CN108472228B

CN108472228B - 新颖的使用方法和组合物

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Publication number: CN108472228B
Application number: CN201680077110.5A
Authority: CN
Inventors: P.A.布尔萨拉; M.J.克拉克; 郭诤; B.佩雷茨; A.V.罗林斯
Original assignee: LG Household and Health Care Ltd
Current assignee: LG H&H Co Ltd
Priority date: 2015-10-29
Filing date: 2016-10-25
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2036-10-25
Also published as: EP3367998A1; HK1252057A1; KR20180075625A; US11337900B2; PH12018500910A1; US20210030638A1; US11357712B2; KR20200034816A; WO2017074902A1; SG10201908690WA; SG11201803284YA; BR112018008551A2; EP3367998A4; JP7258299B2; CN108472228A; US20180311120A1; JP2018533624A; BR112018008551B1

Abstract

本发明涉及一种用于改善用在有此需要的患者中使用的局部药用或化妆用制剂的闭塞性的方法，所述方法包括向所述制剂添加至少0.1至约10%w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。本发明也涉及一种用于维持有此需要的患者的角质层的皮肤屏障效率的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤施加药用或化妆用制剂，该制剂含有至少3%w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。

Description

新颖的使用方法和组合物

发明领域

本发明涉及相对于其它组合物具有高闭塞性(occlusiveness)值的局部化妆用组合物。

发明背景

皮肤作为屏障起重要作用以保护身体免于受苛刻的外部环境和异物(foreignagents)的伤害，但是该功能在患病的或干燥皮肤病症中可以受损。角质层(SC，即皮肤的最外层)提供了外部环境和皮肤较深层之间的屏障，提供免于刺激性化学物质和微生物的穿透的保护，同时减少从皮肤的经表皮水份丢失(TEWL)(V.Rawlings,Br J Dermatol,171增刊3(2014)19- 28)。可以将SC的结构描述为‘砖墙’结构，其中砖表示角化细胞(corneocyte)，且砖之间的砂浆是富含脂质的基质(Rawlings,出处同上；A.S.Michaels,等人,AIChE J,21(1975)985- 996；J.van Smeden,等人,Biochim Biophys Acta,1841(2014)295-313)。

面部、手和身体洗剂在维持和改善SC屏障功能中以及在消除与干燥皮肤有关的负面症状(包括干度、痒感和皮肤鳞屑的出现)中起重要作用(A.V.Rawlings等人,Int JCosmet Sci,25(2003)63-95；A.V.Rawlings,等人,Dermatol Ther,17增刊1(2004)49-56；A.V. Rawlings,等人,J Invest Dermatol,124(2005)1099-1110)。促成干燥皮肤的不同因素包括家庭去污剂和个人清洁剂的使用。例如，去污剂已经使皮炎成为发达国家中的最常见职业病之一。这些产品会除去或破坏SC的脂质基质，且因此破坏皮肤的充当屏障的能力(G.Imokawa, 等人,Arch Dermatol Res,281(1989)45-51；和A.V.Rawlings,J Soc CosmetChem,45(1994) 203-220)。一般而言，治疗包括使用补水成分来增加皮肤水合(M.Loden,AmJ Clin Dermatol, 4(2003)771-788；和Loden,Clin Dermatol,30(2012)286-296)。

可以使用湿润剂来维持或修复皮肤在以上条件下的屏障效率。使用闭塞技术诸如矿脂通过减少穿过皮肤的经表皮水份丢失来实现该目的。湿润剂经常也含有保湿剂诸如甘油，其为如下增加皮肤水合的高吸湿性有机分子：通过阻碍从局部产品的水份丢失，通过从环境吸收水和阻止它经由经表皮屏障穿过皮肤的损失。这经常通过水蒸气透过损失试验(WVTR) 来测量。

除了保湿剂以外，软化剂和闭塞剂也用在皮肤养护制剂中，所述皮肤养护制剂通过在皮肤的表面上提供闭塞层或调节皮肤内的内源性脂质的相行为(这直接减少TEWL)来帮助水合皮肤(V.Rawlings,等人,Int J Cosmet Sci,34(2012)511-518；G.Pennick,等人,Int J Cosmet Sci,32(2010)304-312；J.C.Dederen,等人,Int J Cosmet Sci,34(2012)502-510；J. Caussin,等人,Exp Dermatol,16(2007)891-898；J.Caussin,等人,Skin Pharmacol Physiol,20 (2007)175-186；J.Caussin,等人,Biochim Biophys Acta,1778(2008)1517-1524；和J.A. Bouwstra,等人,Int J Cosmet Sci,34(2012)560-566.)。如上指出的闭塞技术试剂的一个众所周知的例子是矿脂(参见D.S.Morrison,Petrolatum:A useful classic,Cosmetics&Toiletries,111 (1996)59-69)。矿脂是从石油衍生出的烃的混合物，且经常用在皮肤养护产品中(T.A.Stortz, 等人,GreenChemistry,16(2014)3064-3070)。但是，矿脂具有差的感官属性，其可以不利地影响患者和消费者坚持用药率。

神经酰胺、假神经酰胺、磷脂已经被用作屏障脂质，但是仍然是相对昂贵的(E.Berardesca,等人,Contact Dermatitis,45(2001)280-285；G.Imokawa,等人,J ClinInvest,94 (1994)89-96；Y.Takagi,等人,Dermatology,211(2005)128-134；R.S.Summers,等人,J Soc Cosmet Chem,47(1996)27-39；G.Pennick,等人,Int J Cosmet Sci,34(2012)567-574)。还已经发现含有与神经酰胺、胆固醇或鞘氨醇连接的长链脂肪酸的衍生物的皮肤养护制剂的应用能够模仿SC中的天然存在的脂质的行为(参见AV.Rawlings,Int JCosmet Sci,25(2003)63- 95)。

来自Kao Corporation的一系列专利申请(将在下面进一步描述)要求保护鞘氨醇或鞘氨醇样化合物、神经酰胺、长链醇、水、聚合物和/或共聚物与12-22个碳原子的单脂肪酸甘油酯一起的层状α凝胶结构。据称该乳剂样组合物会提供具有柔软性和弹性的膜，具有高保水能力和给皮肤提供光滑度。这些专利/申请中的一些也含有阴离子的和阳离子的表面活性剂等。

KAO Corporation,JP 4926420(对应于JP 2007-022997),Oda等人看起来是该公司的最早申请，其涵盖了具有组分(A)至(F)的乳化组合物的层状α凝胶结构，所述乳化组合物具有组分彼此的特定质量比率。组分(A)看起来是鞘氨醇、假鞘氨醇或这样的化合物：其是阴离子表面活性剂或季铵盐、C12-C24脂肪族酸、POE磷酸盐和长链N-酰基(C12-C24)谷氨酸盐。(B)组分是通式(5)(在其中描述)的神经酰胺。(C)组分是单脂肪酸甘油酯。(D)组分是 C10-C24高级醇。(E)组分是水。(F)组分是多元醇。

KAO Corporation专利申请WO 2013/22037(对应于2014/0194522,Kaizu等人)看起来描述了(A)-(F)组分的层状α凝胶结构(液晶结构)组合物。在该公开中，(A)组分是从具有 10-24个碳原子的直链脂肪酸衍生出的单脂肪酸甘油酯。(B)组分是具有10-24个碳原子的高级醇。(C)组分是神经酰胺。(D)组分是阴离子表面活性剂。(E)组分是选自支链脂肪酸酯的极性油，所述支链脂肪酸酯具有0.2-0.85的IOB且具有羟基或氨基。(F)组分是水。以酸与成分(E)的含量的比率的方式，成分(A)、(B)、(C)和(D)的总含量的质量比率 ((A)+(B)+(C)+(D))/(E)是1.2-25。

KAO Corporation专利申请WO 2013/180157(对应于US 2015/0133550,Orita等人) 描述了(A)-(D)组分的层状α凝胶结构(液晶结构)组合物。(A)组分是鞘氨醇或其盐(参见其中式1)、假鞘氨醇或其盐、和离子型表面活性剂。(B)组分是至少一种选自二脂肪酸单甘油酯和脱水山梨糖醇二脂肪酸酯的化合物。(C)组分是至少一种选自以下的化合物：神经酰胺、具有12-22个碳原子的醇、单-C12至C22脂肪酸单甘油酯、单-C12至C22烷基甘油基醚和脱水山梨糖醇单-C12至C22脂肪酸酯。(D)组分是水。成分(A)、(B)和(C)彼此具有如其中所述的特定重量比或摩尔比。

KAO Corporation专利申请WO 2014/87955,Ueyama等人(机器翻译)看起来描述了含有组分(A)-(D)的乳剂化妆用组合物，其具有(A)、(B)和(C)彼此的特定比率。(A)组分看起来是 2种或更多种选自鞘氨醇盐和离子型表面活性剂的化合物。(B)组分是直链二脂肪酸甘油酯、直链脱水山梨糖醇二脂肪酸酯。(C)组分是由如其中所述的式(3)表示的化合物、C12-22个碳原子的醇、C12-22的单脂肪酸甘油酯等。在一种情况下，将式(3)的(C)组分描述为天然的神经酰胺和假神经酰胺。(D)组分是具有特定直径大小的粉末且(E)是水。

WO 2015/052754描述了(通过机器翻译)包含(A)、(B)和(C)的特定粘度的化妆用组合物，其中(A)包含由通式(1)(a)、(2)(b)或式(3)表示的结构单元，

(B)至少一种选自以下(B1)-(B5)油组分，包括(B1)1种或多种选自14个或更多个碳原子的单脂肪酸甘油酯和具有14个或更多个碳原子的Sorubitanji脂肪酸酯，(B2)14个或更多个碳数的甘油单烷基醚，(B3)具有超过14个碳原子的高级醇，(B4)具有14个或更多个碳原子的高级脂肪酸，(B5)神经酰胺或神经酰胺衍生物，和(C)水。

KAO Corporation,JP 2014108954,Ueyama等人(机器翻译)看起来描述了具有组分(A)至 (F)的层状α凝胶结构(液晶结构)，其具有彼此的特定比率，且包括化合物、阴离子表面活性剂、式(1)的单脂肪酸甘油酯、高级醇、N-酰基谷氨酸盐和用于实现保水作用的粉末。

KAO专利申请看起来需要提供皮肤-样相似性(如通过WAXS(宽角X射线散射)所测得的)的脂质组分的组合。一般而言，该申请看起来聚焦于使系统中的神经酰胺保持在非结晶状态(即物理上稳定的系统)。

WAXS提供了关于在所述专利中提及的∝凝胶结构的侧向堆积特性(即六角形或正交晶)的信息。通常将它定义为六角形晶体结构类型，其中亲油基团与亲水基团层垂直排列，具有在约21-23°的布拉格角处的一个特征性衍射峰。在KAO专利申请中没有呈现WAXS的具体数据，但是阐明了形成∝凝胶结构的事实。也没有关于存在的水分损失的减少的具体数据，尽管给出了感觉评分。

Hoyu Company,Ltd.JP 2014201575,Matsubayashi Jun,(机器翻译)看起来描述了一种制品，其包括不粘的水包油型液晶结构且包含(A)、(B)和(C)，其中(A)在正常温度是固态高级醇；(B)是脂肪酸甘油酯，且(C)是除(B)以外的酯油(并且它来自脂肪酸和高级醇的酯)。看起来(C)组分可以是肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸鲸蜡酯或辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯。除了别的以外，(A)组分可以是:肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、花生醇、鲸蜡硬脂醇或羊毛脂醇。(B)组分是脂肪酸甘油酯或具有C12-18脂肪族酸的聚甘油脂肪酸，适当地是自乳化类型，诸如其中列出的那些。该申请还看起来需要水溶性的聚合物。

因而，重要的是找到消费者可接受的、可持续的、绿色的和商业上可行的用于适应症(诸如干燥病)的湿润剂替代物，其更好地模仿皮肤自身的脂质组构和物理性质。相信本发明提供了这样的替代物。

附图简要说明

图1显示了分级分离的和合成的山嵛酰基脂质的WVTR结果。

图2显示了在pH 5.5在含有150mM NaCl和1mM EDTA的水性表面上的脂质的表面压强-面积等温线。

发明概述

本发明的一个方面是一种用于改善用在有此需要的患者中的药用或化妆用制剂的闭塞性的方法，所述方法包括向所述制剂添加至少0.1至约10％w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。在一个实施方案中，所述制剂中甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物的量> 3％w/w。在另一个实施方案中，所述量>5％w/w。在一个实施方案中，所述乙二醇甘油单酯是乙二醇甘油单酯和山嵛酰基甘油单酯的混合物。在一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯是单山嵛酸酯和较短脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述混合物的至少85％是单山嵛酸酯。在另一个实施方案中，所述组合物不包含阴离子表面活性剂。在另一个实施方案中，所述组合物不含有或基本上不含有所有常规表面活性剂。

在一个实施方案中，所述药用或化妆用制剂进一步包含油诸如辛酸/癸酸甘油三酯、磷脂诸如磷脂酰胆碱(作为C16和C18饱和酰基链的混合物存在)和水。在一个实施方案中，所述药用或化妆用制剂进一步包含戊二醇、甘油和胶凝剂以及任选的其它皮肤病学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个方面是一种用于改善有此需要的患者的角质层中的皮肤表面湿润的方法，所述方法包括向所述患者的角质层施加药用或化妆用制剂，该制剂含有至少0.1至约 10％w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。在一个实施方案中，所述制剂中甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物的量>3％w/w。在另一个实施方案中，所述量>5％w/w。在一个实施方案中，所述乙二醇甘油单酯是乙二醇甘油单酯和山嵛酰基甘油单酯的混合物。

在一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯是单山嵛酸酯和较短脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述混合物的至少60％是单山嵛酸酯。在另一个实施方案中，所述混合物的至少85％是单山嵛酸酯。在另一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯是单山嵛酸酯和较长脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述较长或较短脂肪酰基链长度的甘油酯是甘油单酯。

甘油具有3个带有3-羟基的位置。羟基基团的单取代可以发生在任何位置。本发明的一个方面是在甘油分子的1-位被取代的甘油的单脂肪酸酯。本发明的另一个方面是在甘油分子的2-位被取代的甘油的单脂肪酸酯。本文中使用的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种可以在甘油基团的任一个位置被取代，且可以包括所述化合物的两种异构体作为混合物。

在一个实施方案中，所述制剂可以进一步包含为辛酸/癸酸甘油三酯的油、为磷脂酰胆碱(作为C16和C18饱和酰基链的混合物)的磷脂和水。在一个实施方案中，所述制剂可以进一步包含戊二醇、甘油和胶凝剂、任选的其它皮肤病学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个方面是一种用于改善有此需要的患者的角质层的表面构造性能的方法，所述方法包括向所述患者的角质层施加药用或化妆用制剂，该制剂含有至少0.1至约 10％w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。在一个实施方案中，所述制剂中甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物的量>3％w/w。在另一个实施方案中，所述量>5％w/w。在一个实施方案中，所述乙二醇甘油单酯是乙二醇甘油单酯和山嵛酰基甘油单酯的混合物。

在一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯是单山嵛酸酯和较短脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述混合物的至少85％是单山嵛酸酯。

在一个实施方案中，所述制剂可以进一步包含为辛酸/癸酸甘油三酯的油、为磷脂酰胆碱(作为C16和C18饱和酰基链的混合物)的磷脂、和水。在一个实施方案中，所述制剂可以进一步包含戊二醇、甘油和胶凝剂、任选的其它皮肤病学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个方面是一种用于维持有此需要的患者的皮肤屏障效率的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤施加药用或化妆用制剂，该制剂含有至少0.1至约10％w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。在一个实施方案中，所述制剂中甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物的量>3％w/w。在另一个实施方案中，所述量>5％w/w。

本发明的另一个方面是一种用于改善用在有此需要的患者中的药用或化妆用制剂的闭塞性的方法，所述方法包括向所述制剂添加至少0.1至约10％w/w的甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。在一个实施方案中，所述制剂中甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物的量>3％w/w。在另一个实施方案中，所述量>5％w/w。在一个实施方案中，所述乙二醇甘油单酯是乙二醇甘油单酯和山嵛酰基甘油单酯的混合物。在一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯是单山嵛酸酯和较短脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物。在一个实施方案中，所述混合物的至少85％是单山嵛酸酯。

