CN108440636B - 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途 - Google Patents

一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108440636B
CN108440636B CN201810383192.7A CN201810383192A CN108440636B CN 108440636 B CN108440636 B CN 108440636B CN 201810383192 A CN201810383192 A CN 201810383192A CN 108440636 B CN108440636 B CN 108440636B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cddo
derivative
preparation
inflammatory
medical usage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810383192.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108440636A (zh
Inventor
牟伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taizhou University
Original Assignee
Taizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taizhou University filed Critical Taizhou University
Priority to CN201810383192.7A priority Critical patent/CN108440636B/zh
Publication of CN108440636A publication Critical patent/CN108440636A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108440636B publication Critical patent/CN108440636B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种CDDO‑Me衍生物、制备方法及医药用途。本发明针对CDDO‑Me毒副作用较大的不足，提供了一种CDDO‑Me衍生物。抗炎活性测试显示：与CDDO‑Me相比，本发明提供的CDDO‑Me衍生物具有类似活性强度的抗炎作用；细胞毒试验测试显示：与CDDO‑Me相比，本发明提供的CDDO‑Me衍生物在对RAW 264.7巨噬细胞显示了更低的增殖抑制作用，毒性更低，安全性更高。因此，本发明提供的CDDO‑Me衍生物可以用于制备成安全性更高的抗炎药物用于防治炎症相关疾病，如急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病。本发明还提供了CDDO‑Me衍生物的制备方法，条件温和，步骤少，可实施性强。

Description

一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药化领域，涉及一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途。
背景技术
齐墩果酸是一类重要的五环三萜化合物，具有广泛的抗炎，抗肿瘤，抗病毒等生物活性，其中2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)类化合物是已知的齐墩果烷衍生物中抗炎(纳摩尔级)活性最强者，CDDO及其衍生物的结构和抗炎IC50值如下所示。
但是在治疗II型糖尿病引起的慢性肾病的三期临床实验中，CDDO-Me由于其非正常致死率过高而被迫中止，但具体的细节并未披露。虽然CDDO-Me具有很强的抗炎活性，但也存在毒副作用较大的问题。因此，寻找具有与CDDO-Me类似强度抗炎活性但是更安全的CDDO-Me衍生物具有重要价值。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明第一目的在于提供一种CDDO-Me衍生物；本发明第二目的在于提供其制备方法；本发明第三目的在于提供其医药用途。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种CDDO-Me衍生物，化学式如(I)所示：
其中，R代表氢原子，C1-C10直链或支链烷基，或者C1-C10直链或支链亚烷基。
进一步地，R为-H、-CH3或-CH2CH3。
上述CDDO-Me衍生物的旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯。
上述CDDO-Me衍生物的制备方法，以CDDO-Me为原料，在DMF/K2CO3条件下得到1,4加成物1，再与溴甲基苯硼酸频哪醇酯反应所述得到CDDO-Me衍生物，合成路线如下：
进一步地，R为-H、-CH3或-CH2CH3时，加成反应原料对应为水、甲醇或乙醇。
上述CDDO-Me衍生物用于制备抗炎药物的医药用途。
上述CDDO-Me衍生物的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备抗炎药物的医药用途。
有益效果：
抗炎活性测试显示：与CDDO-Me相比，本发明提供的CDDO-Me衍生物具有类似活性强度的抗炎作用；细胞毒试验测试显示：与CDDO-Me相比，本发明提供的CDDO-Me衍生物在对RAW 264.7巨噬细胞显示了更低的增殖抑制作用，毒性更低，安全性更高。因此，本发明提供的CDDO-Me衍生物可以用于制备成安全性更高的抗炎药物用于防治炎症相关疾病，如急性肺损伤、肺动脉高压、糖尿病肾病。本发明还提供了CDDO-Me衍生物的制备方法，条件温和，步骤少，可实施性强。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：
将CDDO-Me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的DMF中，加入纯水(106mg,5.9mmol)，K2CO3(162.8mg,1.18mmol),室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1N的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体I1(305mg,53％)。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,303K,TMS):δ7.83(d,2H,J＝7.65Hz),7.38(d,2H,J＝7.62Hz),5.87(s,1H),5.52(q,2H),4.53(s,1H),3.69(s,3H),3.05(d,1H,J＝13.32Hz),2.95(s,1H),2.02(d,1H),1.90,1.86(s,each 1H),1.73(s,1H),1.67,1.60(d,s,5H),1.55(s,2H),1.48,1.46,1.42(t,2H),1.35(m,12H),1.18(s,6H),1.26,1.07,1.05,1.00,0.90(s,each 3H)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3,303K TMS):δ199.4,178.3,175.6,173.4,138.6,135.0,127.1,124.7,83.9,77.4,77.0,76.6,74.4,74.0,61.8,51.9,49.9,47.3,45.6,44.5,42.4,41.0,40.8,35.9,34.5,33.3,32.8,31.5,30.7,29.7,28.7,28.2,24.9,23.9,23.7,23.1,22.7,21.7,20.4,18.4ppm.
化学式如下。
实施例2：
将CDDO-Me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的DMF中，加入无水甲醇(188mg,5.9mmol)，K2CO3(162.8mg,1.18mmol)室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1N的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体I2(297mg,67％)。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,303K,TMS):δ7.80(d,2H,J＝7.60Hz),7.29(d,2H,J＝7.58Hz),5.84(s,1H),5.51(q,2H),4.49(s,1H),3.69(s,3H),3.49(s,3H)3.05(d,1H,J＝13.32Hz),2.95(s,1H),2.17(s,3H),2.07(s,4H),2.05(s,3H),2.00(s,4H),1.91～1.80(m,2H),1.73～1.48(m,8H),1.43～1.32(m,3H),1.24,1.12,1.09,1.07,1.04,1.01,0.91(s,each 3H)ppm ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3,303K TMS):δ199.7,178.7,175.9,173.7,139.1,135.6,127.5,124.9,84.2,77.6,77.2,76.3,74.9,74.5,61.2,57.4，52.5,49.5,46.8,45.1,44.6,42.0,40.5,35.4,33.7,32.4,31.2,29.0,27.6,25.1,24.4,23.4,22.7,22.1,20.9,18.8ppm.
化学式如下。
实施例3：
将CDDO-Me(298mg,0.59mmol)溶解于10ml的DMF中，加入无水乙醇(271mg,5.9mmol)，K2CO3(162.8mg,1.18mmol)室温搅拌过夜，加入溴甲基苯硼酸频哪醇(349.3mg,1.18mmol)继续搅拌0.5h，加入1N的稀盐酸5ml终止反应。反应液加入适量二氯甲烷(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体I3(221mg,49％)。
1H NMR(300M Hz,CDCl3,303K,TMS):δ7.83(d,2H,J＝7.65Hz),7.38(d,2H,J＝7.62Hz),5.87(s,1H),5.52(q,2H),4.53(s,1H),3.92(m,1H),3.65(s,3H),3.51(m,1H),3.03(s,1H),3.05(d,1H,J＝13.32Hz),2.95(s,1H),2.02(d,1H),2.25～1.92(m,3H),1.87～1.62(m,6H),1.60～1.69(m,2H),1.48～1.35(m,4H),1.29,1.24,1.18,1.13,1.09,0.98,0.88(s,each 3H)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3,303K TMS):δ198.3,176.4,174.0,172.5,139.0,138.5,127.4,124.8,124.4,84.4,81.9,77.5,77.1,76.7,73.4,65.7,61.5,52.4,51.8,49.9,47.3,45.4,44.2,42.5,41.6,40.7,35.9,33.3,32.9,31.6,30.8,28.5,28.3,24.9,23.7,23.1,22.7,21.3,21.0,20.7,18.5,15.6ppm.
化学式如下。
效果实施例1：抗炎活性测试
本实验采用Griess法对目标化合物抑制LPS诱导RAW 264.7巨噬细胞释放NO的活性进行检验，并测定其半数抑制浓度IC50。CDDO-Me为阳性对照。抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7的炎症模型药理实验方法与结果如下：
实验方法：构建以LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7的炎症模型，测定受试化合物的NO抑制率，并计算相应IC50。通过测定受试化合物各浓度的NO抑制率，以每个化合物各个浓度抑制NO含量而得出的IC50来反映其体外抗炎活性。取对数生长期的RAW264.7细胞，用完全培养液制成单细胞悬液，调整浓度为3×105个/mL，每孔100μL接种于96孔板中，于培养箱内常规培养24h。吸弃上清，每孔加入180μL含有适宜浓度的加药培养基(含10％胎牛血清，1％双抗)，空白对照组和模型组只加完全培养基，各组均设3个复孔，将细胞与药物共同孵育2h。除空白对照组以外，每孔加入用完全培养基稀释的LPS，使其终浓度为100ng/mL，将LPS与细胞共同孵育24h。24h后取50μL上清液，先后加入Griess试剂I和II各50μl，用全波长酶标仪测每孔在540nm下OD值，按下述公式计算化合物各浓度组对LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7产生NO的抑制率：NO抑制率(％)＝(OD模型组-OD给药组)/(OD模型组-OD空白组)×100％。将由此公式算得的各浓度抑制率和准确浓度分别代入SPSS软件中，算出各个化合物抑制NO产生的IC50值。结果如下表所示。
以上药理学数据显示，与CDDO-Me相比，本发明提供的CDDO-Me衍生物具有类似活性强度的抗炎作用。
效果实施例2：安全性测试
MTT法测定受试化合物对RAW264.7巨噬细胞生长的抑制作用，并计算各自的抑制率，测定其半数抑制浓度IC50。受试化合物浓度为：4μM，1.5μM，1μM，0.5μM，0.25μM。
实验方法：取对数生长期的RAW264.7细胞，用完全培养液制成单细胞悬液，调整浓度为3×105个/mL，每孔100μL接种于96孔板中，于培养箱内常规培养24h。吸弃上清，每孔加入180μL含有适宜浓度的加药培养基(含10％胎牛血清，1％双抗)，空白对照组和模型组只加完全培养基，各组均设3个复孔，将细胞与药物共同孵育12h。采用MTT法检测增殖，步骤如下：每孔加入5mg/mL的MTT 20μL，放入孵箱中继续培养2h，弃上清；每孔加入150μL DMSO，振荡10min使其充分显色后，于酶标仪上492nm波长处读取OD值。按以下公式计算细胞增殖抑制率：
细胞增殖抑制率(％)＝(1－OD空白组/OD加药组)×100％。
其中，在计算模型组细胞增殖抑制率时，将模型组的平均OD值带入OD加药组中。
结果如下表所示。
*代表在当前浓度下未表现出增殖抑制作用。
以上药理学数据显示，与CDDO-Me相比，本发明提供的CDDO-Me衍生物在对RAW264.7巨噬细胞显示了更低的增殖抑制作用，毒性更低，安全性更高。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (5)

