CN107382863A - 三烯霉素类化合物、制备方法及治疗前列腺癌的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三烯霉素类化合物、制备方法及其治疗前列腺癌的应用,具体涉及4个三烯霉素化合物、制备方法及其用于抗前列腺癌细胞PC‑3的活性应用,公开了上述化合物的化学结构式、理化性质以及相应的核磁数据。上述化合物是从一株分离自秦岭主峰太白山北坡苔藓土壤的可可链霉菌阿苏亚种的发酵液中分离得到的,该菌由西北农林科技大学资源环境学院薛泉宏课题组分离鉴定,GenBank编号为KF620296,菌株编号为H2S5,菌种保藏于西北农林科技大学化学与药学院天然药物化学研究中心,编号为No.CA20151025。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及三烯霉素类化合物、制备方法及其治疗前列腺癌的应用,特别是4个三烯霉素化合物、制备方法及其用于抗前列腺癌细胞PC-3的应用。
背景技术
天然产物是最好的药物开发来源。据David J.Newman于2016年统计[1],从1940年到2014年的74年间共有246种抗癌药物上市,其中与天然产物相关的抗癌药物有161种,占总数比例高达65%。而直接来源于天然产物的抗癌药物有30种,占总数的12%。可以看出天然产物在抗癌药物的发展中起着至关重要的作用,然而近些年人类健康受癌症危害已越来越严重,与此同时人类研发抗癌药物来抵御癌症疾病的速度依然很慢,所以开发新的抗癌药物已经迫在眉睫。
安莎霉素因其广泛的生物活性,如抗肿瘤、免疫抑制、抗真菌和抗病毒等[2],长期受到天然产物和药物化学领域研究者们的关注。如用于肿瘤治疗的格尔德霉素[3],用于治疗结核的利福霉素[4]。这类主要由放线菌产生的I型聚酮类抗生素,自19世纪中叶首次被发现以来,至今大约已报道了200多个化合物[5]。三烯霉素是一类典型的苯安莎霉素,自1985年第一个三烯霉素被分离到以来[6],其发展速度较慢,但因其对多种肿瘤细胞有显著的抑制活性,研究者们对它的研究仍然热情不减,只是亟需寻找新的低毒、高活性的三烯霉素,以用于开发新的抗癌药物。
[1]David J.Newman,Gordon M.Cragg.Natural products as sources of newdrugs from 1981 to 2014.Journal of Natural Products.2016,79:629-661.
[2]R.Santhosh Reddy,Shaojun Zheng,ChandraiahLagishetti,Hengyao You,Yun He.A practical and efficient route to heteraphanes:synthsis ofstructurally simplified analogues of ansamycins.RSC Advances.2016,6:68199-68203.
[3]Grzegorz S,Nowakowski,Andrea K,McCollum,Matthew M.Ames,SumithraJ.Mandrekar,Joel M.Reid,Alex A.Adjei,David O.Toft,StephanieL.Safgren,Charles Erlichman.A phase I trial of twice-weekly 17-allylamino-demethoxy-geldanamycin in patients with advanced cancer.Cancer Therapy:Clinical.2006,12(20):6087-6093.
[4]Stefan V.Goldberg,Daniel Hanson,CharlesA.Peloquin.Rifamycintreatment of tuberculosis in a patient receivingatenolol:less interaction with rifabutinthan with rifampin.ClinicalInfectious Diseases.2003,37:607-608.
[5]Shanren Li,Yaoyao Li,Chunhua Lu,Juanli Zhang,Jing Zhu,Haoxin Wang,Yuemao Shen.Activating a cryptic ansamycin biosynthetic gene cluster toproduce three new naphthalenicoctaketideansamycins with n-pentyl and n-butylside chains.Organic Letter.2015,17(15):3706-3709.
