CN108456733A - 一种胰腺导管腺癌标志物及其应用 - Google Patents

一种胰腺导管腺癌标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胰腺导管腺癌相关的肿瘤标志物LINC01133，以及一种用于检测LINC01133的表达水平的试剂盒在胰腺导管腺癌检测和诊断或对患者预后评价中的应用。LINC01133的表达高低与胰腺导管腺癌临床病理学参数与患者预后密切相关，可作为一种胰腺导管腺癌检测的特异性肿瘤标志物及预后指标,具有重要的临床价值。

Description

一种胰腺导管腺癌标志物及其应用
技术领域
本发明属于肿瘤诊断和分子靶向治疗领域，涉及一种胰腺导管腺癌相关的肿瘤标志物及应用。
背景技术
近年来，胰腺导管腺癌(Pancreatic Duct Adenocarcinoma)发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。由于胰腺癌恶性度高、进展迅速，因此其预后极差，总体5年生存率不足5％。虽然根治性手术切除可改善预后、提高远期生存率，但由于胰腺癌起病隐匿、进展迅速、易复发转移等特性，根治性手术切除率仅有15％，且术后5年生存率不足20％。此外，胰腺癌尚缺乏特效的化疗药物和靶向治疗药物，其对化疗的敏感性不高，效果欠佳。总体来讲，目前胰腺癌的治疗依然十分困难，预后极差，严重危害人民的身体健康。因此，找到和研究新的胰腺导管腺癌生物标记物和防治靶标，为胰腺导管腺癌的诊断和靶向治疗打下了基础，为扭转胰腺癌治疗效果不理想这一难题开辟新途径，具有十分重要的科学意义及应用前景。
人类基因组计划研究发现在组成人类基因的30亿个碱基对中，只有大约1.5％的核酸序列可以编码蛋白质，其余的不编码蛋白质的序列曾被认为是无功能的“噪音序列”。然而随后越来越多的证据证明，在高等物种中这类非编码蛋白质的基因组序列可以特异性转录成RNA，称为非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)，并发挥重要的生物学作用。近年来，长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)已成为该领域的研究热点，人们逐渐发现lncRNA在疾病发生发展中具有重要作用。然而目前仅有极少数lncRNA的作用机制得到了阐明和证实，绝大部分lncRNA的功能机制及其与疾病的关系尚不明确。
前期研究我们发现LINC01133在非小细胞肺癌中高表达，并且与肺鳞状细胞癌病人生存预后显著相关。另外，还发现LINC01133在TGF-β诱导的结直肠癌细胞上皮间质转化(EMT)中起到重要的调控作以及LINC01133在口腔癌中通过海绵吸附miR-422a从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。但是LINC01133在胰腺癌中的表达情况和生物学功能均未见报道；经检索，目前亦没有针对胰腺导管腺癌中LINC001133基因作为生物肿瘤标志物的专利申请。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种胰腺导管腺癌肿瘤相关的肿瘤标志物，所述肿瘤标志物为LINC01133。
本发明证实LINC01133基因在胰腺导管腺癌样本中高表达，在正常胰腺细胞系或组织样本中低表达。在胰腺导管腺癌组织中，LINC01133在胰腺导管腺癌样本及正常样本中的表达具有显著性差异，可作为胰腺导管腺癌的检测指标。且其表达量与肿瘤的临床病理学参数显著相关，表达水平与病人不良生存预后存在显著相关性，结果表明LINC01133是特异性的肿瘤标志。
本发明提供一种胰腺导管腺癌检测试剂盒，所述试剂盒包括实时荧光定量SYBR染料，分子生物学级别H2O，还包括上游检测引物和下游检测引物，上游检测LINC01133引物序列为SEQ ID NO：1，下游检测LINC01133引物序列为SEQ ID NO：2。上游检测GAPDH引物序列为SEQ ID NO：3，下游检测GAPDH引物序列为SEQ ID NO：4，发明人发现，检测LINC01133的引物具有良好的特异性，用于诊断胰腺导管腺癌具有高准确率。
为了验证发明的诊断有效性以及该标志物为胰腺导管腺癌靶点的准确性，本发明通过以下方法进行验证，采用RT-PCR、siRNA的方法验证癌症标志物的表达特征及其对癌症细胞生长功能的影响。实验方法主要包括以下几个部分：1.应用RT-PCR技术在细胞系和癌症组织样本中验证基因表达差异：提取胰腺导管腺癌及正常细胞系总RNA；设计引物，进行PCR反应；检测不同细胞系和癌症组织样本中LINC01133基因的表达变化。结果显示，胰腺导管腺癌细胞系和病例样本中均发现LINC01133高表达。2.在细胞水平验证该基因对胰腺导管腺癌细胞生长功能的影响：siRNA敲降基因表达；验证基因对细胞生长的影响。结果显示，敲降LINC01133基因的胰腺导管腺癌细胞生长能力显著下降。
为了验证胰腺导管腺癌中实验做出的结果，本发明选取了GEO数据库挖掘工作，并通过TCGA收集癌症数据库中完整的转录组数据和临床数据，分析基因的差异表达和部分临床病理学参数相关性。筛选数据完整的胰腺导管腺癌样本信息；分析胰腺导管腺癌临床病理学参数信息、基因表达差异水平以及生存曲线差异，结果显示胰腺导管腺癌患者中，LINC01133的表达量在癌与癌旁组织有显著差异，生存曲线反映了胰腺导管腺癌中LINC01133高表达组的无瘤生存期及总体生存期更短。
附图说明
图1为选取GEO数据库中挖掘的三组基因芯片数据(GSE15471，GSE16515，GSE32676)进行分析，LINC01133在胰腺导管腺癌患者中癌与癌旁表达量的差异
图2为TCGA数据库中胰腺导管腺癌组织LINC01133高表达与低表达组在无疾病生存时间(DFS)与总生存时间(OS)的差异
图3为中山大学附属第一医院49例胰腺导管腺癌患者临床组织样本中LINC01133的表达差异情况；胰腺导管腺癌病人肿瘤细胞中LINC01133表达比例明显高于正常胰腺组织
图4为siRNA敲降LINC0133效果图
图5为敲降LINC01133对2种胰腺导管腺癌细胞系SW1990(ATCC编号CRL-2172),BXPC3(ATCC编号CRL-1687)增殖的影响，与胰腺导管腺癌对照组相比，胰腺导管腺癌LINC01133的增殖能力显著下降
图6敲低LINC01133对胰腺导管腺癌SW1990和BXPC3细胞增殖的平板克隆实验，与胰腺导管腺癌对照组相比，胰腺导管腺癌LINC01133的增殖能力显著下降
图7为敲除LINC01133对胰腺导管腺癌SW1990和BXPC3体内成瘤的影响；敲除LINC01133之后SW1990和BXPC3细胞生长速度显著降低，成胰腺导管腺癌的能力显著降低。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步的描述
实施例1：通过数据库挖掘LINC01133基因与胰腺导管腺癌的关系，比较LINC01133基因在胰腺导管腺癌病人标本中癌与癌旁表达量的差异。
The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库包含了多种肿瘤类型多种层次的数据信息，包括：miRNA、mRNA、蛋白质谱、突变谱、临床诊断信息等。这些数据为肿瘤数据分析提供了丰富的资源。因此，我们首先借助TCGA数据库(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/)对LINC01133基因与癌症的相关性进行分析。
(1)、选取GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/)中挖掘的三组基因芯片数据(GSE15471，GSE16515，GSE32676)进行分析。其中，基因LINC01133在三组GEO芯片数据中癌与癌旁中均差异表达，LINC01133在癌组织中表达显著增高(图1)。
(2)通过TCGA收集癌症数据库中完整的转录组数据和临床数据，筛选数据完整的胰腺导管腺癌样本信息，分析胰腺导管腺癌生存曲线
结果显示：胰腺导管腺癌患者中，LINC01133的表达量在癌与癌旁组织有显著差异，生存曲线反映了胰腺导管腺癌中LINC01133高表达组的无瘤生存期及总体生存期更短(图2)。
实施例2:结合中山大学附属第一医院134例胰腺导管腺癌患者临床标本，进行RT-PCR检测LINC01133基因与不同胰腺导管腺癌患者标本中的表达。
检测过程如下：
1、提取胰腺导管腺癌肿瘤和配对的正常组织总RNA，
(1)新鲜或-80℃冻存组织约20mg左右，加入1ml Trizol冰上研磨，可先用剪刀剪碎组织，为防止溢出，一般先加400ul Trizol，呆研磨充分，再补齐至1ml。室温放置5-10min。
(2)按Trizol与三氯甲烷的体积比为5比1的比例加入三氯甲烷，涡旋振荡30s，室温放置5min，12000g转速4℃离心15min。
(3)吸取约400ul上清层，尽量小心，避免吸取中间固体层，加入400ul异丙醇，上下颠倒混匀，切勿剧烈振荡。室温放置10min，12000g转速4℃离心10min。
(4)吸弃上清液，用DEPC配制浓度为75％的乙醇加入1ml，在实验台上轻轻磕起沉淀，7500g转速4℃离心5min。
(5)吸弃上清层，室温放置5-10min，加入70ul左右的DEPC水溶解RNA，-80℃保存。
(6)用1％的琼脂糖凝胶，按1ug的RNA加1ul 6X LoadingBuffer混匀，电泳20min左右，凝胶电泳成像系统照相保存，分析。
(7)Nano Drop检测RNA浓度和纯度，用DEPC水调零，将RNA样品充分混匀，滴加2ul样品在Nano Drop检测探头上，放心测量臂，测量RNA的浓度，记录260/280的比值。
2、将总RNA逆转录为cDNA
采用ThermoFisher逆转录试剂盒。(ThermoFisher Scientific Maxima FirstStrand cDNA Synthesis Kit for RT-qPCR,#K1641)
配置如下体系:
体系I：
2ugRNA溶于DEPC水中，加1ul随机引物，补齐至10ul。与PCR仪上70℃5分钟，立即冰浴5分钟。
体系II如表1所示:
表1
名称 体积
Template RNA 1pg-5ug
Maxima Enzyme Mix 2ul
5X Reaction Mix 4ul
Water,nuclease-free To 20ul
将体系I和体系II混合，瞬时离心，放入PCR仪中，程序为表2
表2
Step1 Step2 Step3 Step4
温度 25℃ 50℃ 85℃ 4℃
时间 10min 15m 5min ∞
实时荧光定量PCR检测LINC01133的表达量
实时荧光定量PCR采用Thermo Scientific Maxima SYBRGreen/ROX qPCR MasterMix(2X),K0222试剂盒。
反应体系如下(表3)：
表3
仪器采用QuantStudio 6Flex，实时荧光定量PCR程序为：95℃10min预变性，接40个循环：95℃10s，60℃20s，72℃30s。
PCR引物见表4。所述试剂盒为实时荧光定量PCR检测试剂盒，实时荧光定量PCR检测试剂盒所述特异性引物适用于SYBR Green的检测。另外，试剂盒中还包括标准DNA模板和PCR反应体系，PCR反应体系中的PCR反应液为实时荧光定量PCR反应液，并进一步包含荧光染料。所述实时荧光定量PCR反应液包括dNTP、Mg2+、Taq酶及缓冲液，所述荧光染料为SYBRGreen，Taq酶为热启动酶。
表4
本实验数据采用相对定量的分析方法，将GAPDH作为内参基因，计算公式为：
△CT＝△CT-△CTGAPDH
△△CT＝△C癌组织-△C正常组织
相对表达量＝log2-△△CT
分析实时荧光定量PCR LINC01133的相对表达量。发现胰腺导管腺癌癌组织与正常胰腺组织相比，发现胰腺导管腺癌组织高表达LINC01133，结果见图3
实施例3:检测胰腺导管腺癌细胞SW1990和BXPC3中LINC01133对细胞生长的影响。
首先，使用是siRNA基因编辑技术在SW1990和BXPC3细胞中敲低LINC01133的基因。对照细胞和LINC01133敲低细胞使用DMEM/F12完全培养基(DMEM+10％胎牛血清+100-U/ml青霉素/链霉素)，在37℃，5％CO2培养箱中培养。待细胞贴壁生长，取对数生长期细胞，提取总RNA，进行LINC0133基因敲低效率检测，结果见图4
然后，用胰蛋白酶将细胞消化并计数，按每孔2x103个细胞接种于96孔板，置于37℃培养箱培养。在细胞培养12h,24h,36h，以及48h时采用胰蛋白酶消化细胞并计数。由结果可知，敲除LINC01133之后SW1990和BXPC3细胞生长速度显著降低，结果见图5
同理，用胰蛋白酶将细胞消化并计数，按每孔1000个细胞接种于6孔板，置于37℃培养箱培养。在细胞培养7天后，用4％甲醛固定并0.5％结晶紫染色后，成像拍照。由结果得出，敲除LINC01133之后SW1990和BXPC3细胞生长速度显著降低，结果见图6
最后，将对照细胞和LINC01133敲除细胞以1x106个细胞/只的数量注射到裸鼠皮下，14天后开始测量肿瘤大小，28天结束测量并解剖小鼠取出肿瘤称重。结果表明，敲除LINC01133之后SW1990和BXPC3细胞成胰腺导管腺癌的能力显著降低,结果见图7
以上结果表明，LINC01133可作胰腺导管腺癌肿瘤诊断的新型分子标志物,为胰腺导管腺癌的辅助诊断提供了强有力的分子生物学工具，并且可以作为胰腺导管腺癌的治疗靶点，具有深远的临床意义和重要的推广应用前景。
序列表
<110> 中山大学附属第一医院
<120> 一种胰腺导管腺癌标志物及其应用
<130> 201810082
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial)
<400> 1
cctttgctcc aactttctcc t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial)
<400> 2
tttacctcct cccaaccatt c 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial)
<400> 3
agatcatcag caatgcctcc t 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial)
<400> 4
tgagtccttc cacgatacca a 21
<210> 5
<211> 1154
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 5
ctgatgtaac agccttggga aagaggttgc agtgaaaagc tggtcctgct gtggtggaga 60
gaatggagga aagataataa aaggccaaac ctttgctcca actttctcct tagcttccct 120
ttggatctgg aaagctgggg acccacacgg cagagccatg gtactggagg agccattaac 180
aaagctttca ataaacctct ctttcttgaa gttacctgag aatggatcca ttccctgcaa 240
ctgaagattc taaggaactg ggtttctcag tatacaatgg gaatggttgg gaggaggtaa 300
agagtagaag acagtatcaa gaatccagag cccagcacct gtagtcctaa ctattcagat 360
tccttgagcc caggagtttg agtccagcct ggacaacata ttgagacccc catctctcta 420
aaaaaaaaga gaaagaaaga aggaaagaaa aaaagaaaga aagaaagaaa gaaagaaaga 480
aagaaagaaa gaaagaaaga gaaagaaaga aggaaagaag gaaagaagga aagaaagaaa 540
gaaagagaaa gaaagaaaag aagattgtag ctagggggag agtaggtgaa aagatgaaca 600
acatgaccgg gaagatttcc taatctcacc acagcctggc tctaccttaa gtctttaata 660
aaagcttgac tgaaggtacc aaggtgtgct gaagtggaag caaagttctc caaagtccag 720
catggtagac atcagtggtg gtaaccaagg acagacccca aggcaaggtg aacctcaaaa 780
atggaacctc aagtctatgc agtccagctg ccctccccac cagaaagtcc ttgttccagc 840
ccaacatcag tgcctctgag tttgtttact agaaacaaag gaagaatttc cttgtaaaaa 900
tatagacaga gtagtccctg gctttctcct cttgcaggaa ggatggattc tcccattcca 960
taccatcttt cccccacact ggccccagaa atacttaatt caactatgtg aaaataaaga 1020
ttgtttttgg tttgagggca tagggatcca tttatcctta ttctttatga ggcactaaat 1080
tagctttgta tgttattaaa tgtgtctcgt caatgctgtt ggcattgttt cattttaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaa 1154

Claims (9)

1.一种肿瘤生物标志物LINC01133作为胰腺导管腺癌相关的肿瘤标志物的用途，其特征在于LINC01133在胰腺导管腺癌中表达显著增高。
2.如权利要求1所述肿瘤生物标志物在制备胰腺导管腺癌辅助诊断、疗效预测及预后判断试剂盒中的应用。
3.一种肿瘤生物标志物LINC01133检测试剂盒，其通过检测LINC01133的表达产物检测LINC01133的表达水平，所述试剂盒中包括LINC01133的表达产物的特异性结合物。
4.根据权利要求3所述的检测试剂盒，其中的特异性结合物是探针或引物。
5.根据权利要求4所述检测试剂盒，其中的引物如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示。
6.根据权利要求5所述检测试剂盒，所述试剂盒还包括内参特异性引物。
7.如权利要求1所述的生物标志物作为胰腺导管腺癌药物筛选的靶点的用途。
8.一种抑制胰腺导管腺癌细胞增殖的药物，其中包含LINC01133表达抑制剂。
9.如权利要求8所述的抑制胰腺导管腺癌细胞增殖的药物，其中的表达抑制剂是miRNA，siRNA，dsRNA或shRNA。
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