CN108484625A - 一种快速高选择性灵敏分析亚硫酸氢根的比色荧光探针 - Google Patents

一种快速高选择性灵敏分析亚硫酸氢根的比色荧光探针 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种快速高选择性灵敏分析亚硫酸氢根的比色荧光探针。具体地，本发明的探针为一类乙酰乙酸酯类化合物，其可作为亚硫酸氢根比色荧光探针用于亚硫酸氢根的检测。这类探针可实现如下的技术效果中的至少一个：高选择性地识别亚硫酸氢根；可以对亚硫酸氢根实现响应；制备简单，可以实现对亚硫酸氢根的分析；性质稳定，可以长期保存使用；以及具有较强的抗干扰能力。

Description

一种快速高选择性灵敏分析亚硫酸氢根的比色荧光探针
技术领域
本发明涉及乙酰乙酸酯类化合物作为亚硫酸氢根荧光探针，能够迅速对亚硫酸氢根高选择性识别，或者其可测定样品中亚硫酸氢根的浓度。
背景技术
二氧化硫(SO2)在过去几年中被认为是一种严重的环境污染物，能够危害人类健康，造成酸雨，危害水生动物。它的衍生物(亚硫酸氢盐)由于其抑制微生物生长的能力，能够防止发霉，所以亚硫酸氢根可以在食品、葡萄酒和药品中被用作防腐剂和抗氧化剂。并且，高浓度的亚硫酸盐会导致腹泄、低血压、过敏、哮喘。在现代工业生产过程中，工厂释放大量的亚硫酸氢盐，它会导致严重的环境问题。一些研究也报道了产生于细胞溶质和线粒体的亚硫酸氢盐可以调节心血管结构和功能，如降低血压、疏通血管，并影响心脏的负性肌力作用。然而，异常的内源性的亚硫酸氢盐水平是通常与神经系统疾病和肺癌有关的。
鉴于此，发展能够有效检测特别是能够在生理水平条件下检测亚硫酸氢根的分析方法是极其重要和有意义的。现如今已报导的检测亚硫酸氢根分析方法包括容量分析法，光学分析法，离子色谱法(IC)，亚硫酸氢根选择电极法，在线分析法等方法。在这些众多的检测方法中比色荧光探针由于其特有的优点而成为研究人员关注的焦点。然而，目前报道的比色和荧光探针仍存在一些问题，包括选择性不够高、响应不够好、合成复杂。由于生命体内的其他离子如碘离子，硫酸根，溴离子，亚硫酸根，氯离子，亚硝酸根，磷酸根和硫离子等其他金属离子，它会对亚硫酸氢根的检测构成潜在干扰，因此，发展快速高选择性探针成为急需解决的课题。总之，发展快速，高选择性、高灵敏度、合成简单的亚硫酸氢根比色荧光探针是本领域技术人员急需解决的。
发明内容
本领域急需一种制备简单的快速高选择性亚硫酸氢根比色荧光探针，从而能够有效检测检测亚硫酸氢根。为此，本发明合成了一类新颖的亚硫酸氢根的比色荧光探针，其合成简单、选择性高、灵敏度高、能够快速识别亚硫酸氢根。具体而言，本发明提供了一种亚硫酸氢根荧光探针，其结构如下：
上式中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，为氢原子，直链或支链烷基，直链或支链烷氧基，磺酸基，酯基，羧基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，可以相同或不同。
优选的，本发明的荧光探针是：
本发明还提供了亚硫酸氢根荧光探针的制备方法，其是通过将对应于本发明的探针的相应的荧光素类化合物与乙酰基丙酸在4-二甲氨基吡啶与二环己基碳二亚胺的作用下合成制得。产品为橙色固体。
本发明还提供了检测样本中亚硫酸氢根浓度的方法，其包括将本发明的探针与待测样本接触的步骤。
本发明还提供了本发明的探针在制备用于检测样本中亚硫酸氢根浓度的制剂中的用途。
本发明的亚硫酸氢根比色荧光探针可与亚硫酸氢根进行作用，产生荧光光谱和紫外吸收光谱的变化，从而实现对亚硫酸氢根的定量检测。
具体而言，本发明的亚硫酸氢根比色荧光探针分别与氟离子(F-)，氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)，醋酸根(OAC-)，硝酸根(NO3 -)，亚硝酸根(NO2 -)，硫离子(S2-)，硫酸根(SO4 2-)，亚硫酸根(SO3 2-)，半胱氨酸(Cys)，甘氨酸(Gly)，亮氨酸(Leu)，脯氨酸(Pro)，谷胱甘肽(GSH)(5mM)，除了特别标出来的浓度，其它均为100μM。与这些离子进行作用均不能导致荧光光谱的明显改变，从而实现对亚硫酸氢根的选择性识别，进而可任选地用于排除氟离子(F-)，氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)，醋酸根(OAC-)，硝酸根(NO3 -)，亚硝酸根(NO2 -)，硫离子(S2-)，硫酸根(SO4 2-)，亚硫酸根(SO3 2-)，半胱氨酸(Cys)，甘氨酸(Gly)，亮氨酸(Leu)，脯氨酸(Pro)，谷胱甘肽(GSH)的存在对亚硫酸氢根的定量测定的干扰。
本发明的亚硫酸氢根荧光探针的合成简单，进而能够较短时间制备使用。
进一步的，本发明的亚硫酸氢根比色荧光探针是快速高选择性亚硫酸氢比色荧色探针，有利于商业化的推广应用。
附图说明
图1(a)是探针(5μM)加入HSO3 -(0-70μM)前后的荧光光谱。
图1(b)是不同浓度HSO3 -(0-50μM)对探针(5μM)响应满足良好的线性关系。
图2是探针(5μM)加入HSO3 -(100μM)前后的吸收光谱。
图3是不同分析物对探针(5μM)荧光强度的影响。
图4是不同分析物存在下探针(5μM)检测HSO3 -的荧光光谱。
图5是探针(5μM)在HSO3 -(100μM)存在下的响应时间图像。
图6是探针(20μM)与探针加入HSO3 -(100μM)前后的溶液颜色的变化情况。
具体实施方式：
本发明提供了上述快速高选择性亚硫酸氢根荧光探针的合成路线、方法及其光谱性能。
本发明的亚硫酸氢根比色荧光探针是一类乙酰乙酸酯类化合物，其具有以下结构通式
上式中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，为氢原子，直链或支链烷基，直链或支链烷氧基，磺酸基，酯基，羧基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，可以相同或不同。
该类亚硫酸氢根比色荧光探针的合成路线和方法如下：
具体地，本发明的比色荧光探针可以通过如下方法制备，将一定摩尔比量的荧光素类化合物与乙酰基丙酸溶于二氯甲烷中(15mL)，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)与二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下常温搅拌一段时间(例如6h)，点板跟踪到原料反应完全，然后将溶液抽滤得到滤饼，将滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合体系(例如v/v，100∶1)进行色谱柱分离得到纯品。
因此，本发明还提供了乙酰基丙酸在制备用于检测亚硫酸氢根的比色荧光探针中的用途。
本发明的高选择性灵敏识别亚硫酸氢根比色荧光探针的显著特征是能够高选择性灵敏识别亚硫酸氢根以及能够准确对亚硫酸氢根进行定量分析。
下面将通过借助以下实施例来更详细地说明本发明。以下实施例仅是说明性的，应该明白，本发明并不受下述实施例的限制。
实施例1
将300mg的荧光团化合物与乙酰基丙酸(270mg)溶于二氯甲烷中(15mL)，在4-二甲氨基吡啶(75mg)与二环己基碳二亚胺(255mg)的作用下常温搅拌6h，然后点板观察到有产物生成，将溶液抽滤得到滤饼，将滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合体系(v/v，100∶1)进行色谱柱分离得到纯品约230mg。产率为61％。
1H NMR验证了产物结构的正确性。
实施例2
图1(a)是探针(5μM)加入HSO3 -(0-70μM)前后的荧光光谱，具体的，配制100mL的5μM探针溶液，分别定溶至7个10mL比色管中，然后分别加入不同浓度的亚硫酸氢根，响应40min后测定。由图我们可以看到，随着亚硫酸氢根浓度的增加，探针的荧光光谱逐渐升高，荧光变化非常明显。图1(b)是探针对不同浓度HSO3 -(0-50μM)响应的荧光光谱，其良好的线性关系表明探针能够对亚硫酸氢根进行准确的定量分析。
实施例3
图2是探针(20μM)加入HSO3 -(100μM)前后的吸收光谱，具体为：配制浓度为20μM的探针10mL将其一分为二，在其中一支比色管中加入100μM的亚硫酸氢根，摇匀，测定。由图可以看出反应前后吸光度有显著增加。
实施例4
图3是不同分析物(100μM)对探针(5μM)荧光光谱的影响(水体系亚硫酸根与亚硫酸氢根共存)。
分析物包括：氟离子(F-)，氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)，醋酸根(OAC-)，硝酸根(NO3 -)，亚硝酸根(NO2 -)，硫离子(S2-)，硫酸根(SO4 2-)，亚硫酸根(SO3 2-)，半胱氨酸(Cys)，甘氨酸(Gly)，亮氨酸(Leu)，脯氨酸(Pro)，谷胱甘肽(GSH)(5mM)，除了特别标出来的浓度，其它均为100μM。所有测试条件是纯水体系中完成，所使用的探针是实施例1中所制备的探针，且所有光谱都是在25℃下测得的。具体地，移取50μL的探针储备液(1mM)放进10mL比色管中，然后加入纯水，再移取一定量上述分析物储备液加入比色管内，最后用纯水定容至10mL。摇匀，测定。结果如图3所示。
从图3可以看出，生物体内存在的常见离子不会明显干扰探针对亚硫酸氢根的荧光强度(水体系亚硫酸根与亚硫酸氢根共存)，因此探针具有良好的选择性。
实施例5
图4是不同分析物(100μM)存在下探针(5μM)检测HSO3 -的荧光变化。
分析物包括：氟离子(F-)，氯离子(Cl-)，溴离子(Br-)，醋酸根(OAC-)，硝酸根(NO3 -)，亚硝酸根(NO2 -)，硫离子(S2-)，硫酸根(SO4 2-)，亚硫酸根(SO3 2-)，半胱氨酸(Cys)，甘氨酸(Gly)，亮氨酸(Leu)，脯氨酸(Pro)，谷胱甘肽(GSH)(5mM)，除了特别标出来的浓度，其它均为100μM。由图4可以看出，其他物质的加入对探针定量分析亚硫酸氢根基本没有影响，因此，该探针具有很好的抗干扰性。
实施例6
