，在学习和记忆系统发挥作用的角色。目前CS在神经保护方面的研究也越来越多，CS能促进胎鼠大脑神经元的生长及诱导大部分神经增长突触的长度，从14d胎鼠端脑中提取得到的CS-D、CS-E具有潜在的促进成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)相关的神经干细胞/前体细胞的增殖作用。CS能有效地降低Aβ诱导产生的神经细胞系和原代神经元的神经毒性作用，CS-A可以抑制和延迟Aβ形成，CS-B抑制Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞凋亡，降低Aβ引起神经毒性。
锂盐在临床上作为精神稳定性药物广泛应用于治疗双相情感障碍性疾病，近年来研究发现锂盐的作用不仅如此，锂盐能增强神经前祖细胞的增殖和分化，且锂与AD的关系越来越密切，在AD患者早期有轻度认知减退的患者，低剂量锂盐治疗可减缓其神经退行性变的进程。LiCl是GSK-3β抑制剂，但它并不是一个专一的GSK-3β抑制剂，研究发现，LiCl与APP的代谢也有关，长期给予转APP(V 717F)基因鼠服用低剂量的LiCl可降低转基因鼠脑内Aβ的沉积；Caccamo等研究认为给予3xTg转基因鼠长期服用LiCl，可降低转基因鼠脑内Tau蛋白磷酸化水平。
基于Aβ级联假说药物的临床失败提示仅以某个靶点的单一治疗药物或许不是最佳的治疗药物，那些能够通过多种途径抑制Aβ的形成、拮抗Aβ的聚集，减少Tau的异常磷酸化防止神经纤维缠结的形成，减少线粒体功能障碍，减轻炎症反应以及氧化应激反应，具有Aβ、tau蛋白、抗炎及抗氧化应激损伤等多靶点的抗AD药物具有良好开发应用前景。本发明制备的硫酸软骨素锂(CS-Li)可能是一种能符合上述条件的多靶点的AD治疗药物。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种新化合物硫酸软骨素锂及其制备方法。
本发明还提供了硫酸软骨素锂在制备药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
硫酸软骨素锂，其结构式如下：
Figure BDA0001645327320000021
其中，n为2～80的整数。
上述硫酸软骨素锂的制备方法，将硫酸软骨素钠纯品溶于去离子水，利用酸化的氢型强阳离子交换树脂进行离子交换，收集过柱流出液，加入锂盐，搅拌反应1～5小时，得到硫酸软骨素锂溶液，然后加入体积百分比95％的乙醇水溶液，得沉淀，洗涤，干燥，即得；硫酸软骨素锂溶液与乙醇水溶液的体积比为1：5。
优选的，所述硫酸软骨素钠纯品是以硫酸软骨素粗品为原料制得。
进一步优选的，硫酸软骨素钠纯品的制备方法是：将硫酸软骨素钠粗品用水溶解成硫酸软骨素钠质量浓度为10％的溶液，加NaCl使体系中NaCl的质量浓度为0.5～3％，搅拌至完全溶解，用质量浓度1％HCl溶液调pH至1.0～3.0，放置0.5～2小时后，静置沉淀；取所得第一上清液用质量浓度10％NaOH溶液调至中性，加入CaCl2至体系中CaCl2的质量浓度为2～6％，搅拌均匀后有白色浑浊产生，静置沉淀；取所得第二上清液加入Na2CO3至体系中Na2CO3的质量浓度为1～4％，搅拌均匀后有浑浊产生，静置沉淀；所得第三上清液用质量浓度1～4％的Na2CO3溶液调pH至8.0～9.0，静置12小时，所得第四上清液用质量浓度1％HCl溶液调pH至6.0～6.5，加入体积百分比95％的乙醇水溶液至体系中乙醇的体积浓度为68％，沉淀12小时，弃去第五上清液，得沉淀；45℃真空干燥得硫酸软骨素钠纯品。
优选的，所述硫酸软骨素选自猪硫酸软骨素、牛硫酸软骨素、鲨鱼硫酸软骨素、鸡硫酸软骨素、鸭硫酸软骨素、乌贼硫酸软骨素、鲟鱼硫酸软骨素、鳗鱼硫酸软骨素、鳐鱼硫酸软骨素、魟鱼硫酸软骨素中的任一种或几种。
优选的，所述锂盐选自氯化锂、碳酸锂、醋酸锂、溴化锂中的任一种。
优选的，所述氢型强阳离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂，进一步优选为磺酸型离子交换树脂，更进一步优选为732阳离子交换树脂。
优选的，洗涤的具体方法是：以体积百分比95％的乙醇水溶液洗涤3次。
进一步优选的，洗涤所得洗涤液可通过蒸馏回收乙醇和锂盐。
优选的，干燥条件为：45℃真空干燥24小时。
上述硫酸软骨素锂在制备治疗认知功能衰退相关神经系统疾病的药物中的应用。
优选的，所述认知功能衰退相关神经系统疾病为Aβ诱导产生。
本发明的有益效果：
1、本发明的硫酸软骨素锂是一种具有新型化学结构的多糖，潜在具有硫酸软骨素和锂盐的双重抗AD功效。
