CN108440269B - 一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物、制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用 - Google Patents

一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物、制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，结构式分别如下式(I)～下式(Ⅲ)所示：这一类结构新颖的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为由放线菌通过大米发酵及提纯后得到的天然产物，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发抗肿瘤药物。式中：R1选自R2选自OH或H；R3选自

Description

一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物、制备方法和在制备治 疗癌症药物中的应用
技术领域
本发明涉及放线菌次级代谢产物制备活性化合物领域，具体涉及一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物及其制备方法和在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
目前，对创新药物的研发有药物研发模式创新、计算机辅助药物设计与研发、天然药物创新发展等方法，但是天然药物的发现、发展尤其是海洋药物先导化合物的发现与改造吸引了许多科研工作者的目光，生物活性筛选结果表明有20％左右的海洋提取物或化合物显示不同程度的活性，在已发现的这些化合物中，不仅包括了陆地生物中已存在的各种化学结构类型，并且还存在很多特殊化学结构类型，它们独特的化学结构是陆生天然活性物质所无法比拟的，因此成为研制开发新药的基础。
海洋放线菌因其产生结构新颖、功能多样的天然活性产物而引起广泛研究。海洋生态环境因其高盐高压的独特性，赋予了海洋放线菌复杂独特的代谢途径，其次级代谢产物在结构类型与生物活性等方面都呈现出与陆生放线菌的代谢产物不同的特点与多样性，成为了发现天然活性产物与新药先导化合物的重要来源。
蒽醌类化合物作为一种醌类化合物，包括不同还原程度的产物和二聚物，还有这些化合物的苷类。蒽环霉素类化合物可广泛用于治疗各种癌症，如淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、神经细胞瘤和软组织肉瘤等。目前常见的蒽环霉素类化合物主要有柔红霉素、阿霉素、诺加霉素、表柔比星、阿柔比星、米托蒽醌等等。蒽环霉素类化合物作为一类来源于放线菌较大的抗生素群体，大多数都有高度糖基化，具有良好的抗肿瘤活性，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的连接反应，导致与蛋白质相连的单链和双链DNA的断裂，最终导致细胞溶解性的DNA损伤和细胞死亡。但该类化合物也有心脏毒性和多重抗药性等毒副作用，这限制了其在临床上的应用。
因此，需要研究得到毒副作用小的同时活性较好的蒽环霉素类化合物。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为由放线菌通过大米发酵及提纯后得到的天然产物，具有明显的抗肿瘤活性，可用于开发抗肿瘤药物。
具体技术方案如下：
一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，结构式分别如下式(I)～下式 (Ⅲ)所示：
式中：
R1选自R2选自OH或H；
R3选自
所述蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；
所述放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的 Streptomycesrimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455；
2)将所述种子液接种于大米培养基中，静置培养，经有机溶剂浸提后获得发酵产物粗提物；
3)将所述发酵产物粗提物进行分离纯化，分别获得如式(I)或式(Ⅱ) 结构的蒽醌类化合物。
本发明公开了一种蒽环霉素类化合物及三种不同结构的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均为从放线菌次级代谢产物中分离得到，其结构为天然产物中首次发现。上述化合物的成功提取为该类化合物的开发提供了新的资源。同时，放线菌在实验室环境下易于培养，可通过大规模发酵的方式富集该化合物。
优选地，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：26～30℃下， 150～250rpm摇床中培养3～5天；进一步优选在28℃下，180rpm的摇床中培养。
优选地，步骤2)中，所述的大米培养基，由大米和海盐水(海盐水的质量浓度为25‰)配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为 30g～50g：50mL～70mL；进一步优选为40g大米：60ml海盐水。
所述的接种量为：每40g大米接种5～15mL种子液；进一步优选，每 40g大米接种10mL种子液。
优选地，步骤2)中，所述的静置培养的条件为：25～35℃，静置培养20～50天；进一步优选在28℃下静置培养30天。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯，经乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩得到粗提物。
优选地，步骤3)中，所述分离纯化，具体为：
(a)发酵产物粗提物使用硅胶柱色谱分离，填料为硅胶，先用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为 50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，填料为羟丙基葡聚糖凝胶，并用甲醇体积百分数为50％的二氯甲烷-甲醇体系等度洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化；
所述高效制备液相色谱的填料为十八烷基键合硅胶；
采用乙腈体积百分数为10％的乙腈-0.05％三氟乙酸-水溶液进行等度洗脱，收集洗脱产物得到如式(I)结构的蒽环霉素糖苷配基化合物；
采用甲醇体积百分数为55％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，收集洗脱产物得到如式(Ⅱ)结构的蒽环霉素类化合物；
其中，当甲醇体积百分数为55％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱, 洗脱时间为70min，收集洗脱产物的结构式如下式(Ⅱ-1)所示：
当甲醇体积百分数为80％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱时间为30min，收集洗脱产物的结构式如下式(Ⅱ-2)所示：
采用甲醇体积百分数为20％-100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱时间为15min，收集洗脱产物得到如式(III)结构的蒽环霉素类化合物；
采用上述的制备工艺可以高产率、高纯度的分别获得如式(I)～式(Ⅲ) 所示的化合物。
为进一步测试本发明制备的多种蒽环霉素类化合物的活性，采用人前列腺癌细胞株PC3细胞对其进行活性评价，结果显示：
具有式(I)～式(Ⅲ)结构的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物均对人前列腺癌细胞株PC3细胞具有显著的增殖抑制作用，因此可用来进一步研发抗肿瘤药物。
因此，本发明还公开了上述蒽环霉素类及其糖苷配基化合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症包括前列腺癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、神经细胞瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤或者外周神经鞘膜瘤。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明公开了多种结构新颖的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，均由放线菌通过大米发酵及提纯后得到，其结构为天然产物中首次发现；该蒽环霉素类及其糖苷配基化合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其是对于人前列腺癌细胞株PC3细胞具有显著的增殖抑制作用，可用于开发治疗癌症的药物。
具体实施方式
菌种来源
