CN108478546A - 木瓜二氢-β-紫罗兰醇在制备抗高血压心肌纤维化药物中的应用 - Google Patents
木瓜二氢-β-紫罗兰醇在制备抗高血压心肌纤维化药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了木瓜二氢‑β‑紫罗兰醇在制备抗高血压心肌纤维化药物中的应用。本发明应用木瓜二氢‑β‑紫罗兰醇处理自发性高血压大鼠(SHR)，经12周给药治疗后，各组SHR的血压均有所降低，其中二氢‑β‑紫罗兰醇各剂量组的血清内皮素含量显著降低；NO含量显著升高；二氢‑β‑紫罗兰醇各剂量组可以降低MCP‑1、TNF‑α、IL‑1、IL‑6、CRP，MDA的含量，显示二氢‑β‑紫罗兰醇能够减少心肌组织炎症因子的含量，减少氧化应激对组织的损伤，进而增强组织抗氧化能力，能够通过多靶点改善心肌纤维化；超声心动图的结果显示二氢‑β‑紫罗兰醇高剂量组可有效改善高血压心肌纤维化造成的心脏功能损害。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及木瓜二氢-β-紫罗兰醇在制备抗高血压心肌纤维化药物中的应用。
背景技术
高血压病是危害我国人民身体健康的常见疾病，而部分心肌纤维化(MyocardialFibrosis，MF)是高血压病引起的主要心脏病理改变，也是导致各种心血管事件发生的重要原因之一。因此，研究抑制和逆转心肌纤维化具有重要的临床意义。国内外近年来的研究认为心肌纤维化的产生是心肌正常组织结构中胶原纤维的过量积聚，以及心肌组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变的结果，目前多数抗心肌纤维化的研究很注重药物对心肌胶原过度增生方面因素的调控。另一方面，高血压心肌纤维化是高血压中后期一种较为严重的并发症，不同于单纯的高血压和其他原因引起的心肌纤维化，常规的降压药和基质金属蛋白酶抑制剂治疗无法在降低血压的同时有效改善心肌纤维化，且均有一定的副作用。而中药在高血压病的治疗中具有很多独特的优势，所以对改善高血压心肌纤维化的中药研究成为抗高血压心肌纤维化的热点。
中医药是我国传统文化的精髓，也是中华民族的宝贵财富，为中华民族的繁衍昌盛作出过巨大贡献。中医所用的药材确实在一定程度上可以发挥效用。然而，目前中医药的大部分理论都没有通过现代科学的验证，部分药材在发挥效用的基础上也不免带有一定的副作用。所以如何通过科学的实验来验证中药药材中真正起作用的物质，将其提取出来为人类谋福利，是一件具有重要意义的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供木瓜二氢-β-紫罗兰醇抗高血压心肌纤维化的应用，从木瓜中提取的主要活性成分二氢-β-紫罗兰醇可用于制备抗高血压心肌纤维化的药物，解决西药降压途径单一、副作用大等问题，为中药活性成分降血压和改善心肌纤维化提供依据。
本发明所采取的技术方案是：
二氢-β-紫罗兰醇或其药理学上可接受的盐在制备抗高血压和/或心脏病的药物和/或保健品中的应用。
中文名称：二氢-β-紫罗兰醇；
中文别名：4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯)-2-丁醇；
英文名称：Dihydro-b-ionol；
英文别名：7,8-Dihydro-b-ionol；1-Cyclohexene-1-propanol,a,2,6,6-tetramethyl-；
4-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexenyl)-2-butanol；
CAS号：3293-47-8；
分子式：C13H24O；
分子量：196.3291；
结构式：
高血压心肌纤维化是高血压中后期一种较为严重的并发症，不同于单纯的高血压和其他原因引起的心肌纤维化，常规的降压药和基质金属蛋白酶抑制剂治疗无法同时很好地降低血压和改善心肌纤维化，且具有一定的副作用。而本发明实验证明木瓜二氢-β-紫罗兰醇在降低血压的同时能抑制心肌组织的氧化应激和炎症反应水平，减少胶原蛋白的分泌，因而能有效改善高血压引起的心脏结构和功能损害。加上高血压心肌纤维化同时具有高血压和心脏病中的心肌纤维化的特点，所以可以合理地推测木瓜二氢-β-紫罗兰醇也可以用于常规的高血压和心脏病(包括心脏病中其他原因导致的的心肌纤维化)。