[6]Shinji Funayama,Kenji Okada,Kazuyo Iwasaki,Kanki Komiyama,IwaoUmezawa.Structure of trienomycinA,anovelcytocidalansamycin antibiotic.TheJournal of Antibiotics.1985,38(8):1107-1109.
发明内容
本发明从一株来源于秦岭主峰太白山北坡苔藓土壤的可可链霉菌阿苏亚种Streptomyces cacaoi subsp.asoensis H2S5的发酵液中分离得到4个化合物,统称为三烯霉素类化合物(trienomycins),编号为三烯霉素1、2、3和4,其中三烯霉素4对前列腺癌细胞PC-3有很强的抑制活性。
本发明的化学结构式为:
本发明的三烯霉素1的理化性质为:
C36H52N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+118.8(c 0.25,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.89)nm;
IR(KBr):νmax
=3320,2930,1715,1654,1547,1370,1217,1000,645cm-1;
HRESIMS:m/z647.3676[M+Na]+;
本发明的三烯霉素2的理化性质为:
C33H46N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+105.2(c0.25,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.77)nm;
IR(KBr):νmax=3297,2972,2314,1723,1656,1545,1212,1091,684cm-1;
HR-ESI-MS:m/z605.3202[M+Na]+;
本发明的三烯霉素3的理化性质为:
C33H46N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+130.0(c 0.2,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.54)nm;
IR(KBr):νmax=3432,2929,1718,1651,1544,1210,1002,645cm-1;
HR-ESI-MS:m/z619.3353[M+Na]+;
本发明的三烯霉素4的理化性质为[7,8]:
C36H50N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+174(c 0.1,MeOH);
IR(KBr):νmax=3400,1730,1650,1540,1205,1000cm-1;
MS:m/z 622.3607[M+Na]+.
所述的三烯霉素1、三烯霉素2、三烯霉素3和三烯霉素4由可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生,具体的,三烯霉素1、三烯霉素2、三烯霉素3和三烯霉素4于可可链霉菌阿苏亚种的发酵液中分离得到。
所述的可可链霉菌阿苏亚种H2S5的发酵液是由可可链霉菌阿苏亚种H2S5于SPY培养基上培养得到的,培养温度为28℃,转速为130rpm,培养时间为7天。
具体的制备方法,包括将可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液浓缩后,依次经有机溶剂萃取和柱层析分离依次得到16个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分A、馏分B…馏分P,馏分J再经过柱层析分离得到9个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分J1、馏分J2…馏分J9,馏分J2经高速逆流色谱法分离得到26个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分J2.1、馏分J2.2…馏分J2.26,馏分J2.14为三烯霉素4;
馏分J2.7经纯化得到三烯霉素2;馏分K经柱层析分离得到馏分K1、馏分K2…馏分K6;馏分K2经高速逆流色谱法得到馏分K2.1、馏分K2.2…馏分K2.13;馏分K2.1经纯化得到三烯霉素3;
馏分K2.3经纯化得到三烯霉素1。
所述的三烯霉素类化合物用于制备治疗前列腺癌药物的应用。
所述的三烯霉素类化合物用于制备抗前列腺癌细胞PC-3药物或制剂的应用。
所述的4个三烯霉素化合物有明显的抗前列腺癌细胞PC-3的活性,其中三烯霉素4在0.4μM时对前列腺癌细胞PC-3有很强的抑制活性。本发明的化合物作为抗癌剂,在治疗前列腺癌方面具有开发应用潜力。
[7]Shinji Funayama,Kenji Okada,Kazuyo Iwasaki,Kanki Komiyama,IwaoUmezawa.Structure of trienomycinA,anovelcytocidalansamycin antibiotic.TheJournal of Antibiotics.1985,38(8):1107-1109.
[8]Shinji Funayama,Kenji Okada,Kazuyo Iwasaki,Kanki Komiyama,IwaoUmezawa.Structure of trienomycin A,B and C,novelcytocidalansamycinantibiotics.The Journal of Antibiotics.1985,38(12):1677-1683.