图5是探针(5μM)在HSO3 -(100μM)存在下的响应时间图像。从探针母液中取出50μL置于10mL的测试体系，然后将100μM HSO3 -加入到测试体系中，摇匀后用荧光光谱仪测试其荧光强度变化。所使用的探针是实施例1中所制备的探针，且所有光谱都是在25℃下测得。由图可以看出，该探针提供了一种快速分析亚硫酸氢根的方法。
实施例7
图6是探针(20μM)加入HSO3 -(100μM)前后溶液颜色的变化情况，从探针母液中取出50μL置于10mL的测试体系，将其一分为二，然后将100μM HSO3 -加入到一测试体系中，再将两种体系加入到比色皿中，摇匀后结果如图。可以通过颜色变化进行裸眼观察，因此该探针提供了一种新型的裸眼分析亚硫酸氢根的方法。
虽然用上述实施方式描述了本发明，应当理解的是，在不背离本发明的精神的前提下，本发明可进行进一步的修饰和变动，且这些修饰和变动均属于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.化合物，其具有以下结构
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，为氢原子，直链或支链烷基，直链或支链烷氧基，磺酸基，酯基，羧基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，可以相同或不同。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为如下结构的化合物：
3.用于检测样本中亚硫酸氢根含量的制剂，其包含具有以下结构的化合物：
其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，为氢原子，直链或支链烷基，直链或支链烷氧基，磺酸基，酯基，羧基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，可以相同或不同。
4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述的化合物是：
5.根据权利要求3所述的制剂，其中所述的样本是水样样本。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109734738A (zh) * 2019-02-21 2019-05-10 南京林业大学 一种能快速检测亚硫酸氢根离子的荧光探针及其制备方法与应用
CN111909085A (zh) * 2020-08-18 2020-11-10 衡阳师范学院 一种检测二氧化硫衍生物的荧光探针、检测物、制备方法和应用
CN113372282A (zh) * 2021-07-01 2021-09-10 齐齐哈尔大学 一种实时检测亚硫酸氢根离子的荧光探针及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104946248A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 山东大学 一种水溶性亚硫酸氢根比率荧光探针及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104946248A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 山东大学 一种水溶性亚硫酸氢根比率荧光探针及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PARITALA, HANUMANTHARAO等: "A continuous spectrophotometric assay for adenosine 5"-phosphosulfate reductase activity with sulfite-selective probes", 《ANALYTICAL BIOCHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109734738A (zh) * 2019-02-21 2019-05-10 南京林业大学 一种能快速检测亚硫酸氢根离子的荧光探针及其制备方法与应用
CN109734738B (zh) * 2019-02-21 2021-01-08 南京林业大学 一种能快速检测亚硫酸氢根离子的荧光探针及其制备方法与应用
CN111909085A (zh) * 2020-08-18 2020-11-10 衡阳师范学院 一种检测二氧化硫衍生物的荧光探针、检测物、制备方法和应用
CN111909085B (zh) * 2020-08-18 2023-07-18 衡阳师范学院 一种检测二氧化硫衍生物的荧光探针、检测物、制备方法和应用
CN113372282A (zh) * 2021-07-01 2021-09-10 齐齐哈尔大学 一种实时检测亚硫酸氢根离子的荧光探针及其制备方法与应用

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