优选的，二氢-β-紫罗兰醇提取自中药木瓜、枸杞叶、烟草。
除了木瓜二氢-β-紫罗兰醇，二氢-β-紫罗兰醇还可以提取自枸杞叶、烟草等植物。经过验证，木瓜二氢-β-紫罗兰醇具有治疗高血压和/或心脏病的作用，则可以合理地推测提取自枸杞叶、烟草等其他植物来源的二氢-β-紫罗兰醇也同等的具有此功效。
现有技术中对于二氢-β-紫罗兰醇的研究提及二氢-β-紫罗兰醇可作用于PXR和PPAR受体来促进皮肤的分化和增生，对于皮肤损伤患者具有一定的治疗作用。但是并未提及二氢-β-紫罗兰醇在高血压或心脏病方面具有功效。
优选的，二氢-β-紫罗兰醇提取自中药木瓜。
中药木瓜是蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa(Sweet)Nakai的果实。于夏、秋二季果实绿黄时采收，置沸水中烫至外皮灰白色，对半纵剖，晒干即可入药。《本草纲目》中记载木瓜能祛湿痹邪气，而心肌纤维化在中医辨证体系中具有血瘀痰湿的病理特点。本发明申请人以中药木瓜为研究对象，研究中药木瓜中的活性成分及疗效，并通过实验得出了木瓜中提取的主要活性成分二氢-β-紫罗兰醇可用于治疗高血压心肌纤维化的结论。
中药木瓜是蔷薇科植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa(Sweet)Nakai的果实。不同于枸杞叶、烟草，需要消耗大量的植物营养器官而影响植物的生长。中药木瓜为果实，可以大量获得，且不影响植物的生长，有利于提取得到木瓜二氢-β-紫罗兰醇。正因为所提取的木瓜二氢-β-紫罗兰醇为天然物质，所以本发明的木瓜二氢-β-紫罗兰醇可以适用于药物和保健品。
优选的，心脏病包括心肌纤维化。
优选的，心肌纤维化包括高血压心肌纤维化。
优选的，所述药物和/或保健品为降低机体收缩压、增加心脏射血分数和短轴缩短率的药物和/或保健品。
优选的，所述药物和/或保健品为增加机体血中一氧化氮含量、降低内皮素含量的药物和/或保健品。
一种治疗高血压和/或心脏病的药物组合物，所述药物组合物中的有效成分包含二氢-β-紫罗兰醇或其药理学上可接受的盐。
优选的，二氢-β-紫罗兰醇提取自中药木瓜、枸杞叶、烟草。
优选的，心脏病包括心肌纤维化。
优选的，心肌纤维化包括高血压心肌纤维化。
本发明的有益效果是：
本发明应用木瓜二氢-β-紫罗兰醇处理自发性高血压大鼠(SHR)，结果显示，经12周给药治疗后，各组SHR的血压均有所降低，其中木瓜二氢-β-紫罗兰醇各剂量组以及卡托普利(CAP)组的血清内皮素(ET)含量显著降低(P<0.05)；一氧化氮(NO)含量显著升高(P<0.05)；木瓜二氢-β-紫罗兰醇各剂量组可以降低MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-6、CRP，MDA的含量，显示木瓜二氢-β-紫罗兰醇能够减少心肌组织炎症因子的含量，减少氧化应激对组织的损伤，进而增强组织抗氧化能力，能够通过多靶点改善心肌纤维化；超声心动图的结果显示木瓜二氢-β-紫罗兰醇高剂量组和CAP组均可以有效增加SHR的心脏射血分数(EF％)和短轴缩短率(FS％)，有效改善高血压心肌纤维化造成的心脏功能损害。
与现有口服降压药和抗心肌纤维化药物相比，本发明是从天然植物的果实——木瓜中提取的一类主要活性成分二氢-β-紫罗兰醇，该成分在降压方面虽不如常规的降压药，但是其在降低血压的同时能抑制心肌组织的氧化应激和炎症反应水平，减少胶原蛋白的分泌，因而能有效改善高血压引起的心脏结构和功能损害。
本发明以期解决现有降压药作用途径单一、副作用较大等不良因素，为进一步开发木瓜二氢-β-紫罗兰醇干预高血压心肌纤维化的机制研究提供实验依据。
附图说明
图1为木瓜入血成分的质谱结果；
图2为保留时间0.79min时离子峰对应的一级质谱(a)和二级质谱(b)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1
1、具体的实验步骤
(1)血清药物化学验证：
①将10只12周龄的雄性自发性高血压大鼠随机分为5组，包括自发性高血压大鼠模型组(spontaneous hypertensive rat，SHR)和SHR+木瓜(chaenomeles speciosa，CS)组。SHR+CS组给予中药饮片木瓜(康美中药饮片，批号170551083)的醇提液灌胃，用量为4ml/kg，SHR给予等量的0.9％生理盐水的灌胃处理；