2、锂盐本身具有一定的细胞毒性，本发明将锂置换到硫酸软骨素上制成硫酸软骨素锂，基本无细胞毒性，且干扰抑制Aβ聚集效果较硫酸软骨素钠更好，可以减少Aβ诱导的神经毒性的作用。硫酸软骨素锂对Aβ25-35诱导神经细胞损伤的预防保护作用远好于硫酸软骨素钠。
3、本发明利用硫酸软骨素粗品制备硫酸软骨素纯品时，在去蛋白、核酸去除工艺环节，采用成本低廉的CaCl2，减少了传统蛋白酶的使用，可以高效去除蛋白、核酸，而且成本低廉，条件温和，工艺品质稳定，易于大批量制备。
4、本发明首次采用离子交换法制备了硫酸软骨素锂，以树脂为介导实现了硫酸软骨素钠向硫酸软骨素锂的转化，整个过程始终处于常温、pH中性条件下，条件温和、转化充分，树脂材料投入和使用维护成本很低；且纯化过程采用乙醇沉淀，适合大批量生产。
附图说明
图1为鲨鱼CS-Na纯化前后的紫外光谱扫描图，其中A为纯化前，B为纯化后；
图2为鲨鱼CS-H和鲨鱼CS-Li的红外光谱图；
图3为鲨鱼CS-Li的细胞毒性图；
图4为鲨鱼CS和鲨鱼CS-Li对Aβ25-35诱导神经细胞损伤的预防保护作用；
图5为CS-Li对Aβ纤丝形成的抑制作用，其中，A、B、C分别为终浓度100μM Aβ25-35，100μM Aβ25-35+50μg/mL CS-Li，100μM Aβ25-35+100μg/mL CS-Li 37℃孵育3天。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1鲨鱼CS的纯化
取鲨鱼硫酸软骨素钠250g，加水2250ml配成10％的溶液，加25g NaCl使其完全溶解，用1％HCl溶液调pH至2.0，放置1小时后，静置沉淀，取所得第一上清液10％NaOH溶液调至中性，加入100g CaCl2，溶液搅拌均匀后有白色浑浊产生，静置沉淀。取所得第二上清液加入50g Na2CO3，溶液搅拌均匀后有浑浊产生，静置沉淀，所得第三上清液用2％Na2CO3溶液调pH至8.5，静置12小时，所得第四上清液用1％HCl溶液调pH至6.0，加入95％乙醇水溶液至体系乙醇终浓度为68％，沉淀12小时，溶液澄清后，静置沉淀，弃去上清液，得沉淀。45℃真空干燥12小时得鲨鱼硫酸软骨素钠纯品，收率88.7％。图1为纯化前后鲨鱼硫酸软骨素钠的紫外光谱扫描图，从图1中可以看出纯化前在260nm处有一杂质峰，纯化后样品在260nm和280nm处没有紫外吸收，说明经纯化后除去了鲨鱼硫酸软骨素钠产品中含有的核酸和蛋白质杂质。
实施例2鲨鱼CS-Li的制备
将20g鲨鱼硫酸软骨素钠纯品溶于150ml水，采用酸化后的732型阳离子交换树脂进行离子交换，收集流出液，加入4g氯化锂，搅拌反应5小时，得到鲨鱼CS-Li溶液，加入5倍量的95％乙醇水溶液，得沉淀，95％乙醇水溶液洗涤3次，去除未反应的氯化锂，45℃真空干燥得鲨鱼CS-Li，收率78.4％。图2示出了鲨鱼CS和鲨鱼CS-Li的红外光谱，3600-3200cm-1内有一个很宽的吸收带，为-OH的伸缩振动吸收峰；2930cm-1处附近为甲基及次甲基的C-H反对称伸缩振动峰；1747cm-1处附近为酰胺基的羰基的伸缩振动峰；1561cm-1处的酯基的伸缩振动峰，1420cm-1和1250cm-1附近的二峰为羧基O-H面内弯曲振动和C-O伸缩振动偶合的结果。从红外光谱图中可以看出，1420cm-1和1250cm-1附近的二峰明显减弱，1741cm-1和1558cm-1附近的羰基的伸缩出羧酸盐的偶合峰明显增强，这表示显示Li已经成功的结合到了CS的羧基上。
实施例3 CS-Li的SH-SY5Y细胞毒性试验
为了考察CS-Li的生物相容性，采用CCK-8法测定CS-Li对SH-SY5Y细胞的细胞毒性。其具体试验方法如下：取对数生长期的SH-SY5Y细胞，以每孔8,000细胞、100μL培养基接种于96孔培养板，培养24小时后，吸弃培养基，分别加入100μL不同浓度(20-200μg/mL，完全DMEM培养基配制)的CS-Li溶液，继续培养24小时后，每孔加入10μLCCK-8溶液，37℃下孵育2小时，Bio-Rad 680酶标仪450nm处测定吸光度，计算细胞存活率。从测定结果得出CS-Li的细胞毒性呈现出一定药物浓度依赖性，呈一定的正相关性，修饰后在浓度为200μg/mL时依然表现出了较高的存活率(85％以上)，基本无生物毒性(图3)。
实施例4 CS和CS-Li对Aβ25-35诱导神经细胞损伤的预防保护作用