1.一种CDDO-Me衍生物，化学式如(I)所示：
其中，R代表氢原子、C1-C10直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的CDDO-Me衍生物，其特征在于：R为-H、-CH3或-CH2CH3。
3.权利要求1所述CDDO-Me衍生物的制备方法，其特征在于：以CDDO-Me为原料，在DMF/K2CO3条件下得到1,4加成物1，再与溴甲基苯硼酸频哪醇酯反应得到所述 CDDO-Me衍生物，合成路线如下：
其中，R代表氢原子、C1-C10直链或支链烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：R为-H、-CH3或-CH2CH3，加成反应原料分别对应为水、甲醇或乙醇。
5.权利要求1或2所述的CDDO-Me衍生物用于制备抗炎药物的医药用途。
CN201810383192.7A 2018-04-26 2018-04-26 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途 Active CN108440636B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810383192.7A CN108440636B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810383192.7A CN108440636B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108440636A CN108440636A (zh) 2018-08-24
CN108440636B true CN108440636B (zh) 2019-06-25

Family

ID=63201281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810383192.7A Active CN108440636B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108440636B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603743B (zh) * 2021-08-06 2022-07-15 南通大学 一类具有联合治疗作用的cddo/川芎嗪醇杂合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2032694C1 (ru) * 1991-03-18 1995-04-10 Институт органической химии Уральского отделения РАН АМИД β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
DE102006020582A1 (de) * 2006-05-03 2007-11-15 Gesellschaft zur Förderung der Krebstherapie e.V. Verfahren zur Herstellung einer triterpensäurehaltigen wässrigen Lösung, triterpensäurehaltige wässrige Lösung und deren Verwendung
CN103108882B (zh) * 2012-09-28 2014-06-25 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 Cddo乙基酯的多晶型物及其用途
CN103897011A (zh) * 2014-04-10 2014-07-02 中国药科大学 一类cddo咪唑衍生物、其制备方法和用途
CN106008650B (zh) * 2016-05-13 2018-05-04 中国药科大学 一种齐墩果烷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN108440636A (zh) 2018-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2796442B1 (en) Cajanine structure analogous compound, preparation method and use
CN1950376B (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
Malpani et al. Efficient synthesis of 3H, 3′ H-spiro [benzofuran-2, 1′-isobenzofuran]-3, 3′-dione as novel skeletons specifically for influenza virus type B inhibition
Conti et al. Design, synthesis and in vitro evaluation of novel chroman-4-one, chroman, and 2H-chromene derivatives as human rhinovirus capsid-binding inhibitors
KR102305710B1 (ko) Gpr84 수용체 길항제 및 이의 용도
NZ594077A (en) Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol
Onambele et al. Synthesis and evaluation of the antiplasmodial activity of tryptanthrin derivatives
EP2986343B1 (en) 8,9-epoxylanostane compound ld-030 for the treatment of cancer via rho pathway
CN106928155B (zh) 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用
KR101736416B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유화 치료용 조성물
CN108440636B (zh) 一种CDDO-Me衍生物、制备方法及医药用途
Silveira et al. Allylic thiocyanates as a new class of antitubercular agents
CN102321009A (zh) 芳酰腙类衍生物及制备以及用于制备抗hiv-1药物的应用
Liu et al. Anti-AIDS agents 87. New bio-isosteric dicamphanoyl-dihydropyranochromone (DCP) and dicamphanoyl-khellactone (DCK) analogues with potent anti-HIV activity
Conti et al. Synthesis and anti-rhinovirus properties of fluoro-substituted flavonoids
Clayton et al. Preparation, hydrolysis, and oral absorption of lactonyl esters of penicillins
Bi et al. Design, synthesis and vasodilative activity of tanshinone IIA derivatives
CN106928312A (zh) 一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途
Desideri et al. Synthesis and anti-picornavirus activity of homo-isoflavonoids
Pokhilo et al. Synthesis of Echinamines A and B, the First Aminated Hydroxynaphthazarins Produced by the Sea Urchin Scaphechinus m irabilis and Its Analogues
CN106967146B (zh) 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
CN106995450B (zh) 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和用途
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN107235853B (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
EA200900068A1 (ru) Способ получения формы i кандесартана цилексетила

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant