CN108469478A - 一种金刚烷胺在人类血浆动力学模型建立的方法 - Google Patents

一种金刚烷胺在人类血浆动力学模型建立的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其中前期通过对样品进行合理的处理并建立恰当的上机测定方法，保证该方法具有较高的灵敏度和较低的检测限，为下一步动力学实验做准备；同时采取实时采样测定，并采用电脑软件进行数据处理，建立数学模型，这样可以实现实时预测人类中的血药浓度，通过知道某时刻血浆中药物的浓度可估计此时药效大小，可以调节不同人群的用药量，对于临床指导用药具有非常重要的意义。

Description

一种金刚烷胺在人类血浆动力学模型建立的方法
发明领域
本发明属于医学领域，涉及一种抗病毒药物金刚烷胺在人类血浆中动力学模型的建立。
背景技术
抗病毒药物种类繁多，金刚烷胺是一种人工合成的广谱抗病毒药物。金刚烷胺不仅具有抗病毒的性质，还可以多种途径给药用以治疗和预防甲型流感和治疗帕金森神经障碍，也可对带状疙疹有作用，但该类药物具有一定的毒副作用，长期使用可使病毒产生不同程度的耐药性，诱导新型耐药病毒的出现，从而影响人类病毒疾病的防治，给人们的身体健康造成危害。因此，有必要建立准确、快速、稳定的体内抗病毒药物分析方法和动力学模型，实时监测患者的血药浓度，及时调整给药剂量，保证用药安全、有效。
目前，可用于预测药物动力学吸收和降解过程的动力学模型很多，如指数函数、多项式回归分析、Rayleigh动态模型、阻滞动力学模型等。但是就金刚烷胺在人体血浆中的动力学模型，哪种最适合金刚烷胺在人体血浆中的动力学模型，均未曾报道过。
为更好的研究金刚烷胺在人体血浆中的动力学，本发明采用指数函数、多项式回归分析、Rayleigh动态模型三类数学模型来分别模拟其吸收和消解过程，以期找到本实验过程中金刚烷胺在人体血浆中的数学模型。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其中前期通过对样品进行合理的处理并建立恰当的上机测定方法，保证该方法具有较高的灵敏度和较低的检测限，为下一步动力学实验做准备；同时采取实时采样测定，并采用电脑软件进行数据处理，建立数学模型，这样可以实现实时预测人类中的血药浓度，通过知道某时刻血浆中药物的浓度可估计此时药效大小，可以调节不同人群的用药量，对于临床指导用药具有非常重要的意义。
本发明具体的技术方案是这样实现的：
一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，具体步骤包括：
(1)处理血浆样品：取血浆样品到通用塑料离心管中，向血浆样品中加入提取液，涡旋混匀，离心，移取上清液，按以上操作重复提取，合并两次上清液备用，下层固渣废弃；
步骤(1)所述提取液是乙腈与甲醇体积比为2:1的溶剂；
(2)净化血浆样品：先后分别用甲醇和水进行固相萃取柱活化，将步骤(1)所得的上清液直接上样，然后淋洗，最后洗脱；采用氮气吹干仪吹干洗脱液，加入定溶液溶解，过0.22μm的滤膜，得到工作液，备用；
步骤(2)所述固相萃取柱是艾杰尔PCX固相萃取柱，为市售产品；
(3)标准工作溶液的配制：先将金刚烷胺用甲醇溶解，制备金刚烷胺内标溶液，备用；再采用甲醇溶液对步骤(2)所得工作液进行不同浓度的稀释，然后各浓度溶液加入金刚烷胺内标溶液，得到各浓度的标准工作液(0ng/mL，1ng/mL，5ng/mL，10ng/mL，50ng/mL，100ng/mL)；
(4)液相色谱-串联质谱法的测定：将步骤(3)得到的各浓度的标准工作液进行LC-MS/MS测定，以各化合物的定量离子与内标校正离子峰面积之比的平均值(Y)对其质量浓度(X，ng/mL)绘制标准曲线。
步骤(4)中的色谱条件为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱(100mm×2.1mm，3.5μm)；流动相A：5mmol/L乙酸铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度洗脱程序：0min 75％流动相B；2.0min 60％流动相B；4.0min 60％流动相B；4.2min5％流动相B；共运行8min；流速：0.3ml/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；质谱条件为：离子源：电喷雾离子源(ESI)；扫描方式：正离子扫描；监测方式：动态多反应监测；气帘气：35psi；离子电压：5500V；碰撞气：氮气；干燥气温度：550℃；喷雾气(GS1)：55psi，辅助雾化器(GS2)：55psi。
所述金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，具体步骤还包括：
(5)评估回收率：在空白血浆中加入1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL的金刚烷胺控制样品采用步骤(1)和(2)进行处理，并采用步骤(4)进行上机测定分析，每个样品重复测定6次，计算各目标化合物的回收率；
(6)动力学实验：对20-40岁的健康志愿者口服金刚烷胺抗病毒药物后，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h采取健康志愿者的血浆，重复步骤(1)-步骤(4)，测定血浆中金刚烷胺的含量；
(7)评估方法的有效性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，来计算回收率，以评估所述方法的有效性；
(8)评估方法的可重复性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，每个平行测定6次，计算每组结果的相对标准偏差，以评估所述方法的可重复性；
(9)动力学实验中血浆样品的测定：按照步骤(1)-步骤(4)将采取的血浆样品进行测定，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h的血浆样品进行平行测定3次，取其平均值；
(10)数据处理：采用计算机origin8.0软件，分别对8h之前的吸收过程和8h之后的降解过程两组数据进行处理。
步骤(10)所述数据处理是对数据采用一级指数函数、多项式回归分析、Rayleigh动态模型进行模拟处理，优选的，对数据采用一级指数函数进行处理，其回收率最好，可重复性好，这与前期对血浆样品的合理化处理和恰当的上机测定方法是密切相关的。
步骤(1)所述离心时的条件是10000r/min离心6min。
步骤(2)所述淋洗采用的溶剂依次是3mL体积比为2％的甲酸-水溶液，3mL甲醇，3mL正己烷，1mL甲醇；所述淋洗的速度是1mL/min。
步骤(2)所述固相萃取柱的规格是6mg/3mL。
步骤(2)所述洗脱是采用5mL体积比为5％的氨化甲醇进行洗脱。
步骤(2)所述定溶液是1mL体积分数为5％的乙腈水溶液。
本发明提供了一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其中前期通过对血浆样品进行合理的处理并建立恰当的上机测定方法，保证该方法具有较高的灵敏度和较低的检测限，为下一步动力学实验做准备；同时采取实时采样测定，并采用电脑软件进行数据处理，建立数学模型，这样可以实现实时预测人类中的血药浓度，通过知道某时刻血浆中药物的浓度可估计此时药效大小，可以调节不同人群的用药量，对于临床指导用药具有非常重要的意义。
附图说明
图1是金刚烷胺标准品(浓度为2.0ng/mL)总离子流图；
图2是加标金刚烷胺(2.0ng/mL)后的血浆样品总离子流图。
具体实施方式
实施例1
一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，具体步骤包括：
(1)处理血浆样品：取血浆样品0.5mL到13mL通用塑料离心管中，向血浆样品中加入2.5mL提取液，涡旋混匀，10000r/min离心6min，移取上清液，按以上操作重复提取，合并两次上清液，备用，下层固渣废弃；
步骤(1)所述提取液是乙腈与甲醇体积比为2:1的溶剂；
(2)净化血浆样品：先后分别用3mL甲醇和3mL水进行固相萃取柱(6mg/3mL)活化，将步骤(1)所得的上清液直接上样，然后依次用3mL体积比为2％的甲酸-水溶液，3mL甲醇，3mL正己烷，1mL甲醇进行淋洗，淋洗速度是1mL/min，最后采用5mL体积比为5％的氨化甲醇进行洗脱；采用氮气吹干仪吹干洗脱液，加入1mL体积分数为5％的乙腈水定溶液溶解，过0.22μm的滤膜，得到工作液，备用；
(3)标准工作溶液的配制：准确称取两种待测物标准品0.01g于100mL容量瓶中，先用少量甲醇溶解，再用甲醇定容至100mL，混匀，配制成最终浓度100μg/mL的标准储备溶液；
同样，用甲醇同法配成100μg/mL金刚烷胺内标溶液；
准确移取每种标准品100μL于100mL容量瓶，用甲醇定容至刻度，混匀，配制成终浓度100ng/mL的标准工作溶液；
同理，配制成终浓度0ng/mL，1ng/mL，5ng/mL，10ng/mL，50ng/mL，100ng/mL的标准工作溶液；
(4)液相色谱-串联质谱法的测定：将步骤(3)中的分析物质量浓度在0-100.0ng/mL之间的系列混合标准溶液进行LC-MS/MS测定，以各化合物的定量离子与内标校正离子峰面积之比的平均值(Y)对其质量浓度(X，ng/mL)绘制标准曲线。
步骤(4)中的色谱条件为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱(100mm×2.1mm，3.5μm)；流动相A：5mmol/L乙酸铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度洗脱程序：0min 75％流动相B；2.0min 60％流动相B；4.0min 60％流动相B；4.2min5％流动相B；共运行8min；流速：0.3ml/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；质谱条件为：离子源：电喷雾离子源(ESI)；扫描方式：正离子扫描；监测方式：动态多反应监测；气帘气：35psi；离子电压：5500V；碰撞气：氮气；干燥气温度：550℃；喷雾气(GS1)：55psi，辅助雾化器(GS2)：55psi。
(5)评估回收率：在空白血浆中加入1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL的金刚烷胺控制样品采用步骤(1)和(2)进行处理，并采用步骤(4)进行上机测定分析，每个样品重复测定6次，计算各目标化合物的回收率；
(6)动力学实验：对20岁-40岁的健康志愿者口服金刚烷胺抗病毒药物后，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h采取健康志愿者的血浆，重复步骤(1)-步骤(4)，测定血浆中金刚烷胺的含量；
(7)评估方法的有效性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，来计算回收率(见表2)，以评估所述方法的有效性；
有效性是指测试值与约定真值之间的接近程度；
有效性可用“偏倚”定量的表示，偏倚越小说明有效性越高。偏倚通常通过比较方法响应值与被赋予已知值的参考物质测得；
本实验通过测定三个浓度的添加回收率评价该方法的有效性；
回收率＝100×测得的含量/样品添加浓度；
(8)评估方法的可重复性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，每个平行测定6次，计算每组结果的相对标准偏差，以评估所述方法的可重复性(见表2)；
重复性是指在一定的操作条件下，由同一操作人员，在同一实验室内，使用同一仪器，并在短期内，对相同试样所做多个单次测试结果间的接近程度，通常用同时测量的双平行值或多个平行值的相对标准偏差(RSDr)表示，其计算公式如下：相对标准偏差(RSD)＝标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值标准偏差的计算公式为：
(9)动力学实验中血浆样品的测定：按照步骤(1)-步骤(4)将采取的血浆样品进行测定，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h的血浆样品进行平行测定3次，取其平均值；
结果如表5。由表5可知在8h之前人类血浆中金刚烷胺的浓度不断增大，而8h之后金刚烷胺的浓度不断减少，由此说明代谢的转折过程。
数据处理：采用计算机origin8.0软件，分别对8h之前的吸收过程和8h之后的降解过程两组数据进行处理。
步骤(10)所述数据处理是对数据采用一级指数函数、多项式回归分析、Rayleigh动态模型进行模拟处理，多项式回归取2次方；三者的公式如下：
一级指数函数:c＝c0e-kt
多项式回归分析:y＝f(x)＝a0+a1x+.......+amxm
Rayleigh动态模型方程：
拟合结果表明，本发明所述方法，金刚烷胺在人体血浆中吸收和消解的过程符合一级动力学模型，相关系数分别为0.899和0.989，其数学方程见表6。在一级指数函数中c为农药在t时刻的浓度，t为施药后时间，k为农药降解速度常数，c0为农药在t＝0时的浓度(初始浓度)。
对数据采用一级指数函数进行处理，其回收率最好，可重复性好，这与前期对血浆样品的合理化处理和恰当的上机测定方法是密切相关的。
表1金刚烷胺的质谱参数
*定量离子(Quantitative ion)
表2金刚烷胺不同添加浓度下的回收率和重复性(n＝6)
表3：可接受的回收率范围
表4：不同浓度条件下重复性精密度范围
表5金刚烷胺的部分质谱参数
表6金刚烷胺吸收和降解动力学方程
本发明建立的动力学方程(见表6)，可以应用到抗病毒药物金刚烷胺的代谢规律中，以预测抗病毒药物在人体血浆中的浓度，减少和降低检测成本，使临床主管医师掌握病人用药后药效和降解规律，节省时间，为医师进一步精确用药提供依据。

Claims (10)

1.一种金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：具体步骤包括：
(1)处理血浆样品：取血浆样品到通用塑料离心管中，向血浆样品中加入提取液，涡旋混匀，离心，移取上清液，按以上操作重复提取，合并两次上清液备用，下层固渣废弃；
步骤(1)所述提取液是乙腈与甲醇体积比为2:1的溶剂。
(2)净化血浆样品：先后分别用甲醇和水进行固相萃取柱活化，将步骤(1)所得的上清液直接上样，然后淋洗，最后洗脱；采用氮气吹干仪吹干洗脱液，加入定溶液溶解，过0.22μm的滤膜，得到工作液，备用；
(3)标准工作溶液的配制：先将金刚烷胺用甲醇溶解，制备金刚烷胺内标溶液，备用；再采用甲醇溶液对步骤(2)所得工作液进行不同浓度的稀释，然后各浓度溶液加入金刚烷胺内标溶液，得到各浓度的标准工作液；
(4)液相色谱-串联质谱法的测定：将步骤(3)得到的各浓度的标准工作液进行LC-MS/MS测定，以各化合物的定量离子与内标校正离子峰面积之比的平均值(Y)对其质量浓度(X，ng/mL)绘制标准曲线。
2.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(4)中的色谱条件为：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱(100mm×2.1mm，3.5μm)；流动相A：5mmol/L乙酸铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度洗脱程序：0min 75％流动相B；2.0min 60％流动相B；4.0min60％流动相B；4.2min5％流动相B；共运行8min；流速：0.3ml/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；质谱条件为：离子源：电喷雾离子源(ESI)；扫描方式：正离子扫描；监测方式：动态多反应监测；气帘气：35psi；离子电压：5500V；碰撞气：氮气；干燥气温度：550℃；喷雾气(GS1)：55psi，辅助雾化器(GS2)：55psi。
3.根据权利要求2所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：具体步骤还包括：
(5)评估回收率：在空白血浆中加入1ng/mL，2ng/mL和10ng/ mL的金刚烷胺控制样品采用步骤(1)和(2)进行处理，并采用步骤(4)进行上机测定分析，每个样品重复测定6次，计算各目标化合物的回收率；
(6)动力学实验：对20岁-40岁的健康志愿者口服金刚烷胺抗病毒药物后，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h采取健康志愿者的血浆，重复步骤(1)-步骤(4)，测定血浆中金刚烷胺的含量；
(7)评估方法的有效性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，来计算回收率，以评估所述方法的有效性；
(8)评估方法的可重复性：用1ng/mL，2ng/mL和10ng/mL三个添加浓度，每个平行测定6次，计算每组结果的相对标准偏差，以评估所述方法的可重复性；
(9)动力学实验中血浆样品的测定：按照步骤(1)-步骤(4)将采取的血浆样品进行测定，0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h的血浆样品进行平行测定3次，取其平均值；
(10)数据处理：采用计算机origin8.0软件，分别对8h之前的吸收过程和8h之后的降解过程两组数据进行处理。
4.根据权利要求3所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(10)所述数据处理是对数据采用一级指数函数、多项式回归分析、Rayleigh动态模型进行模拟处理。
5.根据权利要求3所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(10)所述数据处理是对数据采用一级指数函数进行处理。
6.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(1)所述离心时的条件是10000r/min离心6min。
7.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(2)所述淋洗采用的溶剂依次是3mL体积比为2％的甲酸-水溶液，3mL甲醇，3mL正己烷，1mL甲醇；所述淋洗的速度是1mL/min。
8.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(2)所述固相萃取柱的规格是6mg/3mL。
9.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(2)所述洗脱是采用5mL体积比为5％的氨化甲醇进行洗脱。
10.根据权利要求1所述的金刚烷胺在人类血浆中动力学模型建立的方法，其特征在于：步骤(2)所述定溶液是1mL体积分数为5％的乙腈水溶液。
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CN101900712A (zh) * 2010-07-21 2010-12-01 江苏省原子医学研究所 一种艾塞那肽药代动力学的测试方法
CN105203654A (zh) * 2015-09-11 2015-12-30 山东省分析测试中心 一种用于测定中兽药散剂中11种非法添加药物含量的方法

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