取对数生长期的SH-SY5Y细胞，调整细胞悬液浓度为5×104cells/ml，接种于96孔板中，每孔100μl，置于37℃、5％CO2恒温培养箱中培养使细胞贴壁，细胞发生融合以后，细胞中加入CS和CS-Li溶液后(浓度为50μg/ml、100μg/ml，用DMEM培养基稀释，每个浓度设3个平行孔)，作用24小时后，加入30μmol/L Aβ25-35，再培养24小时，每孔加入10μLCCK-8溶液，37℃下孵育2小时，Bio-Rad 680酶标仪450nm处测定吸光度，计算细胞存活率。结果发现各浓度CS-Li给药组存活率均明显高于相应的模型组(P<0.05，P<0.01)，而CS给药组存活率也高于相应的模型组，但无统计学意义。相同给药量的情况下CS-Li对Aβ25-35诱导的细胞损伤明显优于CS(图4)。
实施例5 CS-Li对Aβ纤丝结构的影响
取1mg Aβ25-35溶于1mL无菌水后经0.22μm微孔滤膜过滤备用。取Aβ溶液加入不同浓度的CS-Li(50μg/mL、100μg/mL)，空白对照组为1mg/mL的Aβ25-35。然后将样品置于37℃孵育3天，取样进行电镜观察实验，将样品滴加到200目Formvar-包被的铜网上，25℃干燥1min，用2％磷钨酸负染，Aβ25-35纤丝形态采用JEM-1400透射电镜观察CS-Li对Aβ纤丝结构的形成的影响。结果如图5所示，未加入CS-Li的Aβ形成的纤丝细长而且卷曲紧实，长度可达几个微米以上；加入50μg/mL的CS-Li后，纤丝变得松散且发生了断裂；加入100μg/mL的CS-Li后，Aβ基本不能形成纤丝，杂乱无章呈碎片状。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (9)

1.硫酸软骨素锂在制备治疗认知功能衰退相关神经系统疾病的药物中的应用，其特征在于，所述硫酸软骨素锂的结构为CS-A、CS-C、CS-D或CS-E，具体结构式如下：
Figure FDA0002826133020000011
其中，n为2～80的整数。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述认知功能衰退相关神经系统疾病为Aβ诱导产生。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述硫酸软骨素锂的制备方法如下：将硫酸软骨素钠纯品溶于去离子水，利用酸化的氢型强阳离子交换树脂进行离子交换，收集过柱流出液，加入锂盐，搅拌反应1～5小时，得到硫酸软骨素锂溶液，然后加入体积百分比95％的乙醇水溶液，得沉淀，洗涤，干燥，即得；硫酸软骨素锂溶液与乙醇水溶液的体积比为1：5。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述硫酸软骨素钠纯品是以硫酸软骨素粗品为原料制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，硫酸软骨素钠纯品的制备方法是：将硫酸软骨素钠粗品用水溶解成硫酸软骨素钠质量浓度为10％的溶液，加NaCl使体系中NaCl的质量浓度为0.5～3％，搅拌至完全溶解，用质量浓度1％HCl溶液调pH至1.0～3.0，放置0.5～2小时后，静置沉淀；取所得第一上清液用质量浓度10％NaOH溶液调至中性，加入CaCl2至体系中CaCl2的质量浓度为2～6％，搅拌均匀后有白色浑浊产生，静置沉淀；取所得第二上清液加入Na2CO3至体系中Na2CO3的质量浓度为1～4％，搅拌均匀后有浑浊产生，静置沉淀；所得第三上清液用质量浓度1～4％的Na2CO3溶液调pH至8.0～9.0，静置12小时，所得第四上清液用质量浓度1％HCl溶液调pH至6.0～6.5，加入体积百分比95％的乙醇水溶液至体系中乙醇的体积浓度为68％，沉淀12小时，弃去第五上清液，得沉淀；45℃真空干燥得硫酸软骨素钠纯品。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述硫酸软骨素选自猪硫酸软骨素、牛硫酸软骨素、鲨鱼硫酸软骨素、鸡硫酸软骨素、鸭硫酸软骨素、乌贼硫酸软骨素、鲟鱼硫酸软骨素、鳗鱼硫酸软骨素、鳐鱼硫酸软骨素、魟鱼硫酸软骨素中的任一种或几种。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述锂盐选自氯化锂、碳酸锂、醋酸锂、溴化锂中的任一种。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述氢型强阳离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂。
9.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，洗涤的具体方法是：以体积百分比95％的乙醇水溶液洗涤3次。
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