CN108467392A - 2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，本发明还具体涉及含有这类化合物的药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。本发明的化合物对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用。
背景技术
DNA拓扑异构酶I(Topo I)是重要的抗肿瘤药物的作用靶点，目前喜树碱(Camptothecin,CPT)及其衍生物(CPTs)已经在临床上广泛使用，能够作用于DNA拓扑异构酶I而发挥细胞毒性。
虽然CPTs对许多癌症表现出良好的疗效，但由于其化学性质不太稳定，毒副作用大，易产生耐药性，抗瘤谱不够广等，所以其使用范围受到了许多限制。因此，发现靶向TopoI的非喜树碱类抗肿瘤新药，是近年来抗肿瘤药物研发的重要领域。
发明内容
本发明提供了一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物：
通式(Ⅰ)中，R3为N(CH3)2，Y为NH、S或O，n为2或3；
通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，R1、R2分别为H、Cl、Br、CH3或t-Bu；
通式(Ⅲ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2。
优选的，通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，当R2为H时，R1为Cl、CH3或t-Bu，当R1为H时，R2为Cl或CH3。
进一步的，具有通式(Ⅰ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
S2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
S3.加入化合物2、化合物3、二苯醚，所述化合物3为邻苯二胺或2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物4
S4.加入化合物4、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物5
S5.加入化合物5、N,N-二甲基乙二胺/N,N-二甲基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅰ)的化合物。
进一步的，具有通式(Ⅱ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：
A1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
A2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
A3.加入化合物2、有取代基的2-氨基苯酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物9
A4.加入化合物9、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物10
A5.加入化合物10、N,N-二甲基丙二胺/N,N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅱ)的化合物。
进一步的，具有通式(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：
B1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
B2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
B3.加入化合物2、有取代基的1-氨基-2-萘酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物7
B4.加入化合物7、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物8
B5.加入化合物8、N，N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅱ)的化合物。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物制备成药剂学上可接受的剂型。
本发明进一步提供了的具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。
更进一步的，所述肿瘤包括胃癌引起的肿瘤。
更进一步的，所述肿瘤包括WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela、T-24肿瘤细胞。
本发明合成了具有通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物，并提供了其制备方法，制备方法简单，化合物多样，为抗肿瘤药物的发展提供了更多的思路。
经试验证明，通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物对WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela,、T-24均具有很好的抑制活性，能诱导肿瘤细胞发生凋亡。
通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物还对拓扑异构酶I的具有良好的抑制作用，从而达到抗肿瘤的效果。
将通式(I)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的化合物，因此该药物组合物对肿瘤细胞也具有很多的抑制活性，将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。
附图说明
图1是15种化合物对拓扑异构酶I的抑制作用的测试结果图。
图2是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植肿瘤生长体积变化的影响变化图。
图3是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植肿瘤相对增值率的影响变化图。
图4是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠瘤重的影响示意图。
图5是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠体重变化的影响变化图。
图6是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠肿瘤大小抑制作用的示意图，第一排为模型组的小鼠肿瘤，第二排为受试药物低剂量组的小鼠肿瘤，第三排为受试药物高剂量组的小鼠肿瘤,第四排为阳性对照组的小鼠肿瘤。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
以下实施例1-4、6-8、10-15的合成路线见Scheme 1：
