CN108440553B

CN108440553B - 一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法

Info

Publication number: CN108440553B
Application number: CN201810219119.6A
Authority: CN
Inventors: 杨家德; 曲文超; 范玉龙; 陈婷婷; 李伟; 钮坚
Original assignee: Shanghai Liudi Pharmaceutical Technology Co ltd; Yantai Liudi Pharmaceutical Co ltd; Yantai Six D Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Liudi Pharmaceutical Technology Co ltd; Yantai Liudi Pharmaceutical Co ltd; Yantai Six D Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2018-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2020-08-04
Anticipated expiration: 2038-03-16
Also published as: CN108440553A

Abstract

本发明涉及一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法，包括：1)以保护基保护的异黄酮为原料，在三氯化钌复合物的催化作用和酸碱缓冲体系的作用下发生动态动力学不对称氢转移反应得绝对构型为(3R，4R)的手性异黄醇；2)手性异黄醇在三乙基硅烷和三氟醋酸的作用下脱除羟基得到绝对构型为(R)构型的产物；3)步骤2)所得的(R)构型的产物在酸性或碱性条件下脱除保护基，得到(R)构型的光学纯度的光甘草定，本发明的方法可高产率、高立体选择性的合成光学纯度的光甘草定，所得产品与从光果甘草中提取出来的光甘草定完全相同，可代替天然植物来源的光甘草定进行工业化应用。

Description

一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法

技术领域

本发明涉及一种光甘草定的合成方法，尤其涉及一种光学纯度的光甘草定的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

光甘草定是光果甘草(Glycyrrhiza glabra)中的主要黄酮类成分之一，最初由欧亚甘草(licorice)的根部分离鉴定(文献：Saitoh,T.；Kinoshita,T.；Shibata,S.；Chem.Pharma.Bull.1976,24,752-755)，在中国境内种植的光果甘草中也富含这种成分。光甘草定在细胞色素P450/NADPH氧化系统中显示出很强的抗自由基氧化作用，能明显抑制体内新陈代谢过程中所产生的自由基、以免对氧化敏感的生物大分子(低密度脂蛋白LDL,DNA)和细胞壁等被自由基氧化损伤，从而可以防治与自由基氧化有关的某些病理变化,如动脉粥样硬化,细胞衰老等。因此光甘草定不但具有治疗过敏性炎症等抗炎和抗菌药用价值，还是目前疗效好、功能全面的化妆品原料，具有抑制黑色素原等的美白功效和抗氧化作用；此外，光甘草定还有一定的降血脂和降血压的作用。

光果干草系多年生草本植物，生长于欧洲南部、亚洲、地中海地带，在俄罗斯、西班牙、伊朗和印度地区广泛种植，在中国的新疆也有大面积种植。目前，从植物提取的光甘草定大多纯度为40％；化学纯度超过97％的光甘草定呈现白色或棕黄色固体。从光果甘草中天然提取的光甘草定，英文名称为Glabridin，是具有(R)-构型的光学纯度的化合物，具有如下结构式：

1989年，光甘草定被日本MARUZEN公司推出正式作为美白化妆品的原料。自此，光甘草定每年的需求量非常大，并逐年上升。为了满足日益增长的需求，科学家们开始尝试通过化学合成的方法获得纯度高的光甘草定，目前报道的光甘草定的化学合成方法主要有以下三条路线；其中，第一条路线为2005年韩国Sang-KuYoo等人公开在专利WO2005/037815A1中，在合成两个片段SM-2a和SM-3a的基础上，利用Perkin缩合和Mitsunobu反应为关键反应，最后在酸性条件下消除保护合成了消旋的光甘草定。其合成路线用化学方程式表示如下：

其中，上述的原料SM-3采用的1973年的文献进行合成得到(Clarke,D.；Crombie,L.；Whiting,D.A.；J.Chem.Chem.Comm.1973,580-582)。该路线在申请专利后，全文发表在韩国专业期刊上(Keepyung Naham,et al.Bull.Korean.Soc.2007,28,481-484)。