本发明海洋放线菌购买于中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC) (北京市朝阳区酒仙桥中路24号院6号楼)的Streptomyces rimosus subsp. Paromomycinus NRRL2455，订购网址：http://www.china-cicc.org/。
培养基
高氏一号液体培养基：以发酵培养基1L计，可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，加水至1L，调pH 7.2。
大米固体培养基：40g大米，60ml海盐水(25g海盐：1000ml水)。
实施例1
1、种子液
将链霉菌Streptomyces rimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455接种于含有250mL高氏一号液体培养基的500mL锥形瓶中，在摇床中(28℃， 180rpm)振荡培养3-5天，获得种子液。
2、发酵
以每瓶接种10mL的量将上述种子液接种到大米固体培养基中，在28℃条件下静置培养30天后终止发酵。
3、粗提
每瓶固体发酵物用EA(乙酸乙酯)约300mL浸泡过夜，收集滤液，减压浓缩得粗提物(油状浸膏)。
4、化合物分离
(a)粗提物使用硅胶柱色谱纯化，然后用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，并用二氯甲烷-甲醇(1:1)体系洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化获得所述蒽醌类化合物；
填料为十八烷基键合硅胶；
采用乙腈体积百分数为10％的乙腈-0.05％三氟乙酸-水溶液进行等度洗脱，收集洗脱产物。
将本实施例分离纯化到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS推测为C19H16O6([M+Na]+,363.0841；理论值 C19H16O6Na,363.0845)，结构式如下所示，红外光谱吸收为3520cm-1，2885 cm-1，1673cm-1，1568cm-1。
该化合物的核磁共振数据如下表1所示，核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz。
表1
实施例2
1、种子液
将链霉菌Streptomyces rimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455接种于含有250mL高氏一号液体培养基的500mL锥形瓶中，在摇床中(28℃， 180rpm)振荡培养3-5天，获得种子液。
2、发酵
以每瓶接种10mL的量将上述种子液接种到大米固体培养基中，在 28℃条件下静置培养30天后终止发酵。
3、粗提
每瓶固体发酵物用EA(乙酸乙酯)约300mL浸泡过夜，收集滤液，减压浓缩得粗提物(油状浸膏)。
4、化合物分离
(a)粗提物使用硅胶柱色谱纯化，然后用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，并用二氯甲烷-甲醇(1:1)体系洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化获得所述蒽醌类化合物；
填料为十八烷基键合硅胶；
采用甲醇体积百分数为55％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱时间为70min，收集洗脱产物。
将本实施例分离纯化到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS推测为C27H30O10([M+Na]+,537.1727；理论值 C27H30O10Na,537.1731)，结构式如下所示。红外光谱吸收为：3443cm-1, 2939cm-1,1664cm-1,1631cm-1,1583cm-1,1259cm-1,1186cm-1,1138cm-1,1101cm-1。
该化合物的核磁共振数据如下表2所示，核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz。
表2
实施例3
1、种子液
将链霉菌Streptomyces rimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455接种于含有250mL高氏一号液体培养基的500mL锥形瓶中，在摇床中(28℃， 180rpm)振荡培养3-5天，获得种子液。
2、发酵
以每瓶接种10mL的量将上述种子液接种到大米固体培养基中，在28℃条件下静置培养30天后终止发酵。
3、粗提
每瓶固体发酵物用EA(乙酸乙酯)约300mL浸泡过夜，收集滤液，减压浓缩得粗提物(油状浸膏)。
4、化合物分离
(a)粗提物使用硅胶柱色谱纯化，然后用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，并用二氯甲烷-甲醇(1:1)体系洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化获得所述蒽醌类化合物；
填料为十八烷基键合硅胶；
采用甲醇体积百分数为80％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱时间为30min，收集洗脱产物。
将本实施例分离纯化到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS推测为C27H30O9([M+Na]+,521.1787；理论值C27H30O9Na, 537.1788)，结构式如下所示。红外光谱吸收为：3408cm-1,2934cm-1, 1629cm-1,1584cm-1。
该化合物的核磁共振数据如下表3所示，核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz。
表3
实施例4
1、种子液
将链霉菌Streptomyces rimosus subsp.Paromomycinus NRRL 2455接种于含有250mL高氏一号液体培养基的500mL锥形瓶中，在摇床中(28℃， 180rpm)振荡培养3-5天，获得种子液。
2、发酵
以每瓶接种10mL的量将上述种子液接种到大米固体培养基中，在 28℃条件下静置培养30天后终止发酵。
3、粗提
每瓶固体发酵物用EA(乙酸乙酯)约300mL浸泡过夜，收集滤液，减压浓缩得粗提物(油状浸膏)。
4、化合物分离
(a)粗提物使用硅胶柱色谱纯化，然后用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，并用二氯甲烷-甲醇(1:1)体系洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化获得所述蒽醌类化合物；填料为十八烷基键合硅胶；
采用甲醇体积百分数为20％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，洗脱时间为15min，收集洗脱产物得。
将本实施例分离纯化到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS推测为C27H26O8([M+Na]+,501.1518；理论值C27H26O8Na, 501.1525)，结构式如下。红外光谱吸收为：3400cm-1,2925cm-1,1666cm-1, 1575cm-1。
该化合物的核磁共振数据如下表4所示，核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz。
表4
活性测试：
采用SRB方法检测实施例1～4分别纯化得到的蒽环霉素类化合物对人前列腺癌细胞株PC3细胞的增殖抑制作用。
取对数生长期的细胞，配置成5×104个/mL，以100μL/孔铺于96孔培养板，CO2培养箱中培养24小时，取出培养板后于每孔中加入不同浓度的待测样品，每个浓度设3个复孔，加药完成后，置于CO2培养箱中继续培养72小时后取出培养板，弃去培养液，每孔加入100μL4℃冰箱预冷的 10％的三氯醋酸(TCA)固定，静置5分钟后，再将培养板移至4℃冰箱过夜。倒掉固定液，每孔用去离子水洗涤5遍，甩干，空气干燥。每孔加入70μL SRB溶液，室温放置20分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。结合的SRB用100μL/孔10mmol/L Tris碱液(pH＝10.5)振荡溶解。置于酶标仪中测定各孔光吸收，测定波长为515nm。
根据各孔OD值计算药物对细胞增殖抑制率：抑制率＝[1－(OD515给药孔/OD515对照孔)]×100％，根据各浓度抑制率计算半数抑制浓度IC50。结果如下表5所示。
表5
细胞 PC3(μM)
1 >10
2 0.92
3 >10
4 7.0
本发明公开了一类蒽环霉素类化合物及其制备方法和应用。所述化合物均为从一种放线菌中分离纯化获得，经鉴定为一种蒽醌类化合物。经实验证明该类化合物对人前列腺癌细胞具有显著的抑制作用，在制备治疗癌症的药物方面具有良好的应用前景。

Claims (9)

1.一类蒽环霉素类及其糖苷配基化合物，其特征在于，结构式分别如下式(II)、(Ⅲ)所示：
式中：
R1选自R2选自OH或H；
R3选自
2.一种根据权利要求1所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将放线菌接种于高氏一号培养基中，摇床培养，获得种子液；
所述放线菌，采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的Streptomyces rimosussubsp.Paromomycinus NRRL 2455；
2)将所述种子液接种于大米培养基中，静置培养，经有机溶剂浸提后获得发酵产物粗提物；
3)将所述发酵产物粗提物进行分离纯化，分别获得如式(II)～式(Ⅲ)结构的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物。
3.根据权利要求2所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的摇床培养的条件为：26～30℃下，150～250rpm摇床中培养3～5天。
4.根据权利要求2所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的大米培养基，由大米和海盐水配制而成，大米的质量和海盐水的体积之比为30g～50g：50mL～70mL。
5.根据权利要求2所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的静置培养的条件为：25～35℃，静置培养20～50天；所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述分离纯化，具体为：
(a)发酵产物粗提物使用硅胶柱色谱分离，先用甲醇体积百分数为0％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；将包含目的化合物的组分合并后，使用硅胶柱色谱纯化，再用甲醇体积百分数为50％～100％的二氯甲烷-甲醇体系梯度洗脱；
(b)将包含目的化合物的组分合并后，使用凝胶柱色谱纯化，填料为羟丙基葡聚糖凝胶，并用甲醇体积百分数为50％的二氯甲烷-甲醇体系等度洗脱；
(c)将包含目的化合物的组分合并后，使用高效制备液相色谱纯化；
所述高效制备液相色谱的填料为十八烷基键合硅胶；
采用甲醇体积百分数为55％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，收集洗脱产物得到如式(Ⅱ)结构的蒽环霉素类化合物；
采用甲醇体积百分数为20％～100％的甲醇水溶液进行梯度洗脱，收集洗脱产物得到如式(III)结构的蒽环霉素类化合物。
7.一种根据权利要求1所述的蒽环霉素类及其糖苷配基化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症包括前列腺癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、神经细胞瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤或者外周神经鞘膜瘤。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症为由人前列腺癌细胞株PC3细胞引起的前列腺癌。
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