Scheme 1.Reagents and conditions：(c)CHBr(CO2Et)21.1eq，EtOH，r.t.；(d)O2，CeCl3·7H2O，(CH3)2CHOH，r.t.；(e)3(benzene-1，2-diamine，2-amino-benzenethiol or2-amino-phenol 1.1eq)，Ph2O，reflux；(h)POCl3，reflux；(i)NH2(CH2)nR，toluene，90℃
Scheme 1。
以下实施例5、9、16-20、22-26的合成路线见Scheme 2：
11-13：R1＝Cl，CH3，t-Bu；R2＝H；14-15：R1＝H；R2＝Cl，CH3；a：R3＝N(CH3)2；g：R3＝N(Et)2
Scheme2.Reagents and conditions：(j)1.1eq2-amino-phenol derivatives，Ph2O，reflux；(k)POCl3，reflux；(1)NH2(CH2)3R3，toluene，90℃
Scheme 2。
以下实施例5、9、21、27的合成路线见Scheme 3：
a：R＝N(CH3)2；g：R3＝N(Et)2
Scheme 3.Reagents and conditions：(x)1.1eq 1-amino-naphthalen-2-ol，Ph2O，reflux；(y)POCl3，reflux；(z)NH2(CH2)3R3，toluene，90℃
Scheme 3。
实施例1
S1.化合物2的合成：在电磁搅拌下，依次向50mL的圆底烧瓶中加入1.08g(10mmol)邻苯二胺1、20mL乙醇和2.63g(11mmol)溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应4h，在搅拌过程中逐渐出现淡黄色固体，减压除去溶剂，加入30mL石油醚，抽滤，用10mL石油醚洗涤3次，得到淡黄色固体1.89g，作为中间产物1。
S2.在电磁搅拌下，依次向50mL的圆底烧瓶中加入上述中间产物1、20mL异丙醇、1.86g(5mmol)七水合三氯化铈和0.5mL水，在氧气氛中室温搅拌4h，反应结束后减压除去溶剂，加入30mL水，搅拌10min，抽滤，用10mL水洗涤3次，得到化合物2黄色固体1.46g，产率67％，熔点：175-178℃.
实施例2
化合物4x的合成：在电磁搅拌下，依次向50mL的圆底烧瓶中加入2.18g(10mmol)化合物2、12mmol邻苯二胺和10mL二苯醚，用电热套加热至回流，搅拌反应2h。冷却至室温，加入石油醚20mL，析出大量固体，抽滤，用15mL石油醚洗涤3次，干燥，得到棕黄色固体化合物4x产率87％。
实施例3
化合物4y的合成:用2-氨基苯硫酚代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到棕黄色固体化合物4y产率76％。
实施例4
化合物4z:用2-氨基苯酚代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到棕黄色固体化合物4z产率94％。
实施例5
化合物9A:用代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物9A
化合物9B:用代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物9B
化合物9C:用代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物9C
化合物9D:用代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物9D
化合物9E：用代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物9E
化合物7:用1-氨基-2-萘酚代替实施例2中的邻苯二胺，实验操作与实施例2相同，得到化合物7
本实施例产率为38％～75％。
实施例6
化合物5x的合成:在电磁搅拌下,依次向25mL的圆底烧瓶中加入2mmol化合物4x和5mL三氯氧磷,在氮气保护下加热回流搅拌反应2h,反应结束后冷却至室温,减压除去溶剂,将残留物倒入100mL冰水中,用饱和碳酸氢钠溶液中和,抽滤，用20mL水洗涤3次,干燥,经硅胶柱层析提纯,得到化合物5x淡黄色固体，0.49g,产率88％。
实施例7
化合物5y的合成:用化合物4y代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到黄色固体化合物5y产率77％。
实施例8
化合物5z的合成:用化合物4z代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到黄色固体化合物5z产率91％。
实施例9
化合物10A的合成：用化合物9A代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物10A
化合物10B的合成：用化合物9B代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物10B
化合物10C的合成：用化合物9C代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物10C
化合物10D的合成：用化合物9D代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物10D
化合物10E的合成：用化合物9E代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物10E
化合物8的合成：用化合物7代替实施例6中的4x，实验操作与实施例5相同，得到化合物8
本实施例的产率77％～91％。
实施例10
化合物6a的合成:在电磁搅拌下,依次向50mL的圆底烧瓶中加入0.12g化合物5x(0.44mmol)、0.88mmol N,N-二甲基丙二胺和5mL甲苯,在氮气保护下加热至90℃搅拌反应1.5h,反应结束后冷却至室温,减压除去溶剂,经硅胶柱层析提纯,得到淡黄色固体6aR3为N(CH3)2。
产率81％,m.p.175～176℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.39(s,1H),9.87(t,J＝5.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),7.83～7.60(m,4H),7.46～7.41(m,1H),7.34(s,2H),3.71～3.66(m,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.20(s,6H),1.89～1.83(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:150.76,149.82,142.65,135.65,132.69,131.26,128.92,126.12,124.69,57.25,45.74,45.74,38.92,26.88.HRMS(ESI+)m/z calcd for C20H23N6(M+H)+347.1984,found 347.1986。
实施例11
化合物6b的合成:用N,N-二甲基乙二胺(0.88mmol)代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例10相同，得到黄色固体化合物6bR3为N(CH3)2。