②连续灌胃三天并于末次灌胃3小时后使用1ml注射器从尾静脉取血，血浆于室温静置4小时后3000r/min离心10min，分离血清备用；
③分别取SHR及SHR+CS组血淸各0.5ml，分别加入10μL磷酸，涡旋30s后，上样到用2ml甲醇、2ml水预活化好的SPE小柱，1ml水淋洗一次，淋洗液弃去，再用2ml甲醇洗脱，收集洗脱液，室温下吹干，加200μL甲醇复溶，4℃、10000rpm离心l0min，取上清液，过滤(滤头φ＝0.22μm)，供LC-MS-MS分析；
④通过Prelude SPLC+TSQ Quantiva LC-MS-MS进样分析，由于木瓜的入血成分在血清中浓度较低，易被血清成分信号等掩盖，在全扫描模式下难以直观地检测出来，故采用提取离子流图的方法对化瘀方的入血成分进行逐一比对分析。正、负离子模式下分别得到SHR组和SHR+CS组血清质谱图谱，然后将SHR组图谱设为背景信息，从SHR+CS组图谱上减去SHR的血清背景信息即得到木瓜入血成分的质谱结果，如图1所示。
其中色谱条件为：色谱柱：Waters C18柱(50mm×2.1mm，5μm)；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈(0.1％甲酸)；洗脱梯度：0-0.5min(B：0％-10％)，0.5-1.5min(B：10％)，1.5-2.5min(B：10％-30％)，2.5-4.5min(B：30％-65％)，4.5-10.5min(B：65％-100％)，10.5-12min(B：100％)；体积流量0.3mL·min-1，柱温40℃，进样量5μL。质谱条件为：离子源：H-ESI；采用正、负离子模式，正离子喷雾电压：3000V；负离子喷雾电压：2500V；蒸发器温度：350℃，扫描方式为全扫描，质量扫描范围m/z 100-1500。
(2)药品溶液的制备：
木瓜二氢-β-紫罗兰醇溶液的配制：精密称取二氢-β-紫罗兰醇纯品(购自北京润泽康生物科技有限公司)250mg、500mg、1000mg，加体积分数为0.9％的生理盐水溶解并定容至100mL，即得2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL的溶液，避光保存于4℃冰箱中备用。
卡托普利溶液的配置：现用现配，用研钵将卡托普利片研磨成粉末状，精密称取150mg，加体积分数0.9％的生理盐水溶解并定容至100mL，即得1.5mg/mL的卡托普利溶液，避光保存于4℃冰箱中。
卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor或ACEI)，它在扩张血管降低血压的同时能直接抑制心脏局部AT II的生成，另一方面间接抑制心脏交感神经末梢释放儿茶酚胺，继而减少儿茶酚胺递质对α或β受体的激活，通过这两个方面共同作用预防心肌肥厚的发生，因此卡托普利被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)生产，商品名是开博通(Capoten)。
本发明采用木瓜二氢-β-紫罗兰醇和卡托普利进行疗效的对比。
(3)动物分组实验及给药
将25只12周龄的雄性自发性高血压大鼠随机分为5组，包括自发性高血压大鼠模型组(spontaneous hypertensive rat，SHR)、卡托普利阳性对照组(Captopril，CAP)、木瓜二氢-β-紫罗兰醇低剂量组(Chaenomeles speciosa Dihydro-b-ionol low，CSD-L)、木瓜二氢-β-紫罗兰醇中剂量组(Chaenomeles speciosa Dihydro-b-ionol middle，CSD-M)、木瓜二氢-β-紫罗兰醇高剂量组(Chaenomeles speciosa Dihydro-b-ionol high，CSD-H)。另外取5只12周龄的雄性WKY大鼠作为正常血压的对照组(Normal control，NC)。具体分组见表1。
表1各组的试剂内容与浓度
(4)样品的采集
①血液样品的制备