本发明的一个方面是一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

d)甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物；和

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；和ii)脂肪醇；

其中在使用中所述组合物具有小于不含有甘油的单脂肪酸酯和/或二醇的单脂肪酸酯的组合物的水蒸气传输速率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。

在一个实施方案中，所述组合物具有小于约70g.m^-2.hr^-1的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。在另一个实施方案中，所述组合物具有小于约65g.m^-2.hr^-1的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。在另一个实施方案中，所述组合物具有小于约60g.m^-2.hr^-1的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。

在一个实施方案中，所述组合物不含有阴离子表面活性剂和/或神经酰胺。

在另一个实施方案中，所述组合物不含有或基本上不含有常规表面活性剂。在另一个实施方案中，所述组合物不含有或基本上不含有常规表面活性剂和神经酰胺。

发明详述

本发明的一个方面是一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；ii)脂肪醇和(ii)脂肪酸；

其中在使用中所述组合物具有小于不含有甘油的单脂肪酸酯和/或二醇的单脂肪酸酯的组合物的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。

本发明的一个方面是一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；ii)脂肪醇,(iii)脂肪酸和(iv)脂肪酸酯；

SC的结构已经被描述为‘砖墙’结构，其中砖表示角化细胞(corneocyte)，且砖之间的砂浆是富含脂质的基质。该脂质基质主要含有神经酰胺、胆固醇和不同链长度(C16-C26) 的脂肪酸(参见K.P.Ananthapadmanabhan,等人.International Journal ofCosmetic Science,35 (2013)337-345)。这些分子将它们自己组织成两个层状相；即长周期性相(LPP)和短周期性相 (SPP)。所述LPP和SPP分别是大约13nm和6nm的厚度，如通过X-射线衍射所确定的(J.A. Bouwstra,Open Dermatology Journal,4(2010)10-13)。此外，与所述层状相垂直地，SC脂质组织成正交晶的、六角形的和/或流体填充的层状结构。

健康的皮肤脂质主要以正交晶堆积状态组织，其重要性在于，SC脂质的较紧密堆积行为和较高组构水平会导致较低的经表皮水份丢失(TEWL)和改善的屏障性能(参见F.Damien,等人,J Invest Dermatol,130(2009)611-614；G.S.Pilgram,等人,J InvestDermatol,113 (1999)403-409；D.Groen,等人,Biochim Biophys Acta,1808(2011)1529-1537)。但是，在皮肤疾病诸如特应性皮炎和干燥病中，已知六角形相以比在健康皮肤中更高的水平存在，部分地由SC中的脂肪酸和神经酰胺的链长度的减小驱动(参见G.S.Pilgram,等人,J Invest Dermatol, 117(2001)710-717；M.Janssens,等人,J InvestDermatol,131(2011)2136-2138；M.Janssens, 等人,J Lipid Res,53(2012)2755-2766；和A.W.Fulmer等人,J Invest Dermatol,86(1986)598- 602)。

已经证实长链脂肪酸在维持皮肤屏障效率中起重要作用。进一步研究了一种特定的长链脂肪酸山嵛酸，且已经合成和从Compritol ATO 888分级分离了不同的山嵛酰基脂质，并且被评价为辅助脂质屏障保护。

示差扫描量热法表明含有单个脂肪酰基链的甘油酯的较高熔点。这提示与它们的二- 和三-甘油酯相应物相比更好的分子堆积。傅里叶变换红外光谱法证实了存在单-和二-甘油酯的正交晶脂质相的更好构象排序。此外，Langmuir单层研究也证实了合成的和分级分离的山嵛酰基甘油单酯的改善的堆积特征，而原子力显微术成像已经验证了甘油单酯的均匀单层的存在。

最后，水蒸气透过率(WVTR)研究的结果进一步证实，以3％w/w配制的单-甘油酯呈现与10％w/w的矿脂的膜可比较的闭塞膜，并且显著地优于3％w/w矿脂制剂。结果也表明，甘油单酯的酰化会降低侧向堆积的紧密度和减小通过WVTR测得的闭塞性，从而提示分子块上的氢键合对形成良好的闭塞膜的重要性。意外的是，证实了单独单个脂肪酰基链会提供与它的二-和三-甘油酯相应物相比更好的水蒸气透过率(WVTR)。

主要含有单山嵛酸甘油酯(大约88％的C22以及更短酰基链变体)的脂质混合物表现出比对应的纯的合成化合物1(C22>96％)更低的WVTR值，从而指示另外的脂质帮助形成更好的屏障。该数据支持以下结论：山嵛酰基甘油单酯形成与皮肤脂质类似的闭塞性正交晶中间相。因而，山嵛酰基甘油单酯可以掺入皮肤湿润剂中并可以用于提供如本文中所述的闭塞性的和高度结构化的脂质。

本发明的一个实施方案是甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物用于改善包含它的制剂的闭塞性的用途。适当地，甘油的单-脂肪酸酯是山嵛酰基甘油单酯或山嵛酰基甘油单酯和甘油的其它单脂肪酸酯的混合物，诸如本文描述的分级分离的单山嵛酸甘油酯(FGMB)。

另一个实施方案是甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物用于改善角质层中的皮肤表面湿润的用途。

另一个实施方案是甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物用于改善角质层的表面构造性能的用途。

经常被用作补水制剂中的保湿剂的甘油不仅帮助吸收水，而且似乎调节SC脂质堆积行为(这可能通过使所述脂质能够在低湿度维持液晶相来进行)。增加的SC水合然后导致增强的SC脱落和干燥皮肤的缓解。可替换地，单独的或与甘油组合的戊二醇可能类似地在辅助侧向堆积中起作用。

已知长链脂肪酸会从干燥皮肤中的SC脂质除去，并且已经证实其在维持这些脂质的正交晶堆积中起重要作用。神经酰胺/胆固醇/脂肪酸(主要含有C16和C18碳链脂肪酸)的混合物不会表现出正交晶堆积。单山嵛酸甘油酯和/或其它长链甘油单酯的应用与传统皮肤养护制剂的差别在于，它没有连接至神经酰胺、胆固醇或鞘氨醇分子。

本发明的另一个方面是，在具有增强的闭塞性的局部水包油乳剂组合物中包含甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物。

本发明的一个方面是一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；和ii)脂肪醇；

在一个实施方案中，所述层状膜结构的组合物包含磷脂，所述磷脂适当地选自卵磷脂、氢化卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、及其混合物。在一个实施方案中，所述磷脂是氢化磷脂酰胆碱。

在一个实施方案中，所述磷脂是卵磷脂。在另一个实施方案中，所述磷脂是氢化卵磷脂。在另一个实施方案中，所述磷脂是磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述磷脂是氢化磷脂酰胆碱。

磷脂酰胆碱的一种合适来源是phospholipon 90H。在一个实施方案中，所述磷脂酰胆碱作为C₁₆和C₁₈饱和酰基链的混合物存在。

本文中使用的“磷脂酰胆碱”(PC)是一类包含胆碱作为头基的磷脂。在商业上生产经纯化的磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱可以来自任何来源，诸如大豆或卵。大豆磷脂酰胆碱的特征在于最高达总脂肪酸的70％的亚油酸比率。卵磷脂酰胆碱含有28-38％棕榈酸、9-18％硬脂酸、25-37％油酸、12-17％亚油酸、约0.5％亚麻酸和1-7％花生四烯酸。本文中的磷脂还可以包括氢化PC，诸如主要含有硬脂酸和棕榈酸的大豆磷脂酰胆碱，和半合成的化合物诸如二棕榈酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰胆碱。为了清楚起见，应当指出，术语磷脂不仅涵盖单一磷脂，还涵盖磷脂的混合物，其中所述磷脂或所述磷脂混合物中的每种可以具有天然或合成起源。同样不言而喻的是，所述磷脂可以是氢化的，但是可以使用合成磷脂替代该氢化磷脂，例如其中酰基基团全部或大部分是在上述意义上饱和的。

在本公开内容的一个实施方案中，所述氢化磷脂酰胆碱是至少60重量％的氢化PC。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述磷脂以约0.5重量％至约5重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述磷脂以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在。

在一个实施方案中，所述层状膜结构包含脂肪醇。所述脂肪醇是支链或直链C₁₂-C₃₆脂肪醇，其可以是饱和的或不饱和的。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₁₄- C₂₆脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₁₆至C₂₂脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₂₀-C₂₆脂肪醇。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₈-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀至C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₂至C₂₈碳原子。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是C₁₈或C₂₂或C₂₄支链或直链脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是C₁₈或C₂₂或C₂₄支链脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是直链脂肪醇。在一个实施方案中，所述脂肪醇是两种或更多种脂肪醇的混合物。

用于本发明中的示例性直链脂肪醇包括、但不限于：癸醇(C₁₀)、月桂醇(C₁₂)、十三醇(C₁₃)、肉豆蔻醇(C₁₄)、十五醇(C₁₅)、鲸蜡醇(C₁₆)、鲸腊硬脂醇(C₁₆/C₁₈)、棕榈油醇(C₁₆)、十七醇(C₁₇)、硬脂醇(C₁₈)、十九醇(C₁₉)、花生醇(C₂₀)、二十一醇(C₂₁)、山嵛醇(C₂₂)、瓢儿菜醇(C₂₂)、木蜡醇(C₂₄)、蜡醇(C₂₆)、1-二十七烷醇(C₂₇)、褐煤醇(C₂₈)、1-二十九烷醇(C₂₉)、蜂蜡醇(C₃₀)、虫漆蜡醇(C₃₂)、格地醇(geddyl alcohol,C₃₄)和三十四烷醇(tetratriacontanol,C₃₆)、及其混合物。

在一个实施方案中，所述脂肪醇包括、但不限于：山嵛醇、异硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、木蜡醇、花生醇、油醇、棕榈油醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸腊硬脂醇、及其混合物。

在一个实施方案中，所述直链脂肪醇是鲸蜡醇(C₁₈)。

在一个实施方案中，所述直链脂肪醇是山嵛醇(C₂₂)。

在另一个实施方案中，所述直链脂肪醇是鲸蜡醇(C₁₆)和山嵛醇(C₂₂)的混合物。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪醇以约2重量％至约15重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪醇以约2重量％至约10重量％、或约2重量％至约7.5重量％的量存在。

在一个实施方案中，所述脂肪醇和所述磷脂以约10:1至约1:1的重量比存在。在一个实施方案中，所述脂肪醇和所述磷脂以约8:1至约2:1的重量比存在。在另一个实施方案中，所述脂肪醇和所述磷脂以约5:1至约4:1的重量比存在。

在一个实施方案中，所述层状膜结构包含或进一步包含脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂肪酸是两种或更多种脂肪酸的混合物。

在一个实施方案中，所述脂肪酸是C₁₂至C₃₆脂肪酸，其可以是饱和的或不饱和的，支链的或直链的。在一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₆-C₂₆碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₂-C₂₂碳原子。在一个实施方案中，所述脂肪酸是C₁₈至C₃₆脂肪酸。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₈-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀-C₂₈碳原子。在另一个实施方案中，所述脂肪酸是C₂₀至C₂₆脂肪酸。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₂-C28₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述脂肪酸是C₂₂或C₂₄脂肪酸。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以约0.1重量％至约5重量％的量存在。

在一个实施方案中，所述脂肪酸是直链脂肪酸。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₂至C₃₀直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₈-C₃₀直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₀- C₃₀直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₀-C₂₆直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₂或C₂₄直链脂肪酸。

用于层状膜结构中的示例性直链脂肪酸包括、但不限于：月桂酸(C₁₂)、十三烷酸(C₁₃)、肉豆蔻酸(C₁₄)、十五烷酸(C₁₅)、棕榈酸(C₁₆)、十七烷酸(C₁₇)、硬脂酸(C₁₈)、十九烷酸(C₁₉)、花生酸(C₂₀)、二十一烷酸(C₂₁)、山嵛酸(C₂₂)、二十三烷酸(C₂₃)、木蜡酸(C₂₄)、二十五烷酸(C₂₅)、蜡酸(C₂₆)、二十七烷酸(C₂₇)、褐煤酸(C₂₈)、二十九烷酸(C₂₉)、蜂花酸(C₃₀)、三十一烷酸(C₃₁)、虫漆蜡酸(C₃₂)、三十三烷酸(C₃₃)、格地酸(C₃₄)、三十五烷酸(C₃₅)和三十六烷酸 (C₃₆)、及其混合物。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是山嵛酸(C₂₂)。

其它示例性的脂肪酸包括、但不限于：异硬脂酸(也被称作异十八烷酸)(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、油酸(C18)、肉豆蔻酸(也被称作十四烷酸)(C14)、蓖麻油酸(C18)、皮诺敛酸(columbinic acid)(C18)、花生酸(也被称作二十烷酸)(C20)、花生四烯酸(C20)、木蜡酸(也被称作二十四烷酸)(C24)、神经酸(C24)、二十碳五烯酸(C20)、棕榈酸(也被称作十六烷酸)(C16)、及其混合物。

适合用于本文中的脂肪酸可以得自天然来源。例如，所述脂肪酸可以得自棕榈油、油菜籽油、棕榈仁油、椰子油、巴巴苏仁油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油、橄榄油、亚麻籽油、棉籽油、红花油、牛脂、鲸鱼或鱼油、及其混合物。还可以合成地制备所述脂肪酸。还可以通过使用适当的合成化学从天然的或合成的蜡酯的混合物制备脂肪酸。例子包括米糠蜡(Rice Bran Wax)等。

在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以约0.1重量％至约5 重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以约0.25重量％至约2.5重量％、或约0.5重量％至约2.5重量％的量存在。

在一个实施方案中，所述脂肪醇和所述脂肪酸以约10:1至约1:1的重量比存在。在一个实施方案中，所述脂肪醇和所述脂肪酸以约8:1至约4:1的重量比存在。

在一个实施方案中，所述磷脂和脂肪酸以约5:1至约1:5的重量比存在。在一个实施方案中，所述脂肪酸和磷脂以约2:1至约1:2的重量比存在。在另一个实施方案中，所述磷脂和所述脂肪酸以约2:1至约1:1的重量比存在。

在一个实施方案中，所述层状膜结构还包含支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯。

在一个实施方案中，所述酯包含在所述酯的酸和醇起源部分中具有单-和多-分支的化合物的混合物。在一个实施方案中，所述脂肪酸和脂肪醇是烷基支链的。

在一个实施方案中，所述酯的支链脂肪酸组分是C₁₂至C₃₆支链脂肪酸、C₁₂至C₃₀支链脂肪酸、C₁₄至C₂₆支链脂肪酸、C₁₆至C₂₂支链脂肪酸或C₁₈支链脂肪酸。

在另一个实施方案中，所述酯是C₁₆至C₃₀支链脂肪酸和C₁₆至C₃₀支链脂肪醇的酯。在另一个实施方案中，所述酯是异硬脂酸异硬脂醇酯。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述酯以约0.1重量％至约5重量％的量存在。

适合用于所述酯中的脂肪酸可以得自天然来源或也可以合成地制备。例如，所述脂肪酸可以得自棕榈油、油菜籽油、棕榈仁油、椰子油、巴巴苏仁油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油、橄榄油、亚麻籽油、棉籽油、红花油、牛脂、鲸鱼或鱼油、动物脂、豚脂及其混合物。或者，它们可以已经来自蜡酯的混合物，所述蜡酯已经被修饰成主要是脂肪酸混合物 (酯水解)。还可以合成地制备所述脂肪酸。可以分离相对纯的不饱和脂肪酸诸如油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈油酸和反油酸，或可以将相对粗制的不饱和脂肪酸混合物用作化学修饰的基础。

用于所述酯中的示例性的支链脂肪酸包括、但不限于：异酸诸如异硬脂酸、异棕榈酸、异肉豆蔻酸、异花生酸和异山嵛酸，新酸诸如新癸酸和/或反异酸。在一个实施方案中，用于所述酯中的支链脂肪酸是异硬脂酸。

在一个实施方案中，所述酯的支链脂肪醇组分是C₁₂至C₃₆支链脂肪醇、C₁₂至C₃₀支链脂肪醇、C₁₄至C₂₆支链脂肪醇、C₁₆至C₂₂支链脂肪醇或C₁₈支链脂肪醇。

在另一个实施方案中，所述酯是C₁₆至C₂₂支链脂肪酸和C₁₆至C₂₂支链脂肪醇的酯。所述支链脂肪酸和支链脂肪醇可以包含相同数目的碳原子或不同数目的碳原子。在一个实施方案中，所述支链脂肪酸和支链脂肪醇包含相同数目的碳原子。

所述酯可以包含一种或多种变体，所述变体选自单-支链脂肪酸和多-支链脂肪醇、单 -支链脂肪酸和单-支链脂肪醇、多-支链脂肪酸和单-支链脂肪醇、和多-支链脂肪酸和多-支链脂肪醇。通过任意合适的分离方法可以从该组中选择所述酯。例如，使用包合作用方法可以从酯的混合物中选择出选择的酯。

用于所述酯中的示例性的支链脂肪醇包括、但不限于：异醇诸如异硬脂醇、异十四烷醇、异鲸蜡醇、异花生醇、异山嵛醇和异木蜡醇；新醇诸如新癸醇；和/或反-异醇。在一个实施方案中，用于所述酯中的脂肪醇是异硬脂醇。

在一个实施方案中，所述酯是异硬脂酸异硬脂醇酯(“ISIS”)。

适当地，基于层状膜掺合物的总重量，所述酯以约1重量％至约75重量％、优选约5重量％至约50重量％、更优选约5重量％至约35重量％的量存在于层状膜掺合物中。在一个实施方案中，基于层状膜掺合物的总重量，所述酯以约1重量％至约25重量％的量存在于层状膜掺合物中。

在一个实施方案中，所述磷脂和所述酯以约5:1至约1:5的重量比存在。在另一个实施方案中，所述磷脂和酯以约2:1至约1:2的重量比存在。在另一个实施方案中，所述磷脂和酯以约2:1至约1:1的重量比存在。

在一个实施方案中，所述脂肪醇和所述酯以约10:1至约1:1的重量比存在。在另一个实施方案中，所述脂肪醇和所述酯以约8:1至约4:1的重量比存在。

在一个实施方案中，所述脂肪酸和所述酯以约5:1至约1:5的重量比存在。在另一个实施方案中，所述脂肪酸和所述酯以约2:1至约1:2的重量比存在。在另一个实施方案中，所述脂肪酸和所述酯以约1:1的重量比存在。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述酯以约0.1重量％至约5重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述酯以约0.25重量％至约2.5 重量％、或约0.5重量％至约2.5重量％的量存在。

在另一个实施方案中，所述磷脂:脂肪醇:脂肪酸:酯的重量比是约1.4:6.4:1:1。

在一个实施方案中，所述甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或所述二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种是甘油或二醇的单C₁₀-C₃₆脂肪酸酯中的一种或多种、或其混合物。本文中使用的术语“一种或多种”暗示甘油的单脂肪酸酯或甘油的单脂肪酸酯的混合物，或二醇的单脂肪酸酯或二醇的单脂肪酸酯的混合物。

在一个实施方案中，所述甘油或二醇的一种或多种单脂肪酸酯是C₁₆-C₃₆直链或支链碳链，且可以是饱和的或不饱和的。在另一个实施方案中，所述甘油或二醇的一种或多种单脂肪酸酯是C₁₈-C₃₆直链或支链碳链。在另一个实施方案中，所述甘油或二醇的单脂肪酸酯是C₂₂-C₃₆直链或支链碳链。在另一个实施方案中，所述甘油或二醇的单脂肪酸酯是C₁₈-C₂₆直链或支链碳链。在一个实施方案中，形成所述酯的脂肪酸适当地选自C23-C28。

适当地，甘油的一种或多种单脂肪酸酯和/或二醇的一种或多种单脂肪酸酯包括、但不限于山嵛酰基甘油单酯、乙二醇单山嵛酸酯或其混合物。

用于制备单酯或甘油或二醇的示例性脂肪酸包括、但不限于：异硬脂酸(也被称作异十八烷酸)(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸(C18)、油酸(C18)、肉豆蔻酸(也被称作十四烷酸) (C14)、蓖麻油酸(C18)、皮诺敛酸(columbinic acid)(C18)、花生酸(也被称作二十烷酸) (C20)、花生四烯酸(C20)、二十一烷酸(C₂₁)、芥酸(C₂₂)、木蜡酸(也被称作二十四烷酸)(C24)、神经酸(C24)、ceric acid(C₂₆)、褐煤酸(C₂₈)、二十九烷酸(C₂₉)、漆蜡酸(C₃₂)、格地酸(C₃₄)和三十四烷醇(C₃₆)、二十碳五烯酸(C20)、棕榈酸(也被称作十六烷酸)(C16)、硬脂酸(也被称作十八烷酸)(C18)、山嵛酸(也被称作二十二烷酸)(C22)、heptacosenoic acid(C27)、二十九烷酸(C29)、三十烷酸(C30)、及其混合物。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，甘油的一种或多种单脂肪酸酯和/或二醇的一种或多种单脂肪酸酯或其混合物以约0.1至约10重量％的量存在于所述组合物中。在一个实施方案中，存在于所述组合物中的甘油的一种或多种单脂肪酸酯和/或二醇的一种或多种单脂肪酸酯或其混合物的量>3％w/w。在另一个实施方案中，甘油的一种或多种单脂肪酸酯和/或二醇的一种或多种单脂肪酸酯或其混合物的量>5％w/w。

就本文的目的而言，甘油单山嵛酸酯也被称作山嵛酰基甘油单酯。在一个实施方案中，所述山嵛酰基甘油单酯作为单山嵛酸酯和较短或较长脂肪酰基链长度的甘油酯的混合物存在。在另一个实施方案中，该混合物的至少85％是单山嵛酸酯。所述混合物还可以包括甘油酯单酯的异构体。

在一个实施方案中，所述层状膜结构包含作为C₁₆和C₁₈饱和酰基链的混合物存在的磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，所述组合物还包含辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含辛酸/癸酸甘油三酯、作为C₁₆和C₁₈饱和酰基链的混合物存在的磷脂酰胆碱、为C₁₂-C₃₆脂肪醇的脂肪醇。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含辛酸/癸酸甘油三酯、作为C₁₆和C₁₈ 8饱和酰基链的混合物存在的磷脂酰胆碱、为C₁₂-C₃₆脂肪醇的脂肪醇和C₁₂至C₃₆脂肪酸。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含辛酸/癸酸甘油三酯、作为C₁₆和C₁₈饱和酰基链的混合物存在的磷脂酰胆碱、为C₁₂-C₃₆脂肪醇的脂肪醇、C₁₂至C₃₆脂肪酸和支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯。

在另一个实施方案中，所述组合物还包含戊二醇、甘油和胶凝剂、任选的其它皮肤病学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，提供了一种用于湿润和保护、修复或恢复哺乳动物的皮肤脂质屏障的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的皮肤施加有效量的局部水包油乳剂组合物，该组合物包含:

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

d)甘油的一种或多种单脂肪酸酯和/或二醇的一种或多种单脂肪酸酯或其混合物；和

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；和(ii)脂肪醇；

本发明的另一个方面是一种用于保护、修复或恢复哺乳动物的皮肤脂质屏障的局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；和ii)脂肪醇；

本公开内容的另一个实施方案是局部水包油乳剂组合物在制备用于湿润和保护、修复或恢复哺乳动物的皮肤脂质屏障的化妆用或药用组合物中的用途，所述局部水包油乳剂组合物包含:

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；(ii)脂肪醇；和(iii)脂肪酸；

在所有这些方法中，上面指出的组合物的相同实施方案适用于各自的用途。

所述组合物还可以包含至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂，其选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂(sensate)、湿润剂、保湿剂和pH调节剂、及其混合物。

在一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含磷脂、脂肪醇和任选的脂肪酸和/或支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯。除了不连续油相以外，所述层状膜结构还可以包含另外的油 /脂质(如本文中关于油相所定义的)。所述油可以与存在于不连续油相中的油相同或不同。在一个实施方案中，另外的油选自角鲨烷、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、甘油三酯、米糠油或米糠蜡、及其混合物。在一个实施方案中，所述脂质是甘油三酯。在另一个实施方案中，所述脂质是辛酸/癸酸/甘油三酯。

油相

所述组合物包含不连续油相。所述不连续油相分散在连续水相中。

在一个实施方案中，所述不连续油相包含至少一种油和/或脂肪。就本文的目的而言，油、脂质和脂肪互换使用。在一个实施方案中，所述油和/或脂肪是两种或更多种油和/或脂肪的混合物。示例性的油和脂肪包括、但不限于脂肪酸、脂肪醇、酯、甘油的酯、蜡、甾醇、精油、植物油和可食用的油、及其混合物。

在一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是脂肪酸，其可以是饱和的或不饱和的，支链的或直链的。在一个实施方案中，所述脂肪酸是两种或更多种脂肪酸的混合物。

在一个实施方案中，所述脂肪酸是C₁₂-C₃₆脂肪酸，其可以是饱和的或不饱和的，支链的或直链的。在一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₆-C₂₆碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₂-C₂₂碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₈-C₃₆碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₁₈-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀-C₂₈碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₀-C₂₆碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₂-C₂₈碳原子。在另一个实施方案中，所述支链或直链是C₂₂-C₃₀碳原子。在另一个实施方案中，所述脂肪酸是支链或直链C₂₂或C₂₄链。

在一个实施方案中，所述脂肪酸是直链脂肪酸。在一个实施方案中，所述脂肪酸是不饱和的直链脂肪酸。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₂至C₃₆直链脂肪酸。在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₆至C₃₆直链脂肪酸。

在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₂-C₂₂直链脂肪酸。在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₈至C₃₆直链脂肪酸。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₁₈至C₃₀直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₀-C₃₀直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₀- C₂₈直链脂肪酸。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₀至C₂₆直链脂肪酸。在另一个实施方案中，所述直链脂肪酸是C₂₂或C₂₄直链脂肪酸。

在一个实施方案中，所述直链脂肪酸是山嵛酸(C₂₂)。

在一个实施方案中，示例性的脂肪酸包括、但不限于：月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、皮诺敛酸(columbinic acid)、十九烷酸、花生酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、神经酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、虫漆蜡酸、三十三烷酸、格地酸、三十五烷酸和三十六烷酸、及其混合物。

可以将脂肪酸从多种来源引入本组合物中。在一个实施方案中，所述脂肪酸作为油或蜡提供在所述组合物中。在这点上有用的油或蜡的例子包括、但不限于：米糠油、米糠蜡、亚麻籽油、大麻籽油、南瓜籽油、芥花油、大豆油、小麦胚芽油、橄榄油、葡萄籽油、琉璃苣油、月见草油、黑穗状醋栗籽油、板栗油、玉米油、红花油、葵花籽油、向日葵籽油、棉籽油、花生油、芝麻油和olus(植物)油，包括其氢化和非氢化形式、及其混合物。在这点上有用的一种示例性蜡是米糠蜡。

在一个实施方案中，所述脂肪酸的来源是牛油树脂，也被称作Butyrospermumparkii (如果经过化学处理的话)。牛油树脂包含五种基本脂肪酸，即棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和花生酸。牛油树脂也包含植物甾醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是脂肪醇，其可以是饱和的或不饱和的。在一个实施方案中，所述脂肪醇适当地是支链或直链C₁₂-C₃₆脂肪醇。在一个实施方案中，所述C₁₂-C₃₆链是分支的。在另一个实施方案中，所述C₁₂-C₃₆是直链的。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₁₄-C₂₆脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₂₀-C₂₆脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₁₆至C₂₂脂肪醇。在一个实施方案中，所述C₁₆至C₂₂链是分支的。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₂₀-C₂₆脂肪醇。在另一个实施方案中，它是C₁₈或C₂₂或C₂₄支链或直链脂肪醇。在一个实施方案中，所述C₁₈或C₂₂链或C₂₄是分支的。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链或直链C₂₂脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是支链脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是直链脂肪醇。在一个实施方案中，所述脂肪醇是两种或更多种脂肪醇的混合物。

在一个实施方案中，所述脂肪醇是支链脂肪醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是直链脂肪醇。所述混合物可以是支链、直链、不饱和的和饱和的脂肪醇的组合。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是至少两种不同链长度的脂肪醇的混合物。

用于本发明中的示例性直链脂肪醇包括在上面在油相和增稠剂下提及的那些全部，且还包括但不限于：月桂醇(C₁₂)、十三醇(C₁₃)、肉豆蔻醇(C₁₄)、十五醇(C₁₅)、鲸蜡醇(C₁₆)、鲸腊硬脂醇(C₁₆/C₁₈)、棕榈油醇(C₁₆)、十七醇(C₁₇)、硬脂醇(C₁₈)、十九醇(C₁₉)、花生醇 (C₂₀)、二十一醇(C₂₁)、山嵛醇(C₂₂)、瓢儿菜醇(C₂₂)、木蜡醇(C₂₄)、蜡醇(C₂₆)、1-二十七烷醇 (C₂₇)、褐煤醇(C₂₈)、1-二十九烷醇(C₂₉)、蜂蜡醇(C₃₀)、虫漆蜡醇(C₃₂)、格地醇(C₃₄)和三十四烷醇(C₃₆)、及其混合物。

示例性的脂肪醇包括、但不限于：癸醇、月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇、异鲸蜡醇、鲸腊硬脂醇、棕榈油醇、十七醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、十九醇、花生醇、二十一醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、木蜡醇、蜡醇、1-二十七烷醇、褐煤醇、1-二十九烷醇、蜂蜡醇、虫漆蜡醇、格地醇、三十四烷醇、羊毛脂醇和棕榈油醇、及其混合物。在一个实施方案中，所述脂肪醇是山嵛醇鲸蜡醇、硬脂醇或其混合物。在一个实施方案中，所述脂肪醇是山嵛醇。

在一个实施方案中，所述直链脂肪醇是鲸蜡醇(C₁₈)。

在一个实施方案中，所述直链脂肪醇是山嵛醇(C₂₂)。

当二者存在于所述组合物中时，所述脂肪醇和所述脂肪酸可以反应以形成酯。在一个实施方案中，当形成时，所述酯是山嵛酸鲸蜡酯和/或山嵛酸山嵛酯。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是酯。所述酯可以来自支链或直链脂肪酸和支链或直链脂肪醇(“所述酯”)。应当认识到，因为存在所述酯的两种组分，它们中的任一种或两种可以是支链或直链组分，例如可以混合所述酯。例如，所述脂肪酸组分可以是支链的，且所述脂肪醇可以是直链的。可替换地，所述脂肪酸组分可以是直链的，且所述脂肪醇可以是支链的。在另一个实施方案中，所述酸和所述醇二者可以是支链的。在另一个实施方案中，所述酸和所述醇二者可以是直链的。

在一个实施方案中，当所述组合物包含支链或直链脂肪酸和支链或直链脂肪醇的酯时，所述组合物还可以包含脂肪酸。

如上面所指出的，适合用于所述酯中的脂肪酸可以得自天然来源，或也可以合成地制备。

例如，所述脂肪酸可以得自棕榈油、油菜籽油、棕榈仁油、椰子油、巴巴苏仁油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油、橄榄油、亚麻籽油、棉籽油、红花油、牛脂、鲸鱼或鱼油、动物脂、豚脂及其混合物。还可以合成地制备所述脂肪酸。可以分离相对纯的不饱和脂肪酸诸如油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈油酸和反油酸，或可以将相对粗制的不饱和脂肪酸混合物用作化学修饰的基础。

适合用于所述酯中的脂肪酸可以得自天然来源，或也可以合成地制备。例如，所述脂肪酸可以得自棕榈油、油菜籽油、棕榈仁油、椰子油、巴巴苏仁油、大豆油、蓖麻油、葵花籽油、橄榄油、亚麻籽油、棉籽油、红花油、牛脂、鲸鱼或鱼油、动物脂、豚脂及其混合物。或者，它们可以已经来自蜡酯的混合物，所述蜡酯已经被修饰成主要是脂肪酸混合物 (酯水解)。还可以合成地制备所述脂肪酸。可以分离相对纯的不饱和脂肪酸诸如油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈油酸和反油酸，或可以将相对粗制的不饱和脂肪酸混合物用作化学修饰的基础。

在另一个实施方案中，所述酯是C₁₆至C₂₂支链脂肪酸和C₁₆至C₂₂支链脂肪醇的酯。所述支链脂肪酸和支链脂肪醇可以包含相同数目的碳原子，或不同数目的碳原子。在一个实施方案中，所述支链脂肪酸和支链脂肪醇包含相同数目的碳原子。

示例性的酯通常可以包括、但不限于：椰油醇辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、羟基硬脂酸乙基己酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水杨酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉豆蔻酯、水杨酸辛酯、油醇油酸酯、PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单硬脂酸棕榈酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和蔗糖二硬脂酸酯、及其混合物。

在一个实施方案中，所述酯是C₁₆至C₃₀支链脂肪酸和C₁₆至C₃₀支链脂肪醇的酯。

在一个实施方案中，所述酯包含C18单-和/或多-支链脂肪酸和C18单-和/或多-支链脂肪醇。

在另一个实施方案中，所述酯是C₁₆至C₃₀直链脂肪酸和C₁₆至C₃₀直链脂肪醇的酯。

在一个实施方案中，所述酯是十七酰基十七酸酯(“HDHD”)。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是甘油的酯(包括单-、二-和三-酯)。示例性的甘油的酯包括、但不限于：辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、椰油酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、单甘油酯和二甘油酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120硬脂酸甘油酯、聚甘油基-3油酸酯、聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯、牛脂酸甘油酯和中链甘油三酯、及其混合物。在一个实施方案中，从棕榈油分离的甘油三酯是优选的。在一个实施方案中，所述甘油的酯是辛酸/癸酸甘油三酯。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是蜡。示例性的蜡包括、但不限于：动物蜡、植物蜡、矿物蜡、硅酮蜡、合成蜡和石油蜡。合适的蜡包括、但不限于：米糠蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、小烛树蜡、蜂蜡、霍霍巴蜡、地蜡和鞘脂或鞘脂模拟物诸如神经酰胺、及其混合物。

在一个实施方案中，所述蜡是米糠蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、小烛树蜡、蜂蜡、霍霍巴蜡和地蜡、及其混合物。

在一个实施方案中，任选地包含存在鞘脂或鞘脂模拟物。神经酰胺、酰基神经酰胺和葡萄糖基神经酰胺都是“鞘氨基醇”或“鞘脂”类别的成员。如上面所指出的，这些是具有鞘氨醇的主链或密切相关结构(脂肪酸或ω-酯化的脂肪酸通过在鞘氨醇结构的氨基基团处的酰胺键与其连接)的化合物，且在葡萄糖基神经酰胺的情况下，是糖基团通过糖苷键连接至鞘氨醇结构的末端羟基的那些。

更具体地，神经酰胺是由鞘氨醇和脂肪酸组成的蜡样脂质分子的家族。它们含有酰基键，且在健康皮肤中最丰富的链长度是C₂₄-C₂₆，小部分具有C₁₆-C₁₈的酰基链长度。神经酰胺广泛地存在于角质层中。神经酰胺可商购得自主要化学供应商诸如Evonik,Mobile,AL, USA或Sigma Chemical Company,St.Louis,Mo.,U.S.A.。在一个实施方案中，所述鞘脂不是神经酰胺。

在本组合物中有用的示例性神经酰胺包括、但不限于神经酰胺-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7、及其混合物。进一步预见到本领域技术人员已知的可用在局部组合物中的其它神经酰胺是在本组合物中有用的，诸如在以下文献中描述的那些：The Merck Index,第十三版,Budavari等人,编,Merck&Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001)；CTFA(Cosmetic,Toiletry,andFragrance Association)International Cosmetic Ingredient Dictionary andHandbook,第十版 (2004)；和“Inactive Ingredient Guide”,U.S.Food and DrugAdministration(FDA)Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Office ofManagement,1996年1月，它们的内容特此通过引用以其整体并入。在一个实施方案中，所述神经酰胺是神经酰胺-3。适当地，如果存在的话，基于所述组合物的总重量，所述神经酰胺以约0.001重量％至约1重量％的量存在于所述层状膜结构中。

在一个实施方案中，所述鞘氨基醇或鞘脂是神经酰胺或植物鞘氨醇。在一个实施方案中，所述鞘氨基醇或鞘脂是植物鞘氨醇。

在一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是甾醇。示例性的甾醇包括、但不限于：野油菜(Brassica Campestris)甾醇、C₁₀-C₃₀胆固醇/羊毛甾醇酯、芸苔甾醇、胆固醇、胆固醇类、野大豆(glycine soja)甾醇、PEG-20植物甾醇和植物甾醇类、及其混合物。

植物甾醇是普通植物油的天然组分。在这点上有用的示例性的植物甾醇来源包括、但不限于：牛油树脂、植物油、妥尔油、芝麻油、葵花籽油、向日葵籽油、米糠油、蔓越莓籽油、南瓜籽油和鳄梨蜡、及其混合物。在一个实施方案中，所述植物甾醇的来源是牛油树脂。

植物甾醇通常掺入皮肤的基底膜中，并且可以通过皮肤细胞的分化而传递到皮肤的表面。因此，植物甾醇会提供改善的护理和保护作用。植物甾醇的局部施用经常也会导致增加的皮肤水分水平和增加的脂质含量。这会改善皮肤的脱落行为并减少可能存在的红斑。R. Wachter,Parf.Kosm.,第75卷,第755页(1994)和R.Wachter,Cosm.Toil.,第110卷,第72页 (1995)(它们中的每一篇通过引用以其整体并入本文)进一步证实了植物甾醇的这些有利性质。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述植物甾醇、植物甾醇的来源、胆固醇或胆固醇衍生物以约0.05重量％至约2重量％的量存在于所述至少一个层状膜结构中。

所述组合物的一个实施方案是与鞘氨基醇或鞘脂组合地包含植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物。更优选地，所述鞘氨基醇或鞘脂是神经酰胺，和/或是植物鞘氨醇。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是烃。示例性的烃包括、但不限于：十二烷、矿脂、矿物油、角鲨烷、角鲨烯和石蜡、及其混合物。在一个实施方案中，所述烃是矿脂，或矿脂和另一种油或脂肪的混合物。在另一个实施方案中，所述烃是矿脂和第二种烃的混合物。在另一个实施方案中，所述烃是矿物油和第二种烃的混合物。在另一个实施方案中，所述烃是矿脂和角鲨烷的混合物。在另一个实施方案中，所述烃是矿物油和角鲨烷的混合物。在另一个实施方案中，所述烃是矿脂和矿物油的混合物。

角鲨烷帮助增强皮肤的天然屏障功能，保护皮肤对抗元素和提升皮肤的保水能力。角鲨烷是人角质层的组分。角鲨烷可以以经纯化形式(参见例如

可得自BASF)得到，且可以以其经纯化形式用在所述组合物中。可替换地，可以使用富含角鲨烷的油。

在本组合物中有用的角鲨烷的示例性来源包括、但不限于：鲨鱼肝油、橄榄油、棕榈油、小麦胚芽油、苋菜红油、米糠油和甘蔗。应当理解，来自这些油来源的角鲨烷被视作脂质组分。在一个实施方案中，从橄榄油分离出的角鲨烷是优选的。适当地，基于所述组合物的总重量，所述角鲨烷以约0.05重量％至约2重量％的量存在于至少一个层状膜结构中。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是精油。示例性的精油包括、但不限于：樱草花油、玫瑰花油、桉叶油、琉璃苣油、香柠檬油、甘菊油、香茅油、薰衣草油、薄荷油、松油、松针油、荷兰薄荷油、茶树油和冬青油、及其混合物。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是植物油。示例性的植物油包括、但不限于：olus(植物)油、扁桃仁油、大茴香油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、鳄梨油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、葵花籽油、红花油和大豆油，包括其氢化和非氢化形式，及其混合物。

在另一个实施方案中，所述至少一种油和/或脂肪是可食用的油。示例性的可食用的油包括、但不限于：肉桂油、丁香油、柠檬油和薄荷油、及其混合物。

在一个实施方案中，所述油是脂肪酸、脂肪酸的来源或甘油的酯(如本文中所述的)。在一个实施方案中，所述脂肪酸的来源是olus(植物)油、橄榄油或米糠油。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述不连续油相以约5重量％至约70重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述不连续油相以约20重量％至约70重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述不连续油相以约5重量％至约50重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述不连续油相以约5重量％至约45重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述不连续油相以约5重量％至约35重量％的量存在。

水相

所述组合物包含连续水相。所述水相包含水。适当地，任何另外组分诸如甘油和任何其它水溶性赋形剂将溶解在该水相中。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约10重量％至约90重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约25重量％至约90 重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约45 重量％至约90重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约25重量％至约75重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约10重量％至约70重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相以约60重量％至约90重量％的量存在。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相包含约13重量％至约 60重量％的量的水，在另一个实施方案中，约20重量％至约40重量％，且在另一个实施方案中，约10重量％至约35重量％。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相包含约1重量％至约40重量％的量的甘油。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相包含约5重量％至约15重量％的量的甘油。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述连续水相包含约10重量％的量的甘油。

在一个实施方案中，所述连续水相还可以包括糖醇，诸如葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藓醇、木糖醇、肌醇、拉克替醇、及其混合物。在一个实施方案中，所述糖醇是葡萄糖。基于所述组合物的总重量，所述糖醇可以以约1重量％至约 20重量％的量存在。

所述连续水相还可以包含其它水可混溶的组分，例如，保湿剂和pH调节剂。

增稠剂

本发明的组合物包含至少一种增稠剂或流变调节剂。在一个实施方案中，所述增稠剂是两种或更多种增稠剂的混合物。

增稠剂的功能是稳定所述组合物的不连续油相。所述增稠剂还可以提供可用于形成例如条状组合物(stick composition)的硬度和结构支持。增稠剂可以是水可混溶的，其用于使所述乳剂组合物的水性部分变稠。其它增稠剂是非水性的，从而使它们适合用于使所述乳剂组合物的油相变稠。另外的其它增稠剂(诸如下面描述的那些)可以在油-水界面处起作用并因而存在于相界面处。

示例性的水可混溶的增稠剂包括、但不限于：纤维素衍生物诸如羧甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；琼脂；角叉菜胶；凝胶多糖；明胶；胶凝糖；β-葡聚糖；黄蓍胶；瓜尔胶；阿拉伯树胶；槐豆胶；果胶；淀粉；卡波姆，诸如卡波姆钠；黄原胶衍生物诸如脱氢黄原胶和黄原胶；它们的盐，或它们的组合或混合物。在一个实施方案中，所述增稠剂是卡波姆或其盐，诸如卡波姆钠。在另一个实施方案中，所述增稠剂是羟乙基纤维素。

示例性的非水性增稠剂包括、但不限于：丙烯酸酯共聚物、VP/二十碳烯共聚物、蜡、脂肪醇和脂肪酸，如本文中所述。

在一个实施方案中，所述增稠剂是脂肪醇。合适的脂肪醇包括、但不限于：山嵛醇、异硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕榈油醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸腊硬脂醇、及其混合物。

其它合适的脂肪醇包括、但不限于：十三醇、十五醇、异鲸蜡醇、棕榈油醇、十七醇、异硬脂醇、油醇、十九醇、二十一醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、木蜡醇、蜡醇、1-二十七烷醇、褐煤醇、1-二十九烷醇、蜂蜡醇、虫漆蜡醇、格地醇、三十四烷醇和羊毛脂醇、及其混合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂是脂肪酸，其可以是饱和的或不饱和的，支链的或直链的)，或脂肪酸的来源，及其混合物。

合适的脂肪酸包括、但不限于：异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸、皮诺敛酸(columbinic acid)、花生酸、花生四烯酸、木蜡酸、神经酸、二十碳五烯酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸、及其混合物。

其它示例性的脂肪酸包括、但不限于：月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、十七烷酸、油酸、十九烷酸、花生酸、花生四烯酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、虫漆蜡酸、三十三烷酸、格地酸、三十五烷酸和三十六烷酸、及其混合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂包含脂肪醇、纤维素衍生物、黄原胶衍生物、非水性试剂和卡波姆的混合物。在一个实施方案中，所述增稠剂包含山嵛醇、脱氢黄原胶、VP/二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物和卡波姆钠。

在一个实施方案中，所述增稠剂是聚丙烯酸酯交联聚合物-6和丙烯酸羟基乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂是丙烯酸酯共聚物，诸如丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、聚丙烯酸酯交联聚合物-6或丙烯酸羟基乙酯和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂是聚丙烯酸酯交联聚合物-6。聚丙烯酸酯交联聚合物 -6可作为“Sepimax Zen”从Seppic(Air Liquide Group的一个子公司)得到。

在另一个实施方案中，所述增稠剂是丙烯酸羟基乙酯和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物。丙烯酸羟基乙酯和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物可作为“Sepinov Weo”从Seppic(Air Liquide Group的一个子公司)得到。

在另一个实施方案中，所述增稠剂是聚丙烯酸酯交联聚合物-6和丙烯酸羟基乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的混合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂是黄原胶。在另一个实施方案中，所述增稠剂是脱氢黄原胶。在另一个实施方案中，所述增稠剂是卡波姆或其盐，诸如卡波姆钠。在另一个实施方案中，所述增稠剂是羟乙基纤维素。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述增稠剂以约0.1重量％至约10重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述增稠剂以约0.2重量％至约5重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述增稠剂以约1重量％至约5重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述增稠剂以约0.2重量％至约2重量％的量存在。

层状膜结构

本发明的组合物包含至少一个层状膜结构。通常，这表示平面脂质双层片或在油的微滴周围的轻微弯曲。它们也可以作为单独的离散薄层存在于大量水相中。这不同于圆形的成形的脂质体结构。在另一个实施方案中，所述各个层状膜结构形成两个或更多个堆叠的层状膜结构，有时称作液晶。堆叠在一起(一个在另一个上面)的两个层状膜结构被称作双重层状膜结构。

在O/W乳剂中，表面活性剂-乳化剂定向，使得亲水头向外朝向连续相，且疏水尾巴锚定在油微滴内。在脂质体的情况下，这些通常是充满水的核心，其中表面活性剂-乳化剂的界面层的亲水头(在这里显示为二烷基磷脂，其可以形成脂质体结构)朝向亲水的水性核心，且对于最外层，朝向连续相。

即使系统含有形成层的成分诸如本文另外描述的那些，那些系统可以以将产生脂质体或O/W乳剂的方式制备。每个系统的物理特征是不同的且在下面描述。

可以使用本领域中可利用的标准实验室测量方法测量上述的性质。所有这些性质将清楚地提供具有层状结构的那些O/W乳剂的准确指定(显微术、流变学、视觉评估)(例如用 FTIR/XRD)。

在一个实施方案中，至少一个层状膜结构包含磷脂和(ii)如本文中定义的脂肪醇。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构还包含脂肪酸。

在一个实施方案中，至少一个层状膜结构包含磷脂、(ii)脂肪醇和(iii)脂肪酸。

在一个实施方案中，至少一个层状膜结构包含磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸和(iv)脂肪酸酯。在另一个实施方案中，所述脂肪酸酯包含支链或直链脂肪酸和支链或直链脂肪醇。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸和 (iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸和(iv)直链脂肪酸和直链脂肪醇的酯。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸和(iv)直链或支链脂肪酸和脂肪醇的混合物的酯。

在一个实施方案中，所述层掺合物含有C16-18链长度(支链或直链)的脂肪醇和C22- C30碳原子的第二种更长(支链或直链)脂肪醇。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述层状膜结构的组分以约2.5重量％至约20重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述层状膜结构的组分以约3重量％至约15重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述层状膜结构的组分以约3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9 重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％的量存在。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述层状膜结构的组分以约8.8重量％的量存在。

适当地，所述酯以约1重量％至约75重量％的量存在于所述层状膜掺合物中。在一个实施方案中，所述酯以约1重量％至约50重量％的量存在。在另一个实施方案中，所述酯以约5重量％至约50重量％存在。在另一个实施方案中，基于层状膜掺合物的总重量，所述酯以约5重量％至约35重量％存在。在一个实施方案中，基于层状膜掺合物的总重量，所述酯以约1重量％至约25重量％的量存在于所述层状膜掺合物中。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述酯以约0.1重量％至约5重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述酯以约1重量％至约5重量％的量存在。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以约0.1重量％至约5重量％的量存在于所述层状掺合物中。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以约 0.25重量％至约2.5重量％、或约0.5重量％至约2.5重量％的量存在于所述层状掺合物中。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪醇以约2重量％至约15重量％的量存在于所述层状掺合物中。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述脂肪醇以约2重量％至约10重量％、或约2重量％至约7.5重量％的量存在于所述层状掺合物中。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯和角鲨烷。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯、以及米糠油和/或米糠蜡中的至少一种。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯、以及植物甾醇、角鲨烷、米糠油和/或米糠蜡中的至少一种。在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构还包含神经酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯、以及植物甾醇、角鲨烷、米糠油、米糠蜡和鞘脂或鞘脂模拟物中的至少一种。在一个实施方案中，所述鞘脂不是神经酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯、植物甾醇、以及任选地角鲨烷、米糠油、米糠蜡、戊二醇和鞘脂或鞘脂模拟物中的至少一种。在一个实施方案中，所述鞘脂不是神经酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)脂肪醇、(iii)脂肪酸、(iv)支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯、以及米糠油、米糠蜡、角鲨烷、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、鞘脂或鞘脂模拟物、或甘油三酯中的至少一种。在一个实施方案中，所述鞘脂不是神经酰胺。

在本组合物中使用的许多脂质与在人角质层中发现的脂质相同或类似。

适当地，基于所述组合物的总重量，至少一个层状膜结构以约0.15至约5重量％的量存在。

可以在配制本发明的最终组合物之前制备层状膜结构。在一个实施方案中，所述层状膜结构也可以被称作真皮膜结构，例如根据如在Albrecht等人,US 7,001,604；Albrecht等人,US 2011/0027327；和Albrecht等人,WO 2007/112712(所述公开内容通过引用部分地并入)中详细公开的几篇专利和专利申请的教导制备的

浓缩物(在本文中也被称作 Probiol^TM)。

在一个实施方案中，所述

浓缩物中的磷脂是氢化卵磷脂，且所述浓缩物还包含水和脂质。在另一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含磷脂、水和米糠油和米糠蜡。

米糠油也被称作亚洲栽培稻(Oryza Sativa)糠油，且米糠蜡也被称作亚洲栽培稻蜡 (Oryza Sativa Cera)。米糠油具有与花生油类似的组成，含有38％单不饱和脂肪酸、37％多不饱和脂肪酸和25％饱和脂肪酸。米糠蜡是从米糠油提取的植物蜡。它含有蜡酯形式的C₁₆- C₃₀脂肪酸。

在一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含氢化卵磷脂、牛油树脂、角鲨烷、戊二醇、甘油、棕榈酰基单乙醇酰胺(MEA)或被称作(PMEA)、水和任选的神经酰胺-3、米糠油、米糠蜡、或植物鞘氨醇。

Kuhs GmBH已经在

浓缩物系列如

03007、03015、03016、03017、 03020和03031(它们为了用于本文发明内而被包括)下提供了关于各种层状浓缩物的商业信息。

表1:

适当地，基于所述最终组合物的总重量，作为浓缩物的层状膜结构可以代表约1重量％至约90重量％的最终组合物中的相。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述浓缩物以约10重量％至约50重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，作为浓缩物的层状膜结构以约10重量％至约30重量％的量存在。在另一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，作为浓缩物的层状膜结构以约15重量％的量存在。

在本公开内容的另一个实施方案中，所述层状膜结构还可以包含至少一种醇，特别是多价醇。合适的多价醇包括、但不限于：戊二醇、辛甘醇、苯基乙醇、癸二醇、甘油或其混合物。在一个实施方案中，所述层状膜结构包含甘油。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含戊二醇。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含戊二醇和甘油。

皮肤病学上可接受的赋形剂

本发明的组合物可以进一步包含至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，所述皮肤病学上可接受的赋形剂选自：抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂、湿润剂、保湿剂、唇调理剂和pH调节剂、及其混合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物不含有或基本上不含有常规乳化剂。

抗氧化剂

本发明的组合物可以进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，所述抗氧化剂是两种或更多种抗氧化剂的混合物。

抗氧化剂可以保护所述组合物免于氧化(例如变成酸败的)和/或在施用于唇以后提供唇调理益处。生育酚、醋酸生育酚、一些植物黄油、烟酰胺、紫檀芪(反式-3,5-二甲氧基-4-羟基均二苯乙烯)木兰醇和绿茶提取物(单独地或以它们的组合)是适合用于所述组合物中的示例性天然产物抗氧化剂。其它合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E TPGS、阿魏酸乙酯、阿魏酸、白藜芦醇、2,2-二甲基色满

芥子碱(singapine)、四氢姜黄素或其它姜黄素衍生物、羟基酪醇、双乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯(Ronacare

)、二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯

或它们的组合或混合物。应当认识到，所有这些抗氧化剂的组合或混合物也适合用于本文中。在一个实施方案中，所述抗氧化剂是生育酚，或生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的混合物。在另一个实施方案中，所述抗氧化剂是烟酰胺。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述抗氧化剂以约0.001重量％至约1重量％的量存在。

螯合剂

本发明的组合物可以进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，所述螯合剂是两种或更多种螯合剂的混合物。

示例性的螯合剂包括、但不限于：柠檬酸、葡糖醛酸、六偏磷酸钠、六偏磷酸锌、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、膦酸盐(phosphorates)、它们的盐或它们的组合或混合物。

在一个实施方案中，所述螯合剂是EDTA或其盐，诸如EDTA的钾、钠或钙盐。在另一个实施方案中，所述螯合剂是乙二胺琥珀酸或其盐，诸如钾、钠或钙盐。在一个特定实施方案中，所述螯合剂是乙二胺二琥珀酸三钠。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述螯合剂以约0.1重量％至约1重量％的量存在。

防腐剂

本发明的组合物可以进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂是两种或更多种防腐剂的混合物。

示例性的防腐剂包括、但不限于：苯甲醇、尿素醛或其它被取代的脲和乙内酰脲衍生物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸、丙二醇、戊二醇、己二醇、它们的盐或它们的组合或混合物。

在一个实施方案中，所述防腐剂是非常规防腐剂诸如辛酰甘氨酸、1,2-己二醇和其它二醇的组合。其它合适的二醇包括、但不限于：辛甘醇和/或戊二醇。在一个实施方案中，所述防腐剂是戊二醇和己二醇的混合物。

适当地，基于所述组合物的总重量，这些防腐剂以约0.01重量％至约5重量％的量存在。在另一个实施方案中，所述防腐剂以约0.01重量％至约2重量％的量存在。

在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述辛酰甘氨酸以约0.5重量％至约 2重量％的量存在，且另外的二醇可以以最高达5重量％的量加入。适当地，基于所述组合物的总重量，所述防腐剂是约0.5重量％至约2重量％的量的至少辛酰甘氨酸和辛甘醇的组合。

在一个替代实施方案中，本发明的组合物不含有常规防腐剂。

湿润剂

本发明的组合物可以进一步包含湿润剂。在本组合物中有用的示例性湿润剂包括、但不限于：丙二醇、双丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇、甘油、吡咯烷酮羧酸钠、α -羟酸、β-羟酸、乙氧基化的和丙氧基化的多元醇、多糖、泛醇、山梨醇、透明质酸及其盐，诸如钠、钾或钙盐、及其混合物。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述湿润剂以约0.5重量％至约10重量％的量存在。

保湿剂

本发明的组合物可以进一步包含保湿剂。在本组合物中有用的示例性保湿剂包括、但不限于：甘油、甜菜碱、肌氨酸、泛醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛甘醇、山梨醇和葡萄糖、及其混合物。

在一个实施方案中，所述保湿剂是甘油和泛醇的混合物。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述保湿剂以约1重量％至约15重量％的量存在。

pH调节剂

本发明的组合物可以进一步包含pH调节剂。在一个实施方案中，所述pH调节剂是碱。合适的碱包括胺、碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物诸如碱金属或碱土金属氢氧化物、以及过渡金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。

在另一个实施方案中，所述pH调节剂是酸、酸盐或其混合物。适当地，所述酸选自：乳酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、依地酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、脱氢乙酸、苹果酸、丙酸、硫酸和盐酸或它们的组合或混合物。

在另一个实施方案中，所述pH调节剂是缓冲剂。适当地，所述缓冲剂选自：柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、碳酸盐/碳酸、铵/氨和依地酸盐/依地酸或它们的组合或混合物。

着色剂

本发明的组合物可以进一步包含给组合物和/或唇赋予颜色的着色剂。对于唇膏(lip balm)，所述着色剂不应当具有允许着色剂在施用过程中向唇转移的量、粒度和/或基质。对于口红 (lipstick)，应当使用向唇转移和传递颜色的着色剂。着色剂包括，例如，天然的着色剂诸如植物提取物、天然的矿物质、洋红、合成的和/或经加工的着色剂材料诸如氧化铁、合成的染料、有机化合物、色淀着色剂和FDA批准的用于唇上的着色剂。以上列表不是着色剂的穷尽性列表，且本领域技术人员可以考虑其它着色剂的使用。着色剂的制剂是商购可得的。商购可得的着色剂的一个例子含有辛酸/癸酸甘油三酯(59.5％)、二氧化钛(39.6％)、蓖麻油磷酸酯(0.5％)和三乙氧基辛酰基硅烷(0.4％)。含有二氧化钛的着色剂的应用可以影响一些防晒剂诸如阿伏苯宗的稳定性。已经观察到，含有涂布的二氧化钛的着色剂可以增强阿伏苯宗的稳定性。任选地，在某些实施方案中，可能合乎需要的是包括增色剂，例如，珠光材料。

感官剂

本发明的组合物可以进一步包含感官剂。感官剂是例如当与皮肤和/或唇接触时引发感官知觉诸如热或凉的组合物。示例性的感官剂包括、但不限于薄荷提取物、肉桂提取物和辣椒辣素。优选的感官剂源自天然来源。但是，合成的感官剂是在本发明的范围内。感官剂通常具有高效力，且因此可以在低水平产生显著的影响。适当地，基于所述组合物的总重量，所述感官剂以约0.05重量％至约5重量％的量存在。

药学活性剂

本发明的组合物可以进一步包含药学上可接受的活性剂。

示例性的药学活性剂包括、但不限于：抗炎剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、营养剂、防晒剂、遮阳剂、及其混合物。适当地，所述药学活性剂以约0.001 重量％至约30重量％的量存在，取决于所述活性剂的性质、被治疗的病症和所述组合物。

在一个实施方案中，所述药学活性剂是抗炎剂。示例性的抗炎剂是烟酰胺和N-酰基烷醇胺，包括、但不限于，乳酰胺单乙醇酰胺(MEA)、油酰胺MEA、乙酰胺MEA (AMEA)、棕榈酰基MEA(PMEA)、N-乙酰基磷脂酰乙醇胺、N-乙酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、N-亚麻酰基乙醇胺、N-酰基乙醇胺和N-酰基-2-羟基-丙胺。在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述N-酰基烷醇胺以约0.01重量％至约2重量％的量存在。

在一个实施方案中，所述N-酰基烷醇胺是棕榈酰基MEA(PMEA)。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述N-酰基烷醇胺以约0.01重量％至约2重量％的量存在。

在另一个实施方案中，所述抗炎剂是烟酰胺。

适当地，基于所述组合物的总重量，所述烟酰胺以约0.01重量％至约5重量％的量存在。

在另一个实施方案中，所述药学活性剂是防晒剂。适当地，所述防晒剂是UVA和/或UVB防晒剂。适当地，所述防晒剂是UVA防晒剂和UVB防晒剂的组合。

防UVA和UVB辐射的有效保护需要使用显著量的防晒剂，并且经常是有机防晒剂的混合物，以实现防UVA和UVB辐射的有效保护。UVB辐射(其为在290nm至320nm 的波长范围内的辐射)传统上已经被表征为造成晒伤的辐射。另外，UVB辐射可以减少皮肤中的酶和非酶抗氧化剂，并且损害皮肤中的天然保护机制，由此促成DNA损伤并潜在地促成皮肤癌。仅在最近才认识到UVA辐射(其为在320nm至400nm的波长范围内的辐射) 的危险。向UVA辐射的长期暴露可以造成对基因P53 DNA的损伤，这可能导致癌症。另外，较长的UVA波长允许相对深地穿透进皮肤组织中，从而造成对弹性纤维和胶原(它们给皮肤赋予形状)的损伤，由此造成起皱纹并最终造成过早的皮肤老化。因而，保护皮肤免于UVA和UVB辐射对于皮肤健康以及更一般地全身健康而言是重要的。

就本文的目的而言，波长范围如下：UVA1:340-400nm，UVA2:320-340nm，和 UVB：290-。合适的UVA1和UVA2过滤剂包括、但不限于：阿伏苯宗(丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷)(Parsol 1789,Eusolex 9020)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(Bisdisulizole disodium)(Neo Heliopan AP)、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(Uvinul A Plus)、甲酚曲唑三硅氧烷(Mexoryl XL)、薄荷醇邻氨基苯甲酸酯(美拉地酯)、羟苯甲酮、舒利苯酮(sulisobenzene)和二羟苯宗、及其混合物。

UVB过滤剂包括、但不限于：阿米沙酯、4-氨基苯甲酸(PABA)、西诺沙酯、乙基己基三嗪酮/辛基三嗪酮(Uvinul T 150)、胡莫柳酯、4-甲基亚苄基樟脑(Parsol 5000)、甲氧基肉桂酸辛酯(奥西诺酯)(Parsol MCX)、水杨酸辛酯/水杨酸乙基己酯(奥替柳酯)、二甲氨苯酸辛酯(Escalol 507)、苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑)、聚硅氧烷-15(Parsol SLX)、恩扎卡明和水杨酸三乙醇胺、及其混合物。

UVA+UVB过滤剂包括、但不限于：贝曲嗪诺(Tinosorb S)、二苯甲酮1-12、二羟苯宗、-对苯二亚甲基二樟脑磺酸(依莰舒)(Mexoryl SX)、二乙基己基丁酰氨基三嗪酮 /Iscotrizinol(Uvasorb HEB)、氰双苯丙烯酸辛酯、羟苯甲酮(Eusolex 4360)、二苯甲酮-4(舒利苯酮)、比索曲唑(Tinosorb M)、Heliolex(阿伏苯宗和羟苯甲酮的组合)、苯基苯并咪唑磺酸 (恩索利唑)、二苯甲酮-8、及其混合物。

可用在本发明中的其它示例性防晒剂(其中每种防晒剂的最大合适量以％wt/wt为单位) 包括、但不限于：氨基苯甲酸(约15％)、阿伏苯宗(约3％)、西诺沙酯(约3％)、甲氧基肉桂酸辛酯(奥西诺酯)(约10％)、胡莫柳酯(约15％)、美拉地酯(约5％)、氰双苯丙烯酸辛酯(约 10％)、水杨酸乙基己酯(也被称作水杨酸辛酯或奥替柳酯)(约5％)、羟苯甲酮(约6％)、二羟苯宗(约3％)、辛基二甲基PABA(二甲氨苯酸辛酯)(约8％)、对-戊基二甲基PABA(二甲氨苯酸戊酯)(约3％)、苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑)(约4％)、舒利苯酮(约10％)、水杨酸三乙醇胺(约12％)、二苯甲酮(约10％)、亚苄基化合物诸如4-甲基亚苄基樟脑(Parsol 5000)(约 6％)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(约5％)、二-乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(贝曲嗪诺或 Tinosorb S)(约10％)、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐(约6％)、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(Uvinul A plus)(约10％)、二乙基己基丁酰氨基三嗪(Uvasorb HEB)(约10％)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(Bisdisulizole disodium或NeoHeliopan AP)(约10％)、甲酚曲唑三硅氧烷 (silatriazole或Mexoryl XL)(约15％)、乙基己基二甲基对-氨基苯甲酸(约8％)、甲氧基肉桂酸乙基己酯(约10％)、乙基己基三嗪酮(Uvinul T 150)(约5％)、对甲氧基肉桂酸异戊酯(约 10％)、4-甲基亚苄基樟脑(约10％)、亚甲基二-苯并三唑基四甲基丁基苯酚(比索曲唑或 Tinosorb M)(约10％)、PEG-25对氨基苯甲酸(约5％)、苯基苯甲酰氨基(benziamido)甲基亚苄基樟脑(约6％)、二异丙基甲基肉桂酸酯(约10％)、二甲氧基苯基-[1-(3,4)-4,4-二甲基]1,3戊二酮(约7％)、乙基己基二甲基氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯(约3％)、阿魏酸(约10％)、甘油基乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯(约10％)、甘油对-氨基苯甲酸(约10％)、苯基苯并咪唑磺酸(约3％)和Parsol SLX(亚苄基丙二酸酯聚硅氧烷)、及其混合物。上面列表中所列的量分别针对每种防晒剂。在一些使用防晒剂的组合或混合物的实施方案中，防晒剂的总组合量可以小于或等于每种单独防晒剂的最大合适量的和。

本文中使用的术语“肉桂酸酯”包括奥西诺酯、西诺沙酯和对甲氧基肉桂酸异戊酯。

本文中使用的术语“水杨酸酯”包括奥替柳酯、胡莫柳酯和水杨酸三乙醇胺。

本文中使用的术语“二苯甲酮”包括羟苯甲酮、舒利苯酮和二羟苯宗。

本文中使用的术语“PABA和衍生物”包括PABA(对-氨基苯甲酸)、辛基二甲基 PABA(二甲氨苯酸辛酯)、对-戊基二甲基PABA(二甲氨苯酸戊酯)、4[双(羟丙基)]氨基苯甲酸乙酯和甘油基PABA。

阿伏苯宗和二苯甲酮以及一些其它防晒剂是光不稳定的。因此，这些防晒剂经常与其它防晒剂或稳定剂组合以增加最终产物的光稳定性。一些合适的光稳定剂在本文中也被称作增强剂，包括、但不限于氰双苯丙烯酸辛酯、2,6-萘二甲酸二乙基己酯和亚丁香基丙二酸二乙基己酯。在一个实施方案中，所述光稳定剂是亚丁香基丙二酸二乙基己酯。

尽管可以在组合物中使用单一防晒剂，但是通常将使用防晒剂的组合，因为每种防晒剂具有在其中其吸收紫外辐射(UVR)的特征波长范围，并且通常该范围小于所期望保护的整个范围。因而，防晒剂的组合的应用会提供在更宽波长范围内的保护。另外，保护的效力也与防晒剂的量有关。由于管理机构限制可使用的每种防晒剂的量，因此多种防晒剂的应用会改善SPF，同时遵守法规。

有机防晒剂和它们的有效波长范围(以及合适的量)如下：氨基苯甲酸(260nm-313nm，约5％至约15％)；二甲氨苯酸辛酯(290nm-315nm，约1.4％至约8％)；二羟苯宗(260 nm-380nm，约1％至约3％)；羟苯甲酮(270nm-350nm，约2％至约6％)；舒利苯酮(260nm- 375nm，约5％至约10％)；西诺沙酯(270nm-328nm，约1％至约3％)；氰双苯丙烯酸辛酯 (250nm-360nm，约7％至约10％)；阿伏苯宗(320nm-400nm，约1％至约3％)；水杨酸辛酯 (280nm-320nm，约3％至约5％)；胡莫柳酯(295nm-315nm，约4％至约15％)；水杨酸三乙醇胺(260nm-320nm，约5％至约12％)；奥西诺酯(290nm-320nm，约2％至约7.5％)。

在一个实施方案中，使用至少两种防晒剂，其中第一防晒剂具有包括约280nm至约315nm的有效波长范围，第二防晒剂具有包括约315nm至约400nm的有效波长范围。在一个实施方案中，所述至少一种UVA防晒剂是阿伏苯宗和/或二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(Uvinul A Plus)。

在一个实施方案中，所述至少一种UVB防晒剂是单独的或呈其混合物的乙基己基三嗪酮(Uvinul T 150)、甲氧基肉桂酸辛酯(奥西诺酯)和/或水杨酸辛酯(奥替柳酯)。

在一个实施方案中，所述至少一种为UVA+UVB过滤剂的防晒剂是贝曲嗪诺(Tinosorb S)、Iscotrizinol(Uvasorb HEB)、氰双苯丙烯酸辛酯和比索曲唑(TinosorbM)、及其混合物。

在一个实施方案中，所述阳光过滤剂(sunfilter)包括贝曲嗪诺、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、任选的Tinosorb A2B的组合。

在另一个实施方案中，所述阳光过滤剂包括Tinosorb S、Tinosorb M和甲氧基肉桂酸辛酯的组合。

在另一个实施方案中，所述阳光过滤剂包括Tinosorb S、Tinosorb M、甲氧基肉桂酸辛酯和Uvinul A Plus的组合。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的磷脂，(ii)以约2重量％至约10重量％的量存在的脂肪醇，和(iii)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的脂肪酸，且其中所有百分比都基于所述组合物的总重量。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的磷脂，(ii)以约2重量％至约7.5重量％的量存在的脂肪醇，(iii)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的脂肪酸，和(iv)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯，且其中所有百分比都基于所述组合物的总重量。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的磷脂，(ii)以约2重量％至约7.5重量％的量存在的脂肪醇，和(iii)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯，且其中所有百分比都基于所述组合物的总重量。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

(e)至少一个层状膜结构，其包含(i)以约0.5重量％至约5重量％的量存在的磷脂，和(ii)以约 2重量％至约15重量％的量存在的脂肪醇；且

在一个实施方案中，所述组合物具有小于约70g.m^-2.hr^-1的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。在另一个实施方案中，所述组合物具有小于约65g.m^-2.hr^-1的水蒸气透过率，其使用modWVTR试验方法在体外测得。

在一个实施方案中，本发明提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的磷脂，(ii)以约2重量％至约10重量％的量存在的脂肪醇，和(iii)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的脂肪酸；且

在另一个实施方案中，本发明提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的磷脂，(ii)以约2重量％至约7.5重量％的量存在的脂肪醇，(iii)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的脂肪酸，和(iv)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯；且

在另一个实施方案中，本发明提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含:

(a)不连续油相；

(b)包含水的连续水相；

(c)增稠剂；

(d)甘油的单脂肪酸酯中的一种或多种和/或二醇的单脂肪酸酯中的一种或多种或其混合物；和

(e)至少一个层状膜结构，其包含(i)为氢化磷脂酰胆碱的磷脂，(ii)山嵛醇，(iii)山嵛酸，和 (iv)异硬脂酸异硬脂醇酯；且

(a)不连续油相；

(b)包含水的连续水相；

(c)增稠剂；

(e)至少一个层状膜结构，其包含(i)氢化磷脂酰胆碱，和(ii)山嵛醇和鲸蜡醇的混合物，(iii) 山嵛酸，和(iv)异硬脂酸异硬脂醇酯；且

在一个实施方案中，本发明提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含:

(a)不连续油相；

(b)包含水的连续水相；

(c)增稠剂；

(e)至少一个层状膜结构，其包含(i)以约0.5重量％至约2.5重量％的量存在的氢化磷脂酰胆碱，(ii)以约2重量％至约7.5重量％的量存在的脂肪醇，其为鲸蜡醇和山嵛醇的混合物， (iii)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的脂肪酸，其为山嵛酸，和(iv)以约0.25重量％至约2.5重量％的量存在的支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯，其为异硬脂酸异硬脂醇酯；且其中在使用中所述组合物具有小于不含有甘油的单脂肪酸酯和/或二醇的单脂肪酸酯的组合物的水蒸气透过率(其使用modWVTR试验方法在体外测得)且其中所有百分比都基于所述组合物的总重量。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂和(ii)直链C₁₂-C₃₆脂肪醇。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)直链C₁₂-C₃₆脂肪醇和(iii)直链C₁₂-C₃₆脂肪酸。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含(i)磷脂、(ii)直链C₁₂-C₃₆脂肪醇、(iii)直链C₁₂-C₃₆脂肪酸和(iv)C₁₂至C₃₀支链脂肪酸和C₁₂至C₃₀支链脂肪醇的酯。

在一个实施方案中，提供了一种局部水包油乳剂组合物，其包含:

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)氢化磷脂酰胆碱和(ii)山嵛醇和鲸蜡醇的混合物、(iii)山嵛酸和(iv)异硬脂酸异硬脂醇酯；且

应当指出，本发明的制剂不包括传统表面活性剂作为必要的赋形剂。因而，在一个实施方案中，本发明的制剂可以包括少量例如0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％w/w和非0.0％w/w的传统表面活性剂。这样，这是指阴离子的、阳离子的、非离子的和两性离子的表面活性剂。

传统的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠、SLS 或SDS)和有关的烷基-醚硫酸盐月桂醇聚醚硫酸酯钠(月桂基醚硫酸钠或SLES)、多库酯(磺基琥珀酸二辛酯钠)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、烷基-芳基醚磷酸盐和烷基醚磷酸盐。传统的阳离子表面活性剂包括西曲溴铵(CTAB)、西吡氯铵(CPC)和苯扎氯铵(BAC)。传统的两性离子表面活性剂包括椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱和椰油酰氨基丙基甜菜碱。传统的非离子型表面活性剂包括聚乙二醇烷基醚(诸如Brij)；聚丙二醇烷基醚；葡萄糖苷烷基醚，诸如癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷和辛基葡萄糖苷；聚乙二醇辛基苯基醚，诸如Triton X-100；聚乙二醇烷基苯基醚，诸如壬苯醇醚-9；甘油烷基酯，诸如月桂酸甘油酯；聚氧乙烯二醇脱水山梨糖醇烷基酯，诸如聚山梨酯；脱水山梨糖醇烷基酯，诸如spams；和聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，例如泊洛沙姆。

定义

本文中使用的术语“长链”或“脂肪”(诸如参考“脂肪醇”或“脂肪酸”等所用的)表示烃主链，其可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的，且适当地由12-36个碳原子组成。在一个实施方案中，所述链是16-26个碳原子。在另一个实施方案中，所述链是16-22个碳原子。在一个实施方案中，所述链是22-30个碳原子。在一个实施方案中，所述链是16-26个碳原子。在另一个实施方案中，所述链是16-22个碳原子。在另一个实施方案中，所述链是20-22个碳原子。在另一个实施方案中，所述链是20-30个碳原子，适当地22-30个碳原子。在另一个实施方案中，所述链是22-28个碳原子。

本文中使用的术语“施用”表示，在合理的医学或美容学实践中将所述局部组合物以特定方式递送至对象的唇从而提供对皮肤病学障碍、病症或外观的积极作用的任何方法。优选地施用所述组合物，使得它们覆盖整个唇。

本文中使用的短语“有效量”或“治疗有效量”表示足以对施用区域具有积极作用的组合物或其组分的量。因此，在合理的医疗指导的范围内，这些量足以改变要治疗的皮肤障碍、病症或外观，但是足够低以避免严重的副作用。当随时间重复施用时，有效量将造成症状的明显减轻。有效量将随被治疗的一种或多种特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间和被使用的组合物的具体组分而变化。

防晒剂的“有效量”是足以提供可测量的免受太阳辐射的保护的防晒剂的量，其通过具有可测量的防日光系数(SPF)值和/或UVA保护值来确定。

术语“SPF”(防日光系数)是指，在防晒剂处理过的皮肤上产生最小红斑剂量所需的 UVB能量除以在未受保护的皮肤上产生最小红斑剂量所需的UVB能量。

术语“约”是指在指定的特定参数(如由本领域普通技术人员确定的)的可接受范围内，这将部分地取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，“约”可以是指最高达给定值的10％的范围。

本文中使用的短语“其盐”表示药学上可接受的盐。这样的盐包括(1)酸加成盐，其用酸例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、羟乙酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、天然地和合成地衍生的氨基酸、及其混合物形成；或(2)在以下情况下形成的盐：存在于母体化合物中的酸性质子(i)被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换；或(ii)质子化有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡萄糖胺。

本文中使用的“％”表示总组合物的重量百分比，除非另外指出。除非另外指出，所有百分比是基于所制备的最终组合物的重量百分比，并且所有组分的总和等于100重量％。

除非另有说明，术语“wt/wt”或“以重量计”是指给定组分或组分的特定组合的重量与所述组合物的总重量之比，表示为百分比。

本文中使用的摩尔是化学物质的量的量度，这基于它的分子量。摩尔数＝质量/摩尔质量。

摩尔％(mol％)是在制剂中使用的给定层形成组分的摩尔数与所有所述层形成物质的总摩尔数之比的简称，表示为百分比。

本文中使用的术语“植物甾醇”表示植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇是在所有植物中发现的天然存在的胆固醇-样分子，其中在植物油中的浓度最高。植物甾烷醇是各种植物甾醇的氢化化合物。植物甾醇是普通植物油的天然组分。

本文中使用的术语“敏感皮肤”表示皮肤刺激或皮肤炎症的程度，如在用于测量敏感性、炎症或刺激的合适测定中通过参数来例证的。

应当理解，本文中使用的术语“一个”和“一种”表示所列举的组分中的“一个/种或多个/种”。本领域普通技术人员将明白，单数的应用包括复数，除非另外特别说明。

本文中使用的术语“和/或”累加地和也可替换地涵盖如此连接的列表的各个要素，使得这些要素应理解为用“和”选择性地连接，或者用“或”分别连接。此外，以单数形式使用的术语当然也包括复数。

贯穿本申请，各个实施方案的描述使用“包含”语言，但是在一些具体情况下，一个实施方案可以可替换地使用措辞“基本上由……组成”或“由……组成”来描述。

如本文中使用的，在提及病症时，“治疗”意指：(1)改善或预防所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)引起或导致所述病症的生物学级联中的一个或多个点，或(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减缓所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现的进展。

如上面指出的，病症的“治疗”包括病症的预防。熟练的技术人员会明白，“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”被理解为表示药物的预防性施用以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重程度，或者以延迟这种病症或其生物学表现的发作。

本文中使用的“药学上可接受的赋形剂”是指在给所述药物组合物提供形式或稠度中涉及的药学上可接受的物质、组合物或媒介物。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其它成分相容，从而避免在施用给个体时实质上减小本发明的化合物的效力的相互作用和导致药学上不可接受的药物组合物的相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使它是药学上可接受的。

“基本上不含有”指定组分表示含有小于约1重量％的指定组分的组合物。“不含有”指定组分表示其中不存在指定组分的组合物。

物质为半固体的命名应当用于指所述物质在约20℃至约40℃的温度范围内的物理状态。

术语“有机防晒剂”是指这样的化合物或化合物的混合物：其可以保护人皮肤免于UVA和/或UVB辐射伤害并且是被化学领域的技术人员归类为有机化学物质的化合物类别。

术语“无机防晒剂”是指这样的化合物或化合物的混合物：其可以保护人皮肤免于UVA和/或UVB辐射伤害并且是被化学领域的技术人员归类为无机化学物质的化合物类别。示例性的无机防晒剂包括、但不限于氧化锌和二氧化钛。

本文中使用的“哺乳动物”包括、但不限于人类，包括儿童、成人和老年患者。

下述实施例是本发明的示例且无意对其进行限制。

本文中使用的其它术语意在由它们在本领域中众所周知的含义定义。

材料和方法

主要含有长链脂肪酸的甘油酯的混合物的高熔点脂质是Compritol ATO 888(在下文中的 “CA8”)(J.B.Brubach,等人,Int J Pharm,336(2007)248-256)。CA8是广泛地用于改变药物从药物基质的释放行为的蜡样物质(F.Q.Li,等人,International Journalof Pharmaceutics,324 (2006)152-157)。该脂质混合物可以用作长链脂肪酸的来源，且所以是用于得到用于化妆应用的长链脂肪酸的不同衍生物的合适的起始原料。

使用示差扫描量热法(DSC)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)和Langmuir单层研究，研究了山嵛酰基甘油酯的物理性质和脂相堆积行为。这些有助于鉴别在形成正交晶地堆积的脂相的甘油基酯衍生物中需要的结构功能性。该数据帮助证实，本发明的创新脂质模仿SC 脂质中的天然存在的分子的行为和侧向堆积结构以提供对皮肤制剂中当前使用的闭塞材料的技术上可行的替代。

CA8得自Gattefossé。除了分别购自Bie&Berntsena-s和FLUKA的肉豆蔻酸和棕榈酸以外，溶剂和其它化学物质购自Sigma-Aldrich。Novozym 435(南极假丝酵母(CandidaAntarctica)脂肪酶B)由Novozymes A/S(Bagsvaerd,丹麦)提供。辛酸/癸酸甘油三酯和磷脂酰胆碱(C16和C18饱和酰基链的混合物)分别购自BASF,Florham Park,NJ,USA和Lipoid, Newark,NJ,USA。戊二醇得自Symrise,Teterboro,NJ,USA。Mp Biomedicals,Solon,OH是用于甘油的供应商。聚合物混合物得自不同的供应商：黄原胶(CP Kelco,Leatherhead,Surrey, UK),卡波姆钠(3V Inc.,Georgetown,SC,USA),卡波姆互聚物类型A(Lubrizol,Cleveland, OH,USA),羟乙基纤维素(Ashland Inc.,Covington,KY,USA)。使用氘化氯仿作为溶剂，在 Bruker Avance III 400谱仪上获得NMR谱。使用下述条件针对不同的甘油酯运行HPLC分析：在35min内70-30％的A在B中的溶液(A＝乙腈和B＝异丙醇/己烷2:1)，1mL/min的流速，使用在含有Finnigan Surveyor LC泵且也配备Evaporative LightScattering Detectors (ELSD)检测器(SEDEX 80)的Thermo Scientific HPLC上的C-18柱(150×4.0mm；粒度,5μ M)。

短路径蒸馏(SPD)

使用KD5系统。该设备由补料罐、被加热夹套包围的圆柱形主体(在内部具有转子和冷凝器)、残余物和馏出液接收器和两个真空泵(包括扩散泵)组成。在1x10^-3毫巴进行热分离，且使用的补料速率是100mL/h。将185℃用于蒸馏甘油单酯，并将265℃用于主要蒸馏甘油二酯，并得到残余物中的纯甘油三酯。

山嵛酰基甘油酯和类似物的合成

单山嵛酸甘油酯(1):在具有搅拌磁体的涂层反应器中，在55℃将1当量(在下文中的“eq”) 的山嵛酸和10当量的甘油溶解在叔丁醇中。随后，加入15质量％的酶(Novozym435)。2小时以后，将酶滤出并将叔丁醇蒸发至干燥。随后，将得到的反应混合物在氯仿中稀释，并将未反应的山嵛酸使用饱和碳酸钠溶液除去。将得到的有机层用盐水溶液洗涤3次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到具有77℃的熔点的白色固体；¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ4.25-4.09(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.73-3.55(m,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.70- 1.53(m,2H),1.48-1.02(m,36H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；HPLC-ELSD:rt＝4.79min(面积％＝ 95)。

二山嵛酸甘油酯(2):进行与关于化合物1描述的操作类似的操作以得到化合物2，但是不同的是使用2当量的山嵛酸和1当量的甘油来促进甘油二酯的形成(Z.-Q.Duan,等人, Process Biochemistry,45(2010)1923-1927)。

需要柱色谱法(己烷:乙酸乙酯8:2)来分离期望的化合物2。这产生具有75℃的熔点的白色固体；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.33-3.98(m,5H),2.28(t,J＝7.6Hz,4H),1.65-1.42 (m,4H),1.38-0.97(m,72H),0.81(t,J＝7.2Hz,6H)；HPLC-ELSD:rt＝11.05min(面积％＝ 93)。

乙酰化的单山嵛酸甘油酯(3)：将单山嵛酸甘油酯、12当量的乙酸酐和2.4当量的三甲胺加入具有搅拌磁体的圆底烧瓶中，并在回流下反应24h。该步骤以后，将反应混合物溶解在氯仿中并将有机层用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸钠溶液和盐水溶液洗涤。最后，我们将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.31-5.20(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.20-4.10(m,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.08(d,J＝4Hz,6H),1.68- 1.53(t,2H),1.48-1.01(m,36H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC-ELSD:rt＝4.18min(面积％＝ 91)。

乙酰化的二山嵛酸甘油酯(4):遵循与用于合成化合物3的操作类似的操作，但是使用化合物2作为起始原料。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.32-5.20(m,1H),4.37-4.09(m,5H),2.32(t,J＝7.6Hz,4H),2.07(s,3H),1.69-1.49(m,4H),1.47-1.01(m,72H),0.88(t,J＝6.8Hz, 6H)；HPLC-ELSD:rt＝11.53min(面积％＝90)。

山嵛酸的不对称甘油二酯(5a-b)的合成：将1当量的短链脂肪酸(C8-C18)、20当量的甘油溶解在叔丁醇中。随后，加入5重量％的Novozym 435，并使反应在室温进行2小时。随后，将酶通过过滤除去，将混合物蒸发，并将反应混合物溶解在DCM中。此后，将 DCM层用饱和碳酸钠水溶液洗涤以除去没有反应的脂肪酸。以后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。最后，使2当量的得到的甘油单酯、1当量的山嵛酸、1当量的EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)、0.4当量的 DMAP(4-二甲基氨基吡啶)在DCM中在40℃反应45分钟。45分钟已经过去以后，将反应混合物在DCM中稀释并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸钠溶液和盐水溶液洗涤。此后，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，并将得到的固体溶解在己烷中，并将未反应的甘油单酯用80％的乙醇在水中的溶液洗涤。如果必要的话，使用8:2己烷:乙酸乙酯作为洗脱液进行柱色谱法。

二十二烷酸2-羟基-3-(辛酰基氧基)丙酯(5a):具有57℃的熔点的白色固体；1H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ4.25-4.04(m,4H),2.35(t,J＝7.5Hz,4H),1.68-1.52(m,4H),1.36-1.20(m,42H),0.95-0.83(m,6H)；HPLC-ELSD:rt＝5.23min(面积％＝90.4) 二十二烷酸3-(癸酰基氧基)-2-羟丙酯(5b):具有66℃的熔点的白色固体；1H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ4.24-4.03(m,5H),2.35(t,J＝7.6Hz,4H),1.69-1.59(m,4H),1.27(m,48H),0.89(t, J＝6,4Hz,6H)；HPLC-ELSD:rt＝5.73min(面积％＝97)。

二十二烷酸3-(十二烷酰基氧基)-2-羟丙酯(5c):具有68℃的熔点的白色固体；1H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ4.22-4.05(m,4H),2.35(t,J＝7.6Hz,4H),1.67-1.58(m,4H),1.27(m, 51H),0.89(t,J＝6.4Hz,6H)；HPLC-ELSD:rt＝6.15min(面积％＝96)。

二十二烷酸2-羟基-3-(十四烷酰基氧基)丙酯(5d):具有69℃的熔点的白色固体；1H- NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.22-4.05(m,6H),2.35(t,J＝7.6Hz,4H),1.67-1.60(m,4H),1.27(m,56H),0.93-0.82(m,6H)；HPLC-ELSD:rt＝6.85min(面积％＝93)。

二十二烷酸2-羟基-3-(棕榈酰基氧基)丙酯(5e):具有74℃的熔点的白色固体；1H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ4.23-4.06(m,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,4H),1.68-1.57(m,4H),1.27(m, 60H),0.89(t,J＝6.4Hz,6H)；HPLC-ELSD:rt＝7.97min(面积％＝98)。

二十二烷酸2-羟基-3-(硬脂酰基氧基)丙酯(5f):具有64℃的熔点的白色固体；1H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ4.23-4.05(m,5H),2.35(t,J＝7.6Hz,4H),1.67-1.58(m,4H),1.27(m, 71H),0.89(t,6.4Hz,6H)；HPLC-ELSD:rt＝8.55min(面积％＝97)。

乙二醇单山嵛酸酯(6)：使用EDC/DMAP在40℃和乙二醇和山嵛酸作为起始原料进行化学偶联。随后，将反应混合物溶解在DCM中，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，经无水 Na₂SO₄干燥并蒸发。将得到的混合物溶解在己烷中，并用乙醇80％溶液洗涤。这产生具有 71℃的熔点的白色固体；1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.24-4.15(m,2H),3.85-3.77(m,2H), 2.33(t,J＝7.6Hz,2H),1.94(b,1H),1.69-1.55(m,2H),1.48-1.03(m,36H),0.89(t,J＝6.4Hz, 3H)；HPLC-ELSD:rt＝4.54min(面积％＝98)。

示差扫描量热法(DSC)

使用DSC设备Perkin-Elmer Cetus,Norwalk,USA分析不同的山嵛酰基脂质的热性质。在铝盘中，在20mL/min的净化氮气气氛下密封8-12mg目标脂质并放在DSC系统中。将5℃ /min的扫描速度用于在-60℃至90℃之间的温度范围内的冷却和加热运行。使用MicroCal Origin 8.6软件分析DSC扫描。

傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)

使用具有PIKE Technologies MIRACLE^TM单反射水平ATR的Q-行间FTLA2000-154获取FT- IR谱。将所有谱在室温记录并使用Savitsky-Golay算法⁴³衍生化。将通过FT-IR分析的样品预先熔化并冷却。

Langmuir膜和原子力显微术

为了进行Langmuir-Blodgett研究，遵循与Correa等人⁴⁴报道的操作类似的操作。使用在pH 5.5的150mM氯化钠和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)四钠盐的溶液执行单层测量。通常，将小于20μL的大约2mg/mL的脂质在氯仿:甲醇(9:1)中的溶液铺展在水表面上并允许溶剂蒸发 20分钟的时段。随后，在

的恒定速率压缩单层直到塌陷。设定条件以后，在即将使膜塌陷的压强，在云母板上进行单层的沉积用于AFM研究。在轻打模式下在环境空气中进行AFM测量。将在具有26N/m的弹簧常量和300kHz的共振频率的微悬臂梁(Olympus Inc.,日本)上的硅尖部用于测量。一式两份地分析样品。

在简单乳剂媒介物中的制剂制备

将简化的基础制剂用于筛选如表1中详述的许多假定闭塞脂质。使用配备小规模转子定子接合的IKA数字T25 Ultra Turrax匀浆器(Wilmington,NC,USA)，在10g规模进行制备。将油相(含有3％w/w的假定目标闭塞剂)加热至85℃，并将水相加热至75℃。将水相加入油相中，并将混合物在13,000rpm匀浆化几分钟，直到达到55℃的温度。然后加入聚合物并将系统匀浆化至50℃，此后将乳剂容器放在含有新抽水的第二容器中以辅助冷却，同时均质化至25-30℃的温度。将含有乳剂的容器称重，并校正可归因于水蒸发的损失。进行最终的匀浆化，并在进一步研究之前将系统在环境实验室条件下储存24小时的时间段。

表1.用于评价脂质的简化的乳剂系统(SP)的制剂细节。

*-还在10％w/w制备矿脂对照乳膏剂。在该情况下，相应地降低癸酸/辛酸甘油三酯。

**可以包括卡波姆和水溶性聚合物。

使用表1的简化乳剂系统，加入赋形剂的各种另外组合。

制剂编号2是SP+3％的C22酰基链的三酰基甘油酯混合物

制剂编号3是SP+3％的具有C22酰基链的酰化单酰基甘油酯

制剂编号4是SP+3％的具有合成C22酰基链的酰化单酰基甘油酯混合物(更多单分散链长度)

制剂编号5是SP+3％的具有C22酰基链的酰化单酰基甘油酯(作为分级分离物)(在链长度方面具有更多的多分散性)

制剂编号6是SP+3％的具有C22酰基链的二酰基甘油酯混合物

制剂编号7是SP+3％的C22酰基链的酰化二酰基甘油酯混合物

制剂2-7都通过如本文中关于表1的简化系统所述的相同方法制备。

使用下述方法制备制剂8：

1.将所有组分(除了聚合物以外)加入反应容器中并加热至85℃(±3℃)。

2.加入聚合物并在12,000rpm均质化直到达到60℃的温度。

3.将反应容器放在新抽水的水浴中。将组合物匀浆化并冷却至40℃的温度。

4.将pH调至5.5(±0.3)。

5.加入水以补偿蒸发损失。

6.重新均质化2分钟。

制剂8:

成分	8
		辛酸/癸酸甘油三酯
二辛酰基碳酸酯	2.50
		鲸蜡醇	1.50
磷脂酰胆碱	1.25
		异硬脂酸异硬脂醇酯	0.90
山嵛酸	0.90
		单山嵛酸甘油酯	4.25
水	67.90
		甘油	10.00
羟基苯乙酮	0.50
		戊二醇	5.00
透明质酸钠	0.10
		烟酰胺	3.00
D-泛醇	1.40
		乙二胺二琥珀酸三钠	0.10
聚丙烯酸酯交联聚合物-6	0.50
		丙烯酸羟基乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物	0.20
	100.0
		观察到的WVTR(g.m<sup>-2</sup>.hr<sup>-1</sup>)	67.32

制剂#8的质量

层成分	分子量	8
			鲸蜡醇	242.441	1.5
磷脂酰胆碱	790.15	1.25
			异硬脂酸异硬脂醇酯	536.96	0.9
山嵛酸	369.3099	0.9
			山嵛醇	322.6
单山嵛酸甘油酯	414.662	4.25

制剂#8的摩尔数

制剂#8的摩尔％

水蒸气透过率(WVTR)

通过测量水蒸气透过率(WVTR)，评价了所述组合物在皮肤上形成闭塞层的能力。使用下述方法，其基于Pennick等人,Intl J Cosmetic Sci,2012,34,p 567-574,和G.Pennick,等人,Int J Cosmet Sci,32(2010)304-312，具有如下所述的微小变化。该方法在本文中(和在权利要求书中)称作“modWVTR试验方法”。

1.使用冲孔机将Vitro-Skin(IMS Inc.,Portland,ME)切割成圆盘。将所述盘在分析天平上称重(不是Pennick等人论文中的Vitro-Corneum)。

2.将所述盘用胶带粘在相对边缘上(粗糙侧朝上)，并固定至气动驱动器(BykoDrive) 的玻璃表面。将重锤杆放在驱动臂上并将50μm量块放在重锤杆前面。

3.将试验乳膏剂施加于量块前面，使得当气动臂被致动时，将乳膏剂的薄膜施加于所述包括粘合的Vitro-Skin盘的表面。通常在所述臂的单次通过中涂布4个盘。压下按钮，并发生所述盘的第一涂层。将涂布的盘放置8-10分钟。

4.将胶带小心地除去，并将所述盘在室温放在网孔干燥盘上。将驱动单元的表面清洁，并然后对下面的样品重复所述过程(步骤1-3)。

5.一旦所有样品已经接受它们的乳膏剂的最初涂层，就将第一个(且最干燥的样品)固定就位用于与第一涂层垂直的乳膏剂的第二次施加。然后将所述盘取出并允许部分地干燥 60分钟。对于其它样品重复所述过程。

6.将涂布的盘重新称重，并确定施加的乳膏剂的重量。

7.在部分干燥以后，用190μL去离子水填充WVTR单元。然后使用WVTR单元的上部分(其用螺钉固定就位)将所述盘在水上面固定就位，涂布侧朝上。然后将加载的单元重新称重以得到最初重量。所述WVTR单元是来自SMS(Surface Measurement Systems,UK) 的商购可得的Payne Cells。

8.将WVTR单元放在干燥器中在硅胶干燥剂上面。相对湿度通常是24-28％RH。定期取出所述单元。

9.在45-240分钟时间段内确定重量值。使用Pennick等人(Intl J Cosmetic Sci,第34 卷,第567-574页,2012)描述的标准WVTR式计算WVTR。得到未归一化的WVTR值。

使用式1在45-180分钟的时间段中计算WVTR值：

膜的面积是1.22x10^-4 m²。W_0.75和W_3.0分别是在0.75和3小时时间点以克为单位的WVTR 单元重量。至少一式三份地测量样品。

将所有样品与空白和100％矿脂(PJ)对照对比。将PJ选择为阳性对照，因为已经一致地证实它在WVTR试验中是闭塞剂(Pennick,等人,Int J Cosmet Sci,32(2010)304-312)。

统计方法

将所有数据收集在Microsoft Excel中，然后转移至GraphPad Prism 5(GraphPadSoftware,San Diego,CA,U.S.A.)。使用D’Agostino和Pearson omnibus正态性检验针对正态性检查数据，然后使用Bonferroni检验和Dunnet氏检验做出具有后续的事后对比的ANOVA检验。将统计显著性设定在95％。

结果和讨论

短路径蒸馏(SPD)。表2显示了CA8的脂肪酸组合物，并且如指出的，该物质主要含有山嵛酰基甘油酯。使用SPD分级分离CA8。用于分离期望的甘油酯的最佳条件是185℃的温度、大约100mL/h的补料速率和1x10^-3毫巴的真空压强以蒸馏甘油单酯(FGMB)。在265℃的温度、1x10^-3毫巴的真空压强和100mL/h的补料速率，蒸馏甘油二酯(FGDB)并将甘油三酯(FGTB)收集在残余物接收器中。根据HPLC结果，分别以91％、96％、99％的近似纯度得到分级分离的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，其中所述脂肪酸在每个样品中等同地分布。

表2.Compritol ATO 888的脂肪酸组成。

山嵛酰基脂质的合成

使用Novozym 435合成单山嵛酸甘油酯1、二山嵛酸甘油酯2(参见方案1)。通过在回流下各种甘油酯与乙酸酐的反应，得到乙酰化的甘油酯3-4。另外，合成一系列不对称甘油二酯，其含有较短脂肪酸链(C8-C18)和山嵛酰基链。首先，通过使用Novozym 435进行酯化反应得到不同的甘油单酯，并将多余的甘油和以后得到的甘油单酯使用EDC/DMAP作为偶联剂分别与山嵛酸偶联以合成甘油基衍生物5a-f。以相对好的收率得到所有不对称甘油二酯，但是在反应的收率和以前合成的甘油单酯的脂肪酸链的长度之间没有发现关联。但是，如预期的，当通过反相HPLC分析不同的衍生物时，含有较长脂肪酰基链的甘油二酯表现出更长的保留时间(5f>5e>5d>5c>5b>5a)。另外，合成了单山嵛酸甘油酯的类似物，其含有酰化的乙二醇而不是酰化的甘油，以评价减少CH-OH官能团的数目是否对山嵛酰基脂质的闭塞性能具有影响。因此，使用EDC/DMAP以良好收率合成了化合物6。

方案1描述了山嵛酸的衍生物的合成：a)山嵛酰基甘油酯的合成途径；b)遵循合成操作以得到含有C22脂肪酸链和较短脂肪酸链(C8-C18)的不对称甘油二酯；和)进行化学偶联以得到乙二醇单山嵛酸酯。

示差扫描量热法(DSC)表征

如在下面表3中所示，所有甘油酯呈现低于80℃的熔点。来自CA8的甘油单酯(熔点＝79℃) 呈现比来自CA8的甘油二酯(熔点＝71-74℃)和来自CA8的甘油三酯(熔点＝68℃)更高的熔点。根据DSC结果，FGMB和FGDB二者均表现出两个熔化过渡，从而提示异构体的混合物的存在：分别是1-甘油单酯和2-甘油单酯，和1,2-二甘油酯和1,3-二甘油酯。此外，脂质的熔点随着脂肪酰基链的数目增加而下降。例如，合成的单山嵛酸甘油酯1(熔点＝77℃)呈现比二山嵛酸甘油酯2(熔点＝75℃)更高的熔点。认为后者通过分子之间的更强氢键相互作用(导致更高的熔点)来解释。因而，化合物1的乙酰化也产生了具有比原始分子更低的熔点的分子(化合物3:熔点＝53℃)。在不对称甘油二酯5的情况下，分子表现出57-74℃之间的熔点，且证实了衍生物的熔点随着脂肪酸链之一的长度从C8增加至C18而轻微增加。后者是预见到的，因为范德华相互作用随脂肪酸链的长度增加而变得更强，且需要更多的能量才能破坏这些非共价键。另外，化合物6(熔点＝71℃)表现出比FGMB和合成的单山嵛酸甘油酯1更低的熔点，从而提示与关于甘油单酯所观察到的结果相比更少组织化的堆积行为，因为需要更少的能量即可熔化化合物6。因此，基于DSC数据，认为单酰化的甘油会表现出比其它本文使用的这些山嵛酰基脂质更好的堆积行为。

FT-IR表征

FT-IR光谱法研究提供了另一种方式来理解从山嵛酸衍生出的不同脂质酯的分子组构。因此，FT-IR可以预测充分延伸的全反式烃链向混乱链的转变，因为这会产生分别在～2850和 2920cm^-1的对称和不对称延伸的频率增加(D.J.Moore,等人,Acta DermVenereol Suppl (Stockh),208(2000)16-22)。如在表3中所示，所有山嵛酰基脂质表现出两个峰，所述峰对应于在～2850和2920cm^-1的脂肪酰基链的对称和不对称延伸，因此提示充分延伸的全反式脂肪酰基链的存在。另外，FT-IR提供了对侧向酰基链堆积的洞察(M.Boncheva,等人, Biochim Biophys Acta,1778(2008)1344-1355)。FT-IR光谱法可以产生关于脂质的正交晶、六角形或流体堆积的信息。最组织化的相是正交晶堆积，其中所有烷基链表现出以非常稠密的矩形结晶晶格组织化的全反式构象。FT-IR数据提示，CA8、FGMB、FGDB、化合物1和2 和6表现出正交晶堆积。但是，CA8和化合物2表现出六角形和正交晶相的混合物，因为在 FT-IR谱的740-700cm^-1区域中的峰之一显著小于其它峰。前述结果可以通过CA8是甘油酯的混合物来解释。HPLC分析表明，它由大约13％甘油单酯、55％甘油二酯和32％甘油三酯组成。化合物2是具有两种异构体的化合物，所述两种异构体可以影响它的不太紧密地堆积的能力。

甘油分子中的羟基的多酰化似乎也对甘油酯的堆积方式具有负面影响，因为FGTB、和化合物3、和不对称甘油二酯5a-f的FT-IR结果提示，所有这些分子表现出六角形堆积。相反，单酰化会促进更紧密堆积，如FGMB、单山嵛酸甘油酯1和化合物6所证实的。因此，这些结果提示，单山嵛酸甘油酯和可能的二山嵛酸酯以及乙二醇单山嵛酸酯可能呈现闭塞特征。因而，设计了由这些脂质组成的皮肤养护制剂系统以观察它们是否减少水蒸气透过损失。

表3.山嵛酰基脂质的表征数据。

Langmuir单层研究

为了更好地理解这些山嵛酰基脂质的堆积行为，在Langmuir-Blodgett设备中进一步研究了 CA8、化合物1、2、6和FGMB和FGDB单层并与CA8进行了对比。该方案提供了关于以下的信息：i)化合物可以形成的膜的稳定性(最终的压强越高，稳定性越高)；ii)脂质组织化程度(最初和最终面积之间的差异越大，给定脂质表现出的压缩特征越好)；和iii)当受限于二维系统中时分子堆积有多稠密(面积_最终越小，脂质链彼此越接近)。这些属性被认为在产生闭塞结构中是重要的，特别是稠密地堆积在一起的能力，因为这会提示更大的充当水份丢失的扩散屏障的能力，并产生闭塞性局部产物。

如在图2和表4中所示，Langmuir单层结果与FT-IR数据一致，因为二山嵛酸甘油酯2产生与评价的单山嵛酸酯化合物(FGMB和化合物1和化合物6)相比不太好地堆积的单层。这通过每条链的最终和最初面积之间的差异进一步证实；在评价的化合物中，用二山嵛酸甘油酯2观察到最大差异之一

另一方面，单山嵛酸甘油酯1表现出最低面积_最终

和最高塌陷压强(压强_最终＝58mN/m)，从而提示更紧密的侧向堆积和更高的稳定性。但是，在塌陷压强，最终面积应当等于或接近所述分子的横截面(即圆柱形脂肪酰基链的横截面是

)，且化合物1的每条链的最终面积产生

其低于预期值。该结果表明，单山嵛酸甘油酯1在高于30mN/m的压强可能已经开始形成双层。另外，如在图1和表3中观察到的，FGMB呈现比化合物1更不稳定的且更少组织化的单层。后者是预见到的，因为FGMB是含有较短脂肪酰基甘油酯的单山嵛酸甘油酯的更低纯度形式，这可能影响FGMB的呈现更组织化的和稳定的单层的能力，如与关于化合物1得到的值(压强_最终＝57mN/m和

)相比评价的物质的每条链的最终压强和最初和最终的面积之间的差异(压强_最终＝53mN/m和

)所证实的。此外，Langmuir膜研究表明，氢供体的除去不会有利于单层的形成，如关于化合物6发现的结果所证实的，所述化合物6表现出与化合物1相比显著更低的塌陷压强(P_最终＝39mN/m)和每条链的最终面积

如在表4中所示，FGDB表现出比它的纯形式(化合物2)更组织化的单层。例如，尽管FGDB表现出与它的纯形式化合物2相同的塌陷压强(P_最终＝40mN/m)；但是，FGDB呈现更小的每条链的最终面积

后者可能通过以下事实来解释：FGDB也含有小比例的FGMB，其可能改善堆积行为。此外，CA8表现出所有研究的物质的最差堆积行为，因为它呈现每条链的最初和最终面积之间的最大差异

因此，Langmuir单层结果提示，FGMB和化合物1是评价的山嵛酰基脂质系列中用以尝试和产生皮肤闭塞产品的最有前途的化合物。

如上面提及的图2展示出在pH 5.5在含有150mM NaCl和1mM EDTA的水性表面上的脂质的表面压强-面积等温线。

表4.山嵛酰基脂质的Langmuir膜结果。

原子力显微术成像

当通过Langmuir单层和FT-IR研究评价时，将FGMB和化合物1鉴别为最有潜力的闭塞山嵛酰基脂质。在将膜沉积在云母衬底上以后，通过AFM成像进一步评价它们。所述膜看起来是均匀的。但是，化合物1的单层也表现出具有3nm和4.5nm厚度的区域，从而提示所述膜中存在这样的区域：其中所述分子充分延伸或可能形成双层结构。后者与Langmuir单层研究一致，因为在高于34mN/m的压强，所述膜产生的面积/链

低于从圆柱形脂肪酰基链的横截面预见到的典型面积/链

此外，还使用了AFM图像的快速傅里叶变换过滤(FFTF)，因为这是用于图像分析的强大工具。傅里叶图像将重复图案反映为狭窄峰，其坐标描述了它们的周期性和方向。这样的峰易于通过图像处理检测到，无需特征形式或周期性的任何预备知识。

化合物1在FFTF后表现出条纹图案，其反映了系统的性质，而不是成像过程的结果。以前针对木蜡酸(C24)观察到这类条纹图案。但是，FGMB没有表现出这样的图案。因此，可以推断，在FGMB的情况下，存在于所述混合物中的较短链甘油单酯可能插入单山嵛酸甘油酯的分子之间，且又可能帮助产生更闭塞性的脂质混合物。

水蒸气透过率(WVTR)

制备了11种制剂，包括无处理空白对照和2种矿脂(petrolatum jelly，PJ)制剂以充当阳性对照，因为PJ已经在这些类型的试验中一致地产生完全阻塞。这些制剂在WVTR试验中的结果显示在图1中。WVTR是估计穿过模仿皮肤性能的聚合物膜(Vitroskin)的水渗透的体外方法。给聚合物膜涂布包含目标脂质的乳剂制剂。除了CA8以外的所有制剂都显著地优于空白对照。所有合成的和分级分离的化合物表现得优于CA8(WVTR＝101g.m^-2hr^-1)，如通过 Langmuir单层研究预测到的。FGMB呈现出与替代性地含有10％矿脂的类似制剂(47g.m^-2hr^-1)可比较的WVTR(51g.m^-2hr^-1)，并且在允许水蒸气透过方面显著低于含有3％矿脂的制剂 (P<0.001)。FGMB表现出比单山嵛酸甘油酯1更低的WVTR(WVTR＝64g.m^-2hr^-1； P<0.05)，这提示主要含有单山嵛酸甘油酯的甘油酯的混合物会提供比纯山嵛酰基脂质1更闭塞的系统。这也似乎与FFTF数据一致。将FGMB(其表现出WVTR＝51g.m^-2hr^-1)与 FGDB(WVTR＝76g.m^-2hr^-1)和FGTB(WVTR＝94g.m^-2hr^-1)对比，可以观察到随着氢键供体的数目下降，所述物质变得更少闭塞性。FGMB显著不同于它的甘油二酯和甘油三酯级分 (P<0.001)。后者与DSC数据一致，这表明氢键相互作用促进更紧密的堆积行为和更高的熔点。另外，如通过FT-IR和DSC数据预测的，化合物3(WVTR＝90g.m^-2hr^-1)具有比单山嵛酸甘油酯1(WVTR＝64g.m^-2hr^-1；P<0.001)显著更低的闭塞性。此外，如从Langmuir单层研究和DSC数据推断的，化合物6表现出在数字上(但是非统计上)比化合物1显著更高的 WVTR(WVTR＝70g.m^- ²hr^-1)，从而提示减少CH-OH官能团的数目对山嵛酰基脂质的闭塞性能具有负面效应。制剂8提供了约65-70g.m^-2hr^-1的WVTR(没有显示在图1中)。因为化合物1由96％单山嵛酸甘油酯组成，且FGMB由大约88％的山嵛酰基脂质组成，剩余的 12％是较短脂肪酰基链的甘油酯(参见表2)，由FGMB表现出的更好的闭塞性能可以提示，较短的脂肪酰基脂质可能是长链山嵛酰基脂质之间的填充区域，该区域可能被不太紧密地堆积。WVTR结果证明并鉴别出闭塞性脂肪性两亲分子，其表现出与SC脂质类似的侧向堆积特征。

难以发现具有与在人SC中发现的脂质类似的物理属性且不具有显著安全性问题的可持续的和商业上可行的闭塞材料来源。这样的闭塞性脂肪性两亲分子因而在干燥皮肤病症的治疗中具有巨大潜在价值，其中确立的治疗方案是闭塞皮肤。本文的研究证实，分级分离的和合成的山嵛酰基甘油单酯可以减少WVTR，后者由于它们的形成紧密堆积的侧向组装物的能力又可以改善皮肤屏障功能。数据进一步提示，其它长链甘油单酯单独地或组合地可能在改善皮肤屏障功能中具有价值。FGMB是大约88％单山嵛酸甘油酯以及更长和更短酰基链长度的有关物质。这些甘油单酯产生优于含有3％矿脂的制剂的显著WVTR下降，并且是与10％矿脂制剂可比较的。在机理上，结果提示，甘油酯的充当氢键供体的能力对于建立强烈分子间相互作用和随后产生更闭塞性的化学物质而言是重要的。因而，已经证实单山嵛酸甘油酯是“皮肤-样”脂肪性两亲分子，其减少体外水份丢失并具有减少穿过SC的水份丢失的潜力，且由此帮助治疗干燥皮肤病症。

以上描述充分公开了本发明，包括其优选实施方案。在本文中具体公开的实施方案的修改和改进是在以下权利要求书的范围内。不需要进一步详述，据信，本领域技术人员使用前述描述可以在其最广泛的程度上利用本发明。因此，本文的实施例应当被解释为仅仅示例性的，而不以任何方式限制本发明的范围。如下定义本发明的实施方案，在其中要求保护专享性质或特权。

Claims

1.一种局部水包油乳剂组合物，其包含

a)不连续油相；

b)包含水的连续水相；

c)增稠剂；

d) 分级分离的单山嵛酸甘油酯FGMB；和

e)至少一个层状膜结构，其包含(i)磷脂；和(ii)脂肪醇；

其中所述磷脂是氢化磷脂酰胆碱；

所述FGMB是单山嵛酸甘油酯和脂肪酰基链长度短于所述单山嵛酸甘油酯的甘油酯的混合物，其中所述混合物的85%至96%是所述单山嵛酸甘油酯，

其中基于所述组合物的总重量，所述FGMB的量≧ 3重量%，并且

所述组合物的水蒸气透过率小于70 g.m^-2.hr^-1，其使用modWVTR试验方法在体外测得。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物不含有阴离子表面活性剂和/或神经酰胺。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物基本上不含有常规表面活性剂，所述“基本上不含有”指定组分表示含有小于1重量%的指定组分的组合物。

4.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物不含有常规表面活性剂。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述磷脂以0.5重量%至5重量%的量存在。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述脂肪醇是C₁₂-C₃₆脂肪醇。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述脂肪醇是C₂₀-C₂₆脂肪醇。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述脂肪醇是C₂₂脂肪醇。

9.根据权利要求1或2所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述脂肪醇以2重量%至15重量%的量存在。

10.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物进一步包含脂肪酸。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述脂肪酸是C₁₂至C₃₆脂肪酸。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述脂肪酸是C₁₈至C₃₆脂肪酸。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述脂肪酸是C₂₀至C₂₆脂肪酸。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述脂肪酸是C₂₂脂肪酸。

15.根据权利要求10所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述脂肪酸以0.1重量%至5重量%的量存在。

16.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物进一步包含支链脂肪酸和支链脂肪醇的酯。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述酯是异硬脂酸异硬脂醇酯。

18.根据权利要求16所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述酯以0.1重量%至5重量%的量存在。

19.根据权利要求1或2所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述FGMB以3至10重量%的量存在。

20.根据权利要求1-19中的任一项所述的局部水包油乳剂组合物在制备用于湿润和保护、修复或恢复哺乳动物的皮肤脂质屏障的药用或化妆用制剂中的用途。