第二条路线为2006年日本专利JP2006008604A报道的合成路线，关键步骤包括：傅克反应(酰氯活化)，2,4-二羟基苯酮的关环形成吡喃环、异黄酮形成、羰基还原和碱性条件下去保护得到消旋体的光甘草定。其合成路线用化学方程式表示如下：

第三条路线为2013年山东省分析测试中心纪文华等人在中国申请的专利，专利公开号为CN103030647，其报道的合成路线包括关键步骤：傅克反应、异黄酮关环、选择性氢化、末端吡喃环环化、羰基还原和最后去保护得到消旋体的光甘草定。其合成路线用化学方程式表示如下：

以上的三条路线，合成的产物均为消旋体的光甘草定，即其中(R)和(S)-构型的光甘草定各占50％，与天然植物分离得到的100％的(R)-构型光学纯度的光甘草定完全不同。从理论上来说，这种消旋体可以通过手性拆分的方法得到各个对映异构体；但是，在实际操作上，纪文华等人在2014年发表的专业期刊(Wen-hua Ji,Qiao-shan Gao,Yun-liang Lin,Hong-mei Gao,Xiao Wang,and Yan-ling Geng,Synthetic Communication,2014,44,540-546)中，报道了这种拆分对于光学纯度的光甘草定很难实现，即使是分析量的消旋体通过手性柱拆分，也很难获得光学纯度的光甘草定。用化学方程式表示如下：

综上所述，截至目前，经化学文献和专利报道的光甘草定的人工合成方法均为消旋体光甘草定的制备方法，还未出现能够合成光学纯度的光甘草定的方法，而随着光甘草定需求量的增加，具有(R)-构型的光学纯度的光甘草定的化学合成方法已经成为一种迫切的需求。

发明内容

本发明针对现有的光甘草定的化学合成方法存在的不足，提供一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法，包括如下步骤：

1)以式Ⅰ所示的R保护基保护的异黄酮为原料，向原料中加入三氯化钌复合物催化剂和酸碱缓冲物得反应体系，所述的三氯化钌复合物催化剂由金属钌、手性二胺配体和对甲基异丙基苯按照摩尔比1：1：1配位复合而成，后反应体系于惰性氛围和搅拌条件下发生动态动力学不对称氢转移反应得式Ⅱ所示的化合物，反应方程式如下：

2)向式Ⅱ所示化合物中加入三乙基硅烷和三氟醋酸，搅拌条件下反应脱除羟基得式Ⅲ所示化合物，反应方程式如下：

3)式Ⅲ所示化合物在酸性或碱性条件下脱除保护基，得到(R)-构型的光学纯度的光甘草定，反应方程式如下：

进一步，步骤1)中所述的三氯化钌复合物催化剂由手性二胺配体(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN，CAS#144222-34-4]和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(CAS#52462-29-0)按照摩尔比2：1进行配位复合得到。

进一步，步骤1)中所述的三氯化钌复合物催化剂的摩尔量为式Ⅰ所示异黄酮的0.1％～5.0％,优选2.5～5.0％。

进一步，式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ中的R独立的选自甲基、醋酸根、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲氧亚甲基、乙酰基、叔戊酰基中的一种。

进一步，步骤1)中所述的酸碱缓冲物为甲酸铵或乙酸铵，以及甲酸/三乙胺，乙酸/三乙胺，丙酸/三乙胺或甲酸/二异丙基乙基胺按照酸：碱＝(1：3)～(3：1)的体积比混合而成的酸碱缓冲物中的任意一种。

进一步，步骤2)中加入的所述三乙基硅烷的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的1～3倍，优选1.2～1.5倍；所述三氟醋酸的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的2～6倍，优选2.4～3.0倍。

进一步，当R为甲基或甲氧亚甲基时，步骤3)中式Ⅲ所示化合物在酸性条件下脱除保护基，具体的，式Ⅲ所示化合物溶于二氧六环或乙腈等与水有一定互溶性的有机溶剂中，在盐酸或氢溴酸水溶液等提供的酸性条件作用下，升温至回流状态，脱去保护基得到光学纯度的光甘草定；当R为甲基时，还可以用三溴化硼在二氯甲烷中低温下脱除保护基。用化学方程式表示如下：

进一步，当R为醋酸根、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基、叔戊酰基中的一种时，步骤3)中式Ⅲ所示化合物在碱性条件下脱除保护基，具体的，式Ⅲ所示化合物溶于二氧六环或乙腈等与水有一定互溶性的有机溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾水溶液等提供的碱性条件作用下，升温至一定温度或回流状态，脱去保护基得到光学纯度的光甘草定；用化学方程式表示如下：

进一步，步骤1)～3)中所使用的有机溶剂可以为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯等酯类非质子性有机溶剂，也可以为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和甲苯等非质子性有机溶剂；其中，乙酸乙酯的效果最佳。

上述的三步反应中，所有反应进程都可通过薄板层析TLC，或高效液相分析仪HPLC，或高效液质联用分析仪LCMS进行监测，一般以反应体系中原料的消失时作为反应的终点。

上述的三步反应结束后对产物进行后处理的方法，较佳地为用旋转蒸发仪减压蒸馏除去反应体系中的有机溶剂；所得的残留物与二氯甲烷或者其他常规的沸点低于90℃的有机溶剂混合；然后，依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤、分液；有机相经无水硫酸镁或者硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗产物。

具体的，第一步反应后经上述后处理得到的粗产物溶于乙酸乙酯或者二氯甲烷，然后快速经过1-2厘米厚的200-300目的粗硅胶，用乙酸乙酯淋洗，金属催化剂残留在粗硅胶中除去，所得淋洗液减压浓缩得到纯化后的产物。不需进一步纯化，即可投入下一步反应。

第二步反应的粗产物经过上述的后处理后，直接可以投入第三步反应。

第三步反应粗产物经过上述的后处理后，采用重结晶的方法，得到终产物，白色固体，化学产率大于95％，三步总产率大于90％；光学纯度大于99％ee，在实际手性柱检测中均为100％ee，绝对手性为(R)构型。

本发明的方法中所用的试剂和溶剂均市售可得；所用的异黄酮原料化合物Ⅰ可以根据多篇文献进行方便的制备得到。

本发明的有益效果是：

1)本发明的方法可高产率、高立体选择性的合成光学纯度的光甘草定，所得产品与从光果甘草中提取出来的光甘草定完全相同，可代替天然植物来源的光甘草定进行工业化应用；

2)本发明提供的合成路线反应条件温和、操作简单、收率高、后处理简单、产品纯化容易，易于放大制备和工业化生产。

具体实施方式

以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

下列各实施例中，核磁共振仪使用Varian Mercury 400MHz型测试化合物的¹H-NMR,化学位移采用δ(ppm)来表示；质谱仪使用Agilent 1100LC-MS测定化合物的分子量和特征的分子离子峰；高效液相分析仪采用安捷伦Agilent HPLC系统进行反应跟踪、纯度分析。

实施例1：

一种不对称合成光学纯度的光甘草定的方法，包括如下步骤：

1)合成化合物II-a(3R,4R)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-4-ol，化学方程式为：

具体的实验步骤和操作为：在室温下，将1.25mmol二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(CAS号码：52462-29-0，由上海中子星化工科技有限公司购买)和2.5mmol(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN，CAS#144222-34-4,由TCI上海分公司购买]依次加入到150mL搅拌的乙酸乙酯中；然后，加入预先用60mL三乙胺和20mL甲酸混合、冷至室温下的三乙胺/甲酸缓冲质子体系。整个混合体系在室温下搅拌30分钟，形成均一的活性金属催化剂LC溶液；备用。在2L的三口圆底烧瓶上安装机械搅拌、恒压滴液漏斗和内置温度计，回流冷凝管。向反应瓶中依次加入36.6g(0.1mol)的化合物I-a和1.25L的乙酸乙酯，然后开启搅拌，将上述新鲜制备的2.5mmol活性催化剂LC溶液加入。整个反应体系氮气保护和搅拌下，升温至回流状态。继续反应，TLC跟踪反应至原料完全消失，大约需要8-10小时。反应体系冷至室温后，加入300mL饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌5分钟，静置分层。分液后，无机相用乙酸乙酯萃取(300mLx1)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(300mLx1)，无水硫酸镁干燥(50克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到粗产物。用40mL二氯甲烷溶解粗产物，转移至厚度2厘米，直径为10公分的200-300目硅胶上，用石油醚：乙酸乙酯(体积比70:30)的淋洗液淋洗，然后，减压浓缩，得到化合物II-a为类白色固体，35.4克。产率96％，光学纯度大于98.0％ee。所得到的类白色固体用140mL正己烷：乙酸乙酯(体积比90:10)的溶剂重结晶，过滤，干燥后得到33.8克类白色固体，光学纯度大于99.7％ee。

产物名称：

(3R,4R)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-4-ol；

分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.35(br s,1H,OH),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),7.05(d,1H,J＝8.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.6Hz),6.57(d,1H,J＝8.0Hz),6.53(d,1H,J＝8.4Hz),6.49(s,1H),5.97(1H,d,J＝9.6Hz),5.16(1H,d,J＝10.8Hz),4.34(1H,dd,J＝7.2Hz,1.8Hz),4.03(1H,dd,J＝2.4,1.8Hz),3.85(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),3.65(1H,m),1.41(3H,s,CH3),1.39(3H,s,CH3)。HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found369.2([M+H]+)；C₂₂H₂₄O₅,MW calcd.368.16.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，ee％≥99.7％；

2)合成化合物III-a，(R)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromene：

化学方程式为：

具体的实验步骤和操作为：在室温下，将33.2克(0.09mol)化合物II-a溶于330mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入15mL(0.108mol，1.2eq.)三乙基硅烷和16mL(0.216mol,2.4eq.)三氟醋酸。然后升温至回流状态，继续反应；TLC跟踪反应至原料完全消失，大约需要2-3小时。反应体系冷至室温后，用旋转蒸发仪减压浓缩蒸除过量的三乙基硅烷、三氟醋酸和二氯甲烷溶剂，得到粗产物。粗产物用400mL乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(100mLx1)，用饱和食盐水洗涤(100mLx1)，无水硫酸镁干燥(50克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到化合物III-a为类白色固体，31.5克。产率99％，光学纯度大于99.7％ee。

所得到的类白色固体用140mL正己烷重结晶，过滤，干燥后得到30.2克类白色固体，光学纯度100％ee。

产物名称：

(R)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromene；

分析数据：mp:101～102℃,¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.02(d,1H,J＝8.4Hz),6.82(d,1H,J＝8.4Hz),6.64(d,1H,J＝9.6Hz),6.45-6.48(m,2H),6.36(d,1H,J＝8.0Hz),5.55(d,1H,J＝9.6Hz),4.34(1H,dd,J＝7.2Hz,1.8Hz),3.97(1H,dd,J＝2.4,1.8Hz),3.80(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.53-3.57(m,1H),2.95(1H,dd,J＝15.6Hz,11.2Hz),2.82(1H,dd,J＝11.2Hz,3.0Hz),1.42(3H,s,CH3),1.42(3H,s,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 353.2([M+H]+)；C₂₂H₂₄O₄,MW calcd.352.17.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，光学纯度100％ee。

3)合成(R)-构型光学纯度的光甘草定：

化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将30.0克(0.085mol)化合物(R)-III-a溶于450mL二氯甲烷中，氮气保护下搅拌；冷却至-40℃以下。通过恒压滴液漏斗滴加24mL(0.255mol,3.0eq.)三溴化硼和125mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中保持反应温度低于-30℃。滴加完毕后，在-40～-30℃下继续反应1小时；然后缓慢升温至室温，继续反应2小时；TLC显示原料完全消失。

将反应体系冷却至0℃，然后在剧烈搅拌下滴加180mL 4N氢氧化钠水溶液；滴加完毕后，继续剧烈搅拌30分钟。此时，体系呈现强碱性。然后，在0℃下，滴加20mL2mol/L的盐酸水溶液，调节体系的酸碱性至pH＝3-5。搅拌10分钟后，静置分层。有机相用饱和食盐水洗(150mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的二氯甲烷溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到的粗产品为类白色固体，粗重28克。将28克粗产品与112mL甲苯混合、加热进行重结晶，得到白色晶体为最终产物，光学纯度的光甘草定。26.8克，产率为97％。光学纯度为100％ee，绝对构型为R构型。

产物化学名称：

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol；产物英文专用名称：Glabridin；中文专用名称：光甘草定。分析数据：mp:227-229℃,¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm)＝9.40(s,1H,ArOH),9.12(s,1H,ArOH),6.86(d,1H,J＝7.8Hz),6.83(d,1H,J＝8.4Hz),6.54(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(s,1H),6.29(d,1H,J＝7.8Hz),6.19(d,1H,J＝8.4Hz),5.64(d,1H,J＝9.6Hz),4.23(d,1H,J＝10.2Hz),3.93(1H,dd,J＝10.2Hz,10.2Hz),3.29(1H,m),2.89(1H,dd,J＝11.4Hz,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.2Hz,4.2Hz),1.76(3H,s,CH3),1.75(3H,s,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found324.2([M+H]+)；C₂₀H₂₀O₄,MW calcd.324.14.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，产物的光学纯度100％ee。

实施例2：

1)合成化合物II-b，

4-((3R,4R)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenylene diacetate：

化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将2.50mmol二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(CAS号码：52462-29-0)和5.0mmol(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN，CAS#144222-34-4]依次加入到300mL搅拌的乙酸乙酯中；然后，加入预先用120mL三乙胺和40mL丙酸混合、冷至室温下的三乙胺/丙酸缓冲质子体系。整个混合体系在室温下搅拌30分钟，形成均一的活性金属催化剂LC溶液；备用。在2L三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计，回流冷凝管。向反应瓶中依次加入42.2g(0.1mol)化合物I-b和1.10L乙酸乙酯，然后开启搅拌。将上述新鲜制备的5.0mmol活性催化剂LC溶液加入。整个反应体系在氮气保护和搅拌下，升温至回流状态。继续反应，TLC跟踪反应至原料完全消失，大约需要5-6小时。反应体系冷至室温后，加入400mL饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌5分钟，静置分层。分液后，无机相用乙酸乙酯萃取(400mLx1)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(400mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到粗产物。用50mL二氯甲烷溶解粗产物，转移至厚度2厘米，直径为10厘米的200-300目硅胶上，用石油醚：乙酸乙酯(体积比75:25)的淋洗液淋洗，然后，减压浓缩，得到化合物II-b为类白色固体，40.3克。产率95％，光学纯度大于98.0％ee。所得到的类白色固体用140mL正己烷重结晶，过滤，干燥后得到38.5克类白色固体，光学纯度大于99.5％ee。

产物名称：

4-((3R,4R)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]Chromen-3-yl)-1,3-phenylene diacetate；

分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.25(br s,1H,OH),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),7.04(d,1H,J＝8.0Hz),6.87(d,1H,J＝9.6Hz),6.55(d,1H,J＝8.0Hz),6.51(d,1H,J＝8.4Hz),6.50(s,1H),5.96(1H,d,J＝9.6Hz),5.14(1H,d,J＝10.8Hz),4.35(1H,dd,J＝7.6Hz,1.8Hz),4.05(1H,dd,J＝2.8,1.8Hz),3.63(1H,m),2.35(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),1.39(3H,s,CH3),1.38(3H,s,CH3)。HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found425.2([M+H]+)；C₂₄H₂₄O₇,MW calcd.424.15.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，ee％≥99.5％。

2)合成化合物III-b，

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-

1,3-phenylene diacetate：化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将38.2克(0.09mol)化合物II-b溶于330mL氯仿中，搅拌下依次加入18.75mL(0.135mol，1.5eq.)三乙基硅烷和20.0mL(0.27mol,3.0eq.)三氟醋酸。然后升温至回流状态，继续反应；TLC跟踪反应至原料完全消失，约需2小时。反应体系冷至室温后，用旋转蒸发仪减压浓缩蒸除过量的三乙基硅烷、三氟醋酸和氯仿，得到粗产物。粗产物用500mL乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(125mLx1)，用饱和食盐水洗涤(125mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到化合物III-b为类白色固体，36.0克。产率98％，光学纯度大于99.5％ee。所得到的类白色固体用150mL正己烷重结晶，过滤，干燥后得到34.8克类白色固体，光学纯度100％ee。

产物名称：(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenylene diacetate；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ

(ppm)＝7.07(d,1H,J＝8.4Hz),6.84(d,1H,J＝8.0Hz),6.65(d,1H,J＝9.6Hz),6,47(d,1H,J＝8.0Hz)，6.45(s,1H),6.35(d,1H,J＝8.4Hz),5.53(d,1H,J＝9.6Hz),4.34(1H,dd,J＝7.6Hz,2.0Hz),3.99(1H,dd,J＝2.8Hz,2.0Hz),3.58-3.55(m,1H),2.98(1H,dd,J＝13.6Hz,10.8Hz),2.82(1H,dd,J＝10.8Hz,2.6Hz),2.25(s,3H,CH3),2.18(s,3H,CH3),1.41(3H,s,CH3),1.39(3H,s,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 409.2([M+H]+)；C₂₄H₂₄O₆,MW calcd.408.16.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，光学纯度100％ee。3)合成(R)-构型光学纯度的光甘草定：

化学方程式为：

(R)-III-b溶于200mL甲醇中，搅拌下依次加入200mL水和47.0克(0.34mol,4.0eq.)碳酸钾。然后缓慢升温至回流，继续反应3小时；TLC显示原料完全消失。反应体系降至室温后，过滤除去大部分无机盐。滤液经旋转蒸发仪减压浓缩，得到残留物。用400mL二氯甲烷将残留物溶解，依次用饱和氯化铵水溶液洗(100mLx2)，饱和食盐水洗(100mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的二氯甲烷溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到的粗产品为类白色固体，粗重28.5克。将28.5克粗产品与115mL甲苯混合、加热进行重结晶，得到白色晶体为最终产物，光学纯度的光甘草定。26.5克，产率为96％。光学纯度为100％ee，绝对构型为R构型。

产物化学名称：

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol；产物英文专用名称：Glabridin；中文专用名称：光甘草定。分析数据：mp:227-229℃,¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm)＝9.40(s,1H,ArOH),9.12(s,1H,ArOH),6.86(d,1H,J＝7.8Hz),6.83(d,1H,J＝8.4Hz),6.54(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(s,1H),6.29(d,1H,J＝7.8Hz),6.19(d,1H,J＝8.4Hz),5.64(d,1H,J＝9.6Hz),4.23(d,1H,J＝10.2Hz),3.93(1H,dd,J＝10.2Hz,10.2Hz),3.29(1H,m),2.89(1H,dd,J＝11.4Hz,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.2Hz,4.2Hz),1.76(3H,s,CH3),1.75(3H,s,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 324.2([M+H]+)；C₂₀H₂₀O₄,MW calcd.324.14.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，光学纯度100％ee。

实施例3：

1)合成化合物II-c，

4-((3R,4R)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenylene dimethanesulfonate：

化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将0.05mmol二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(CAS号码：52462-29-0)和0.1mmol(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN，CAS#144222-34-4]依次加入到200mL搅拌的乙酸乙酯中；然后加入预先用96mL二异丙基乙基胺和32mL甲酸混合、冷至室温下的二异丙基乙基胺/甲酸缓冲质子体系。整个混合体系在室温下搅拌30分钟，形成均一的活性金属催化剂LC溶液；备用。在2L三口圆底烧瓶上安装机械搅拌，恒压滴液漏斗和内置温度计，回流冷凝管。向反应瓶中依次加入50.0g(0.1mol)化合物I-b和1.20L乙酸乙酯，然后开启搅拌。将上述新鲜制备的0.1mmol活性催化剂LC溶液加入。整个反应体系氮气保护和搅拌下，升温至回流状态。继续反应，TLC跟踪反应至原料完全消失，大约需要8～10小时。反应体系冷至室温后，加入400mL饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌5分钟，静置分层。分液后，无机相用乙酸乙酯萃取(400mLx1)；合并有机相，用饱和食盐水洗涤(400mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到粗产物。用60mL二氯甲烷溶解粗产物，转移至厚度2厘米，直径为10厘米的200～300目硅胶上，用石油醚：乙酸乙酯(体积比65:35)的淋洗液淋洗，然后，减压浓缩，得到化合物II-c为类白色固体，49.3克。产率98％，光学纯度大于98.5％ee。所得到的类白色固体用150mL正己烷重结晶，过滤，干燥后得到47.5克类白色固体，光学纯度大于99.6％ee。

产物名称：4-((3R,4R)-4-hydroxy-8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenylene dimethanesulfonate；分析数据：

1H-NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)＝7.28(br s,1H,OH),7.20(d,1H,J＝8.4Hz),7.11(d,1H,J＝8.4Hz),7.07(s,1H),7.03(d,1H,J＝8.0Hz),6.89(d,1H,J＝9.6Hz),6.55(d,1H,J＝8.0Hz),5.93(1H,d,J＝9.6Hz),5.18(1H,d,J＝11.2Hz),4.36(1H,dd,J＝7.8Hz,1.8Hz),4.03(1H,dd,J＝3.0,1.8Hz),3.66(1H,m),3.62(s,3H,CH3),3.53(s,3H,CH3),1.42(3H,s,CH3),1.40(3H,s,CH3)。HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 497.1([M+H]+)；C₂₂H₂₄O₉S₂,MW calcd.496.09.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，ee％≥99.6％。

2)合成化合物III-c，

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenylene dimethanesulfonate：

化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将44.7克(0.09mol)化合物II-c溶于430mL1,2-二氯乙烷中，搅拌下依次加入37.5mL(0.27mol，3.0eq.)三乙基硅烷和40.0mL(0.54mol,6.0eq.)三氟醋酸。然后升温至回流状态，继续反应；TLC跟踪反应至原料完全消失，约需2小时。反应体系冷至室温后，用旋转蒸发仪减压浓缩蒸除过量的三乙基硅烷、三氟醋酸和1,2-二氯乙烷，得到粗产物。粗产物用500mL乙酸乙酯溶解，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(125mLx1)，用饱和食盐水洗涤(125mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的乙酸乙酯溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到化合物III-c为类白色固体，43.0克。产率100％，光学纯度大于99.5％ee。所得到的类白色固体用180mL正己烷重结晶，过滤，干燥后得到41.0克类白色固体，光学纯度100％ee。

产物名称：

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)-1,3-phenyle ne dimethanesulfonate；分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm)＝7.28(d,1H,J＝8.4Hz),7.15(d,1H,J＝8.4Hz),7.11(s,1H),7.06(d,1H,J＝8.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.6Hz),6.59(d,1H,J＝8.0Hz),5.92(1H,d,J＝9.6Hz),4.35(1H,dd,J＝7.6Hz,1.8Hz),4.05(1H,dd,J＝2.8,1.8Hz),3.66(1H,m),3.64(s,3H,CH3),3.55(s,3H,CH3),2.94(1H,dd,J＝13.2Hz,11.2Hz),2.70(1H,dd,J＝11.2Hz,2.4Hz),1.39(3H,s,CH3),1.38(3H,s,CH3)。HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 481.1([M+H]+)；C₂₂H₂₄O₈S₂,MWcalcd.480.09.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，光学纯度100％ee。

3)合成(R)-构型光学纯度的光甘草定：

化学方程式为：

实验步骤和操作为：在室温(25℃)下，将40.8克(0.085mol)化合物(R)-III-c溶于170mL的1,4-二氧六环中，搅拌下依次加入85mL 4mol/L的氢氧化钠水溶液。然后缓慢升温至回流，继续反应5.0小时；TLC显示原料完全消失。反应体系降至室温后，用旋转蒸发仪减压浓缩除去大部分有机溶剂，得到无机残留物。用4mol/L的盐酸水溶液中和至pH＝3.0～5.0，用二氯甲烷将残留物萃取(200mLx3)；合并后的有机相依次用饱和氯化铵水溶液洗(150mLx1)，饱和食盐水洗(150mLx1)，无水硫酸镁干燥(100克x1)，抽滤，得到澄清的二氯甲烷溶液。用旋转蒸发仪减压浓缩，得到的粗产品为类白色固体，粗重28.2克。将28.2克粗产品与113mL甲苯混合、加热进行重结晶，得到白色晶体为最终产物，光学纯度的光甘草定26.7克，产率为97％。光学纯度为100％ee，绝对构型为R构型。

产物化学名称：

(R)-4-(8,8-dimethyl-3,4-dihydro-2H,8H-pyrano[2,3-f]chromen-3-yl)benzene-1,3-diol；产物英文专用名称：Glabridin；中文专用名称：光甘草定。分析数据：mp:227～229℃,¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm)＝9.40(s,1H,ArOH),9.12(s,1H,ArOH),6.86(d,1H,J＝7.8Hz),6.83(d,1H,J＝8.4Hz),6.54(d,1H,J＝9.6Hz),6.33(s,1H),6.29(d,1H,J＝7.8Hz),6.19(d,1H,J＝8.4Hz),5.64(d,1H,J＝9.6Hz),4.23(d,1H,J＝10.2Hz),3.93(1H,dd,J＝10.2Hz,10.2Hz),3.29(1H,m),2.89(1H,dd,J＝11.4Hz,4.2Hz),2.69(1H,dd,J＝16.2Hz,4.2Hz),1.76(3H,s,CH3),1.75(3H,s,CH3).HPLC:254nm测得的纯度为100％；LCMS：Found 324.2([M+H]+)；C₂₀H₂₀O₄,MW calcd.324.14.手性柱采用Chiralpak OD-H(250mmx4.6mm x5μm)检测，光学纯度100％ee。

我们将实施例1～3所得样品与天然植物提取的样品经各种分析方法测试，包括旋光度，核磁共振、高效液相分析和手性柱测试等，结果表明二者的结构和光学特性完全一致。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)以式Ⅰ所示的R保护基保护的异黄酮为原料，向原料中加入钌复合物催化剂和酸碱缓冲物得反应体系，所述的钌复合物催化剂由金属钌、手性二胺配体和对甲基异丙基苯按照摩尔比1：1：1配位复合而成，后反应体系于惰性氛围和搅拌条件下发生动态动力学不对称氢转移反应得式Ⅱ所示的化合物，反应方程式如下：

其中，R选自Me、Ac或SO₂Me中的一种；

所述钌复合物催化剂具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的钌复合物催化剂由手性二胺配体(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺和二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体按照摩尔比2：1配位复合得到。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的钌复合物催化剂的摩尔量为式Ⅰ所示异黄酮的0.1％～5.0％。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的钌复合物催化剂的摩尔量为式Ⅰ所示异黄酮的2.5％～5.0％。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的酸碱缓冲物为甲酸铵或乙酸铵，以及甲酸/三乙胺，乙酸/三乙胺，丙酸/三乙胺或甲酸/二异丙基乙基胺按照酸：碱＝(1：3)～(3：1)的体积比混合而成的酸碱缓冲物中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中加入的所述三乙基硅烷的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的1～3倍，所述三氟醋酸的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的2～6倍。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2)中加入的所述三乙基硅烷的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的1.2～1.5倍，所述三氟醋酸的摩尔量为式Ⅱ所示化合物的2.4～3.0倍。