产率92％,m.p.164～165℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:13.36(s,1H),9.96(t,J＝5.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.68～7.62(m,3H),7.46～7.42(m,1H),7.36(d,J＝6.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),3.74～3.70(m,2H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H),2.30(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:150.72,149.74,143.12,142.62,135.66,134.57,132.75,131.24,128.91,126.13,124.90,124.69,122.97,120.00,112.75,58.20,45.77,45.77,39.08.HRMS(ESI+)m/z calcd for C19H21N6(M+H)+333.1827,found333.1811。
实施例12
化合物7a的合成:用0.88mmol化合物5y代替实施例10中的5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物7aR3为N(CH3)2。
产率88％,m.p.134～135℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.28(t,J＝5.4Hz,1H),8.18(t,J＝7.8Hz,2H),7.89～7.84(m,1H),7.69～7.59(m,3H),7.57～7.53(m,1H),7.44～7.41(m,1H),3.73～3.69(m,2H),2.66(t,J＝6.9Hz,2H),2.38(s,6H),1.99～1.93(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.21,153.37,149.90,143.03,135.74,135.24,134.54,132.24,129.18,127.39,127.31,126.16,125.23,124.03,122.89,56.47,44.53,40.53,38.78,25.77.HRMS(ESI+):calcd for C20H22N5S[M+H]+364.1596,found 364.1584。
实施例13
化合物7b的合成:用0.88mmol化合物5y代替实施例10中的化合物5x，0.88mmol N,N-二甲基乙二胺代替实施例8中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物7bR3为N(CH3)2。
产率81％,m.p.77～79℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.53(t,J＝4.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.68～7.60(m,3H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.43～7.39(m,1H),3.70～3.66(m,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:169.01,153.33,149.80,143.16,135.68,135.28,134.56,132.15,129.18,127.41,127.27,126.12,125.04,123.86,122.89,57.77,45.60,38.94.HRMS(ESI+)m/z calcd for C19H20N5S[M+H]+350.1439,found 350.1423。
实施例14
化合物8a的合成:用0.88mmol化合物5z代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物8aR3为N(CH3)2。
产率91％,m.p.61～63℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.98(t,J＝5.4Hz,1H),7.95～7.90(m,3H),7.69～7.65(m,1H),7.65～7.61(m,1H),7.58～7.54(m,1H),7.52～7.48(m,1H),7.45～7.41(m,1H),3.69～3.65(m,2H),2.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.21(s,6H),1.87～1.81(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:160.04,150.51,150.09,143.00,140.63,135.85,132.52,129.68,129.54,127.67,126.20,125.99,125.16,120.81,111.96,57.37,45.67,45.67,39.39,26.56.HRMS(ESI+)m/z calcd for C20H22N5O[M+H]+348.1824,found348.1809。
实施例15
化合物8b的合成:用0.88mmol化合物5z代替实施例10中的化合物5x，0.88mmol N,N-二甲基乙二胺代替实施例8中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物8bR3为N(CH3)2。
产率78％,m.p.86～87℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.07(t,J＝4.8Hz,1H),7.96～7.92(m,2H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.70～7.66(m,1H),7.64(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.59～7.54(m,1H),7.52～7.48(m,1H),7.46～7.41(m,1H),3.72～3.66(m,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.30(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:159.99,150.46,150.11,142.99,140.62,135.88,132.52,129.69,129.54,127.68,126.22,125.97,125.18,120.86,111.95,57.94,45.68,45.68,39.10.HRMS(ESI+)m/z calcd for C19H20N5O[M+H]+334.1668,found334.1651。
实施例16
化合物11a的合成:用0.88mmol化合物10A代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物11aR3为N(CH3)2。
产率51％,淡黄色固体,m.p.126～127℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.04～8.02(m,1H),7.84～7.80(m,1H),7.72～7.61(m,3H),7.46～7.36(m,2H),3.80(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,6H),1.99(p,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.2,150.7,148.8,143.6,141.9,136.1,132.2,130.8,129.7,128.7,127.2,126.3,124.8,120.4,112.3,57.6,45.6,39.4,27.1.HRMS(ESI)m/z calcd forC20H21ClN5O[M+H]+382.1429,found 382.1418。
实施例17
化合物12a的合成:用0.88mmol化合物10B代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物12aR3为N(CH3)2。
产率27％,淡黄色固体,m.p.122～124℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.67～7.58(m,3H),7.44～7.36(m,1H),7.28(s,1H),3.81(dd,J＝12.5,6.7Hz,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.36(s,6H),2.10～1.96(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,150.7,148.6,143.3,141.0,136.1,135.2,131.8,129.7,129.5,128.2,126.2,124.7,120.3,111.0,57.4,45.3,39.2,26.9,21.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N5O[M+H]+362.1975,found 362.1968。
实施例18
化合物13a的合成:用0.88mmol化合物10C代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物13aR3为N(CH3)2。
产率52％,淡黄色固体,m.p.111～112℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(t,J＝5.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.36(ddd,J＝8.3,6.9,1.4Hz,1H),3.80～3.75(m,2H),2.54～2.44(m,2H),2.30(s,6H),2.05～1.92(m,2H),1.40(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.0,149.6,147.8,147.3,142.2,139.7,135.0,130.6,128.6,128.4,125.1,123.7,123.5,115.8,109.7,56.5,44.5,38.2,34.0,30.7,26.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H30N5O[M+H]+404.2445,found404.2440。
实施例19
化合物14a的合成:用化合物0.88mmol 10D代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物14aR3为N(CH3)2。
产率86％,淡黄色固体,m.p.166～167℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.67～7.58(m,3H),7.44～7.36(m,1H),7.28(s,1H),3.84～3.79(m,2H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.36(s,6H),2.10～1.96(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.6,150.7,150.5,143.5,139.6,136.1,132.6,132.1,129.7,128.8,126.3,126.1,124.8,121.0,112.1,57.6,45.6,39.4,27.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21ClN5O[M+H]+382.1429,found 382.1426.
实施例20
化合物15a的合成:用0.88mmol化合物10E代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物15aR3为N(CH3)2。
产率60％,淡黄色固体,m.p.121～123℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.06～8.04(m,1H),7.74～7.68(m,2H),7.64～7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.42～7.38(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),3.84～3.79(m,2H),2.58～2.51(m,5H),2.34(s,6H),2.07～1.97(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,150.7,150.6,143.2,138.7,137.7,136.1,131.7,129.6,129.5,126.6,126.2,124.6,119.8,111.6,57.5,45.5,39.3,27.0,22.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N5O[M+H]+362.1975,found 362.1970.
实施例21
化合物16a的合成:用0.88mmol化合物8代替实施例10中的化合物5x，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物16aR3为N(CH3)2。
产率39％,淡黄色固体,m.p.144～145℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.54(d,J＝7.3Hz,1H),8.07～7.98(m,2H),7.88(s,2H),7.73(d,J＝6.4Hz,2H),7.64～7.59(m,2H),7.41(t,J＝6.8Hz,1H),3.87(d,J＝5.3Hz,2H),2.67(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,6H),2.21～2.04(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,150.5,148.1,143.1,136.4,136.2,131.7,131.4,129.6,129.5,128.9,128.2,127.6,126.2,126.0,124.7,122.0,111.4,57.5,45.4,39.2,27.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H24N5O[M+H]+398.1976,found398.1974.