给药12周后处死各组大鼠取样，处死前使用1ml注射器从尾静脉取血，血浆于室温静置4小时后于3000r/min离心10min，小心分离血清并分装于1mL离心管中，密封保存于-20℃的冰箱备用。
②组织样品的制备
大鼠尾静脉取血后立刻断颈处死，迅速解剖完整分离出心脏，冲洗干净后均分为两部分，一部分置于4％多聚甲醛中保存备用，一部分先置于液氮中，然后迅速放入-80℃冰箱保存。
(5)相关指标的测定
①大鼠血压的测定
在给药结束(12周)后，使用小动物无创尾压仪(ALC-NIBP无创血压测量分析系统，购自上海奥尔科特生物科技有限公司)测量各组大鼠的血压水平变化，包括收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)。
②大鼠心脏射血分数和短轴缩短率的测定
在给药结束(12周)后，通过M型超声心动图观察大鼠心脏的长轴切面，检测大鼠的左室射血分数(ejection fraction，EF)以及左室短轴缩短率(fractional shortening，FS)。心肌纤维化病变会造成心脏左室收缩功能的下降，而EF和FS是临床上判断左室收缩能力的首选指标，因此可以用于判断心肌纤维化的病变程度。
③血清中血压和心肌损伤相关指标的测定
各组给药12周，于12周末尾静脉取血测定各组大鼠血清中的一氧化氮(NO)，内皮素(ET)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及同工酶(CKMB)的含量，实验步骤按照相关试剂盒说明书操作。
(6)实验结果
①木瓜入血成分的质谱分析如图1所示。图1结果显示，保留时间为0.79min时吸收峰面积较大，提示该峰对应的分子可能是木瓜的主要入血成分。因此对保留时间为0.79min的成分做进一步分析，见图2。图2中，由于一级质谱(图2a)中响应最强为194.89(M-1)，根据数据库推断，为化合物Dihydro-beta-ionol(196.37)，二级质谱(图2b)中有177.24的碎片峰，推断为化合物脱H2O(18)后的碎片，化合物中有羟基，符合化合物结构。基本可以推断其为Dihydro-beta-ionol即二氢-β-紫罗兰醇。因此，二氢-β-紫罗兰醇可能就是木瓜发挥作用的主要活性成分。
②木瓜二氢-β-紫罗兰醇对大鼠血压的影响，结果见表2。
表2木瓜二氢-β-紫罗兰醇对大鼠血压的影响(n＝5，)
| Group | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) |
| WKY | 125.32±2.74 | 93.75±3.87 |
| SHR | 189.41±5.21 | 138.53±3.26 |
| CSD-L | 178.42±4.31 | 131.24±3.85 |
| CSD-M | 171.54±5.02 | 128.75±2.47 |
| CSD-H | 162.84±3.68 | 121.53±3.52 |
| CAP | 126.31±2.46 | 98.18±3.24 |
表2结果表明，二氢-β-紫罗兰醇能有效降低自发性高血压大鼠的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，且效果呈剂量依赖性关系(与SHR组相比P值均小于0.01)，但降压效果与阳性药卡托普利组相比还有较大差距。
③木瓜二氢-β-紫罗兰醇对大鼠心脏功能的影响，结果见表3。
表3木瓜二氢-β-紫罗兰醇对大鼠心脏功能的影响(n＝5，)
| Group | EF(％) | FS(％) |
| WKY | 80.4±2.88 | 48.5±2.41 |
| SHR | 64±3.24 | 34.2±2.58 |
| CSD-L | 65.2±3.47 | 36.7±3.51 |
| CSD-M | 68.5±3.52 | 38.2±2.86 |
| CSD-H | 72.4±2.68 | 40.2±3.21 |
| CAP | 76.4±2.88 | 41.5±2.64 |
表3结果表明二氢-β-紫罗兰醇能有效提高自发性高血压大鼠的射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)，且与SHR组相比P值均小于0.01，其中二氢-β-紫罗兰醇高剂量组(CSD-H)与阳性药卡托普利组效果接近。
④木瓜二氢-β-紫罗兰醇对大鼠血清中的一氧化氮(NO)，内皮素(ET)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)及同工酶(CK-MB)的含量，结果见表4。
表4木瓜二氢-β-紫罗兰醇对各组大鼠血清中NO、ET、AST、LDH、CK和CK-MB水平的影响(n＝5，)
表4结果表明二氢-β-紫罗兰醇能增加自发性高血压大鼠血清中内皮舒张因子一氧化氮(NO)的含量并降低内皮收缩因子内皮素(ET)的含量；此外，二氢-β-紫罗兰醇能有效下调心脏损伤特异性指标AST、LDH、CK和CK-MB的水平，且与SHR组相比P值均小于0.01，其中二氢-β-紫罗兰醇高剂量组(CSD-H)对心脏损伤特异性指标(包括AST、CK和CK-MB)的降低效果与阳性药卡托普利组接近，但对NO的增加和对ET的下调效果与卡托普利组相比仍有一定差距。
综上，本发明应用木瓜二氢-β-紫罗兰醇处理自发性高血压大鼠(SHR)，结果显示，经12周给药治疗后，各组SHR的血压均有所降低，其中木瓜二氢-β-紫罗兰醇各剂量组以及卡托普利(CAP)组的血清内皮素(ET)含量显著降低(P<0.05)；一氧化氮(NO)含量显著升高(P<0.05)；木瓜二氢-β-紫罗兰醇各剂量组可以降低MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-6、CRP，MDA的含量，显示木瓜二氢-β-紫罗兰醇能够减少心肌组织炎症因子的含量，减少氧化应激对组织的损伤，进而增强组织抗氧化能力，能够通过多靶点改善心肌纤维化；超声心动图的结果显示木瓜二氢-β-紫罗兰醇高剂量组和CAP组均可以有效增加SHR的心脏射血分数(EF％)和短轴缩短率(FS％)，有效改善高血压心肌纤维化造成的心脏功能损害。
与现有口服降压药和抗心肌纤维化药物相比，本发明是从天然植物的果实——木瓜中提取的一类主要活性成分二氢-β-紫罗兰醇，该成分在降压方面虽不如常规的降压药，但是其在降低血压的同时能抑制心肌组织的氧化应激和炎症反应水平，减少胶原蛋白的分泌，因而能有效改善高血压引起的心脏结构和功能损害。
本发明以期解决现有降压药作用途径单一、副作用较大等不良因素，为进一步开发木瓜二氢-β-紫罗兰醇干预高血压心肌纤维化的机制研究提供实验依据。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.二氢-β-紫罗兰醇或其药理学上可接受的盐在制备抗高血压和/或心脏病的药物和/或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：二氢-β-紫罗兰醇提取自中药木瓜、枸杞叶、烟草。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：心脏病包括心肌纤维化。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：心肌纤维化包括高血压心肌纤维化。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述药物和/或保健品为降低机体收缩压、增加心脏射血分数和短轴缩短率的药物和/或保健品。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于：所述药物和/或保健品为增加机体血中一氧化氮含量、降低内皮素含量的药物和/或保健品。
7.一种治疗高血压和/或心脏病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中的有效成分包含二氢-β-紫罗兰醇或其药理学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：二氢-β-紫罗兰醇提取自中药木瓜、枸杞叶、烟草。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：心脏病包括心肌纤维化。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：心肌纤维化包括高血压心肌纤维化。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180904 |