附图说明
图1为馏分A-P的流出顺序示意图;
图2为馏分J1-J9的流出顺序示意图;
图3为馏分K1-K6的流出顺序示意图;
图4为三烯霉素1的氢谱图;
图5为三烯霉素1的碳谱图;
图6为三烯霉素2的氢谱图;
图7为三烯霉素2的碳谱图;
图8为三烯霉素3的氢谱图;
图9为三烯霉素3的碳谱图;
图10为三烯霉素4的氢谱图;
图11为三烯霉素4的碳谱图。
其中图1-3中的箭头表示流动相的流动方向,标号代表各个馏分的编号;
以下结合说明书附图和具体实施方式对本发明做具体说明。
具体实施方式
本发明的4个化合物三烯霉素1-4是从一株来源于秦岭主峰太白山北坡苔藓土壤的可可链霉菌阿苏亚种的发酵液中分离得到的。该菌由西北农林科技大学资源环境学院薛泉宏课题组分离鉴定,GenBank编号为KF620296,菌株编号为H2S5[9]。菌种保藏于西北农林科技大学化学与药学院天然药物化学研究中心,编号为No.CA20151025。该菌株记载在“秦岭主峰太白山北坡5种生境中微生物区系及拮抗放线菌资源研究”,王东胜等,《西北农林科技大学学报》2014中,且申请人承诺在专利有效期内,免费为公众提供该菌株。
该可可链霉菌阿苏亚种的保藏及活化培养条件为:保藏菌种所用培养基为TSB斜面培养基。活化菌种:将菌种接种于TSB平皿中,与28℃活化3天,至平皿上长满菌落。TSB培养基配方:胰蛋白胨,1.5%;大豆蛋白胨,0.5%;氯化钠,0.5%;pH 7.2。
参考文献:
[9]王东胜.秦岭主峰太白山北坡5种生境中微生物区系及拮抗放线菌资源研究[D].西北农林科技大学,2014.
一、本发明的化合物的提取方法、鉴定及抗前列腺癌细胞PC-3的活性测定及应用:
1、实验材料
培养基:SPY培养基:可溶性淀粉,10g;蛋白胨,2g;酵母提取物,4g;NaCl,5g;水,1L,pH 7.2。
试剂与仪器:常用有机溶剂:三氯甲烷,甲醇,乙酸乙酯,石油醚、丙酮等均为工业试剂,重蒸后使用。有机溶剂:正己烷,色谱甲醇,色谱乙腈等视实际使用情况使用分析纯或色谱纯试剂。以下除特殊说明外,试剂用量均为体积比。
常用仪器:旋光仪Rudolph AutopolⅢ型;高效液相色谱仪:Waters 1525;紫外光谱仪:Thermo Evolution-300型;核磁共振:Bruker AvanceⅢ500(以TMS为内标);低分辨质谱仪:Thermo Fisher LTQ Fleet型。增强版300mL半制备型高速逆流色谱仪(江阴逆流科技有限公司);旋转蒸发仪:BüchiRotavapor R-101、R-3HB型;低温冷却液循环泵:DLSB-10/20型(郑州长城科工贸有限公司);循环水式多用真空泵:SHB-Ⅲ型(郑州长城科工贸有限公司);超净工作台:SW-OJ-2F型(苏净集团苏州安泰空气技术有限公司);立式蒸汽灭菌器(上海博讯实业有限公司医疗设备厂)。柱层析硅胶(100-200目、200-300目及300-400目)及薄层层析硅胶(硅胶H)均为青岛海洋化工厂生产;液相色谱柱:Hypersil BDS 5μm C18(250×4.6 and 250×10;Thermo);羟丙基葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和RP-C18反向硅胶均为Merck公司生产。
1.1可可链霉菌阿苏亚种菌株H2S5的发酵培养:
可可链霉菌阿苏亚种菌株活化方法:从甘油管中挑取H2S5菌丝体划线于TSB固体平板上,于28℃培养3天;挑取TSB平板上的H2S5单菌落于TSB液体培养基中,28℃,130rpm培养3天。TSB培养基配方:胰蛋白胨,1.5%;大豆蛋白胨,0.5%;氯化钠,0.5%;pH 7.2。