实施例22
化合物11g的合成:用0.88mmol化合物10A代替实施例10中的化合物5x，0.88mmolN,N-二乙基丙二胺代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物11gR3为N(Et)2。
产率18.5％,淡黄色固体,m.p.111～112℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.04(d,J＝6.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.75～7.60(m,3H),7.47～7.37(m,2H),3.80～3.76(m,2H),2.71～2.65(m,2H),2.61(q,J＝7.1Hz,4H),2.04～1.92(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.2,150.7,148.8,143.6,141.7,136.1,132.2,130.8,129.7,128.7,127.2,126.3,124.8,120.3,112.3,50.5,47.1,39.5,26.6,11.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25N5O[M+H]+410.1742,found 410.1735。
实施例23
化合物12g的合成:用0.88mmol化合物10B代替实施例10中的化合物5x，N,N-二乙基丙二胺(0.88mmol)代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物12gR3为N(Et)2。
产率35％,淡黄色固体,m.p.87～88℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.67～7.56(m,3H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),3.84～3.79(m,2H),2.91～2.79(m,2H),2.75(d,J＝6.9Hz,4H),2.52(s,3H),2.16～2.02(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,150.7,148.6,143.2,141.0,136.1,135.27(s),131.8,129.9,129.5,128.2,126.2,124.8,120.3,111.,50.2,46.9,39.2,25.8,21.6,11.0.HRMS(ESI+)m/z calcd for C23H28N5O[M+H]+390.2288,found 390.2276.
实施例24
化合物13g的合成:用0.88mmol化合物10C代替实施例10中的化合物5x，0.88mmolN,N-二乙基丙二胺代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物13gR3为N(Et)2。
产率68％,黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(t,J＝5.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.7,1H),7.61～7.57(m,1H),7.51(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.38～7.34(m,1H),3.78～3.73(m,2H),2.72～2.64(m,2H),2.60(q,J＝7.1Hz,4H),2.03～1.92(m,2H),1.40(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.1,150.7,148.8,148.3,143.3,140.8,136.0,131.7,129.6,129.4,126.2,124.8,124.5,116.8,110.7,50.5,47.0,39.5,35.0,31.7,26.6,11.8.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H34N5O[M+H]+432.2758,found 432.2754.
实施例25
化合物14g的合成:用化合物0.88mmol 10D代替实施例10中的化合物5x，N,N-二乙基丙二胺(0.88mmol)代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物14gR3为N(Et)2。
产率69％,淡黄色固体,m.p.77～78℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.79～7.68(m,3H),7.67～7.59(m,1H),7.47～7.36(m,2H),3.78(q,J＝6.0Hz,2H),2.72～2.54(m,6H),2.07～1.90(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.58(s),150.7,150.5,143.5,139.6,136.1,132.6,132.1,129.7,128.8,126.3,126.1,124.8,120.9,112.1,50.5,47.1,39.5,26.6,11.7.HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H25ClN5O[M+H]+410.1724,found 410.1736.
实施例26
化合物15g的合成:用0.88mmol化合物10E代替实施例10中的化合物5x，0.88mmolN,N-二乙基丙二胺代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物15gR3为N(Et)2。
产率70％,黄色油状物,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02～8.99(m,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.61～7.56(m,1H),7.50(s,1H),7.40～7.33(m,1H),7.19(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),3.77～3.72(m,2H),2.70～2.63(m,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,4H),2.50(s,3H),2.02～1.91(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,150.6,150.5,143.2,138.6,137.6,136.0,131.6,129.6,129.4,126.6,126.2,124.5,119.8,111.5,50.5,47.0,39.5,26.5,22.0,11.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H28N5O[M+H]+390.2288,found 390.2286。
实施例27
化合物16g的合成:用0.88mmol化合物8代替实施例10中的化合物5x，0.88mmol N,N-二乙基丙二胺代替实施例10中的N,N-二甲基丙二胺，实验操作与实施例8相同，得到黄色固体化合物16gR3为N(Et)2。
产率50％,淡黄色固体,m.p.121～122℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝6.7Hz,1H),7.96～7.84(m,2H),7.74～7.72(m,2H),7.68～7.55(m,2H),7.46～7.37(m,1H),3.84(d,J＝5.8Hz,2H),2.83～2.73(m,2H),2.66(q,J＝7.1Hz,4H),2.15～2.02(m,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.2,150.5,148.1,143.2,136.4,136.1,131.6,131.4,129.6,129.5,128.9,128.2,127.5,126.2,126.0,124.7,122.0,111.4,50.8,47.1,39.6,26.9,11.7.HRMS(ESI+)m/z calcd forC26H28N5O[M+H]+426.2289,found 426.2283。
实施例28
本实施例为上述合成的化合物的药理学试验。
一、实施例10～27制备的18种化合物对细胞的细胞毒作用。
测试步骤如下：
(1)细胞培养:将WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela、T-24细胞用DMEM培养基复苏,放CO2培养箱中培养,隔天换液，取处于对数生长期的细胞进行实验。
(2)种板:从CO2培养箱中取出细胞,去掉旧培养基,用PBS洗涤两次,胰蛋白酶消化,待细胞稍微变圆时快速加入新的培养基终止细胞消化并轻轻吹打悬浮细胞,取适量的细胞培养液液,加入一定量的培养基稀释,接种到96孔板中,每孔180μL,在96孔板的四周每孔加入200μL PBS.
(3)加药:待96孔板中的细胞长满至70～80％时,加入待测样品或阳性对照物喜树碱(CPT),一个样品设置5个浓度,每个浓度设置5个副孔,每孔20μL,使样品的最终浓度为2.5、5、10、20、40μM，加化合物后放CO2培养箱培养48h,每孔加入10μL配好的MTT溶液,放CO2培养箱继续培养4～6h.
(4)测试:吸弃96孔板内的培养基,加入100μL的DMSO,放摇床上震荡8min,使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长,630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值,计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％,用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。所有实验重复3次后取平均值,并算出相对误差。
测试结果见表1：
表1实施例10～27制备的18种化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值
二、化合物对拓扑异构酶I的抑制作用。
本试验测试了15个化合物对对拓扑异构酶I的抑制作用。
测试方法及步骤如下：
用TBE缓冲液配制1％的琼脂糖凝胶，加热至澄清透明，趁热倒进制胶槽后使其自然冷却至凝固。
在灭菌离心管中加入22μL稀释后的DNA Topoisomerase I Buffer，空白DNA泳道加入24.5μL的TBE，再分别加入1μL的BSA(空白DNA泳道除外)，各加入0.5μL的pBR322DNA，再加入0.5μL的Topo I(空白DNA泳道除外)，待测化合物或阳性对照喜树碱，使得化合物或喜树碱的浓度均为50微摩尔/升(空白DNA泳道及DNA-Topo I泳道除外)，离心混匀后再次置于37℃恒温箱中1小时。1小时结束后将其置于64℃恒温水浴半小时使Topo I灭活。灭火结束后每次取2μL溴酚蓝溶液和已经稀释过的10μL化合物充分混合，将其加入到到琼脂糖凝胶槽中，电泳90min(电流110mA、电压85V)后,取出,放入GelRed染料中染色30min,取出,在凝胶成像系统中成像。
测试结果见图1。
泳道1:DNA，泳道2:Topo I(拓扑异构酶)+DNA，泳道3:CPT(100μM)+DNA+Topo I,泳道4-18:7a、7b、8a、8b、11a、12a、13a、15a、16a、11g、12g、6a、13g、15g、16g(各50μM)+DNA+Topo I。
三、化合物8a的体内抗肿瘤活性作用。
测试方法：
(1)动物模型构建：取生长旺盛期的MGC-803肿瘤细胞，在无菌条件下，接种于30只小鼠(SPF级裸鼠，由常州卡文斯实验动物有限公司(实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0010)；实验动物使用许可证：SYXK(军)2012-0049。日龄：采购时4-6周，开始给药时6-8周；体重：采购时体重16-18g,开始给药时体重18-20g；性别：雄性；每组动物数：每组6只。)右侧腋窝皮下，细胞接种量为1×106/只，小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至80-100mm3左右时，挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好的荷瘤鼠24只，分别随机分成4组，每组6只，即模型组、受试药物低剂量组、受试药物高剂量组、阳性对照组(0.6mg/mL喜树碱)。
(2)药物配制及给药方法：分受试药物低剂量组、受试药物高剂量组、阳性对照组三个组。
受试药物低剂量组：称7.1mg受试药8a，溶于12毫升的生理盐水，溶液浓度为0.6mg/mL，隔天腹腔注射给药1次，实验时间16天，共给药8次，给药量0.2mL/20g体重。
受试药物高剂量组：取14.4mg受试药8a，溶于12毫升的生理盐水，溶液浓度为1.2mg/mL，腹腔注射给药1次，实验时间为16天，共给药8次，给药量0.2mL/20g体重。
阳性对照组：取7.1mg受试药10-羟基喜树碱，溶于12毫升的生理盐水，溶液浓度为0.6mg/ml，腹腔注射给药，给药1次，实验时间为16天，共给药8次，给药量0.2ml/20g体重。实验结果处理分析及结论：
使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次,测量肿瘤直径的同时称量小鼠体重。给药16天后脱颈处死小鼠，手术剥取瘤块称重并用10％中性福尔马林固定，解剖瘤并称重。
脏器系数(％)＝(脏器湿重/体重)*100；肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式：
TV＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
具体测试结果见以下表2～4：
表2.8a药物对人胃癌细胞MGC-803裸鼠移植肿瘤生长体积变化的影响(Mean±SD,n＝6，肿瘤体积：mm3)
注：与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
表3.8a药物对人胃癌细胞MGC-803裸鼠移植肿瘤生长的抑制作用(Mean±SD,n＝6)
| 组别 | 起始动物数 | 终末动物数 | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 模型组 | 6 | 6 | 2.446±0.224 | - |
| 受试药物低剂量组 | 6 | 6 | 1.927±0.329 | 21.2 |
| 受试药物高剂量组 | 6 | 6 | 1.444±0.111＊＊ | 41.0 |
| 阳性对照组 | 6 | 6 | 1.187±0.087＊＊ | 51.5 |
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表4.8a药物对人胃癌细胞MGC-803裸鼠移植裸鼠体重变化的影响，(Mean±SD，n＝6，体重：g)
结果：结合表2～4、图2～6，结果显示，第16天时受试药8a组6mg/kg、12mg/kg对人胃癌细胞MGC-803裸小鼠移植瘤的抑瘤率分别为21.2％、41.0％。喜树碱阳性药组(6mg/kg)的抑瘤率为51.5％。各组动物给药期间体重增长与模型组比较未见明显差异。说明8a对人胃癌细胞MGC-803裸小鼠异种移植瘤生长具有良好的生长抑制作用，并且无明显的毒性，因此在制备新的抗肿瘤药物方面具有良好的应用开发前景。
Claims (10)
1.具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物：
通式(Ⅰ)中，R3为N(CH3)2，Y为NH、S或O，n为2或3；
通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，R1、R2分别为H、Cl、Br、CH3或t-Bu；
通式(Ⅲ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，当R2为H时，R1为Cl、CH3或t-Bu，当R1为H时，R2为Cl或CH3。
3.具有通式(Ⅰ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
S2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
S3.加入化合物2、化合物3、二苯醚，所述化合物3为邻苯二胺或2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物4
S4.加入化合物4、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物5
S5.加入化合物5、N,N-二甲基乙二胺/N,N-二甲基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析提纯得到通式(Ⅰ)的化合物。
4.具有通式(Ⅱ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
A2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
A3.加入化合物2、有取代基的2-氨基苯酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物9
A4.加入化合物9、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物10
A5.加入化合物10、N,N-二甲基丙二胺/N,N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析提纯得到通式(Ⅱ)的化合物。
5.具有通式(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
B1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；
B2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2
B3.加入化合物2、有取代基的1-氨基-2-萘酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物7
B4.加入化合物7、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物8
B5.加入化合物8、N,N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析提纯得到通式(Ⅱ)的化合物。
6.具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
7.具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物制备成药剂学上可接受的剂型。
8.权利要求1所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括胃癌引起的肿瘤。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela、T-24肿瘤细胞。
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