可可链霉菌阿苏亚种菌株发酵培养条件:将活化好的H2S5的培养液按5%接种量接种于SPY培养基中,28℃,130rpm培养3天,即为种子液。同样,按5%接种量,H2S5菌株种子液接种于装有200mL SPY培养基的500mL三角瓶中,28℃,130rpm培养7天。发酵体积为70L。SPY培养基配方为:可溶性淀粉,10g;蛋白胨,2g;酵母提取物,4g;NaCl,5g;水,1L,pH 7.2。
1.2化合物提取分离:
将1.1中得到的发酵液浓缩后,依次经有机溶剂萃取和柱层析梯度洗脱处理得到馏分A-P,共计16个。具体地,有机溶剂可以有石油醚和乙酸乙酯,层析柱为RP-18,梯度洗脱条件为甲醇-水(10%-100%);馏分J再经凝胶柱LH-20(甲醇)洗脱后得到馏分J1-J9;馏分J2经高速逆流色谱法分离得到馏分J2.1-J2.26,其中馏分J2.14为纯化合物三烯霉素4;馏分J2.7经半制备型HPLC纯化得到三烯霉素化合物2。馏分K经凝胶柱LH-20(甲醇)洗脱后得到馏分K1-K6;馏分K2经高速逆流色谱法得到馏分K2.1-K2.13;馏分K2.1和馏分K2.3分别经过半制备型HPLC纯化得到三烯霉素化合物3和1。
具体的三烯霉素类化合物的提取方法包括:
将1.1中得到的70L发酵液用4层脱脂纱布过滤分离菌体和菌液。先用适量甲醇:丙酮为3:1(体积比)的混合溶液浸没菌体,并超声破壁,重复2次;然后用四层脱脂纱布过滤去除菌体残渣,并用旋转蒸发仪浓缩菌体浸提液;最后依次用石油醚和乙酸乙酯对菌体浸提液进行萃取、浓缩,得到菌体的乙酸乙酯相粗提物4.8g。将菌液先用旋转蒸发仪浓缩至5L,再分别用石油醚和乙酸乙酯进行萃取、浓缩,得到菌液的乙酸乙酯相粗提物12g。将菌体和菌液的乙酸乙酯相粗提物合并(共16.8g),用RP-18柱划段,用甲醇:水(10%→100%)梯度洗脱,依次得到16个馏分A-P(具体见图1)。馏分J通过凝胶柱LH-20(溶剂为甲醇)得到馏分J1-J9(具体见图2)。馏分J2再经高速逆流色谱法分离得到馏分J2.1-J2.26(按依次流出顺序命名),其中馏分J2.14为纯化合物三烯霉素4;高速逆流色谱法的溶剂体系是正己烷:乙酸乙酯:甲醇:水为4:6:4:6(体积比)。馏分J2.7经半制备型HPLC(58%,甲醇-水,2mL/min)进一步纯化,得到三烯霉素化合物2(tR=31.5min,1.3mg)。馏分K经凝胶柱LH-20(溶剂为甲醇)洗脱后得到6个馏分K1-K6(具体见图3);馏分K2经高速逆流色谱法得到馏分K2.1-K2.13(按流出顺序依次命名),其中高速逆流色谱法的溶剂体系是正己烷:乙酸乙酯:甲醇:水为3:7:4:6(体积比)。馏分K2.1经半制备型HPLC(68%,甲醇-水,2mL/min)进一步纯化,得到三烯霉素化合物3(tR=34.8min,1.8mg)。馏分K2.3经半制备型HPLC(65%,甲醇-水,2mL/min)进一步纯化得到三烯霉素化合物1(tR=41.5min,15.5mg)。
1.3四个三烯霉素化合物的理化性质分别为:
表1三烯霉素1-31H(500MHz)和13C(125MHz)NMR(CDOD3)数据
本发明的三烯霉素1的理化性质为:
C36H52N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+118.8(c 0.25,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.89)nm;
IR(KBr):νmax=3320,2930,1715,1654,1547,1370,1217,1000,645cm-1;
HRESIMS:m/z 647.3676[M+Na]+;
1H-NMR谱和13C-NMR谱数据见表1,图谱见图4和图5。
本发明的三烯霉素2的理化性质为:
C33H46N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+105.2(c 0.25,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.77)nm;
IR(KBr):νmax=3297,2972,2314,1723,1656,1545,1212,1091,684cm-1;
HR-ESI-MS:m/z 605.3202[M+Na]+;
1H-NMR谱和13C-NMR谱数据见表1,图谱见图6和图7。
本发明的三烯霉素3的理化性质为:
C33H46N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+130.0(c 0.2,MeOH);
UV(MeOH):λmax(logε):248(3.54)nm;
IR(KBr):νmax=3432,2929,1718,1651,1544,1210,1002,645cm-1;
HR-ESI-MS:m/z 619.3353[M+Na]+;
1H-NMR谱和13C-NMR谱数据见表1,图谱见图8和图9。
本发明的三烯霉素4的理化性质为[1,2]:
C36H50N2O7,白色粉末。
[α]D 20=+174(c 0.1,MeOH);
IR(KBr):νmax=3400,1730,1650,1540,1205,1000cm-1;
MS:m/z 622.3607[M+Na]+;
1H-NMR谱和13C-NMR谱图谱见图10和11。
1.4细胞毒活性测定
选取人前列腺癌PC-3细胞对化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。细胞由本实验室保存。采用SRB法测定细胞毒活性[10,11]。具体操作如下:
取处于对数生长期细胞接种于96孔板里(细胞浓度为70000个/mL,90μL/孔),培养24h使细胞贴壁,去除上清,加90μL加有血清的新鲜细胞培养基,再加10μL化合物的DMSO溶液(化合物事先溶解在DMSO中,测试时用细胞培养基稀释成所需浓度,注意DMSO的终浓度不能超过0.1%)。每个浓度设3个复筛孔,并设空白对照孔(只加培养基)和阴性对照,设置6个复筛空。继续培养至48h,终止培养,每孔中加入100μL 20%TCA溶液(w/v),静置于4℃下固定1h。取出后用去离子水冲洗5遍,室温晾干后每孔中加入100μL 0.4%(w/v)的SRB染液,避光染色20min后去除上清,用1%乙酸(v/v)冲洗5次,去除未结合的染料,室温晾干。每孔加入100μL 10mMTris-base溶液(pH 10.5),避光静置20min,水平摇床上振荡1min后用酶标仪在540nm处测定吸光度,并计算抑制率。表2为测定结果。
参考文献:
[10]Philip Skehan,RitsaStoreng,Dominic Scudiero,Anne Monks,JamesMcMahon,David Vistica,Jonathan T.Warren,Heidi Bokesch,Susan Kenney,MichaelR.Boyd.New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drugscreening.Journal of the National Cancer Institute.1990,82(13):1107-1112.
[11]黄银久,宋宝安,金林红,胡德禹,杨松,李宁,吴守伟.SRB法和MTT法抗肿瘤药物筛选结果相关性研究.生物学杂志,2009,26(4),13-16.
表2三烯霉素化合物1-4对PC-3细胞48h的IC50(μM)
化合物编号 | PC-3 |
1 | 2.7 |
2 | 4.5 |
3 | 11.9 |
4 | 0.4 |
Dox* | 0.8 |
*阳性对照化合物阿霉素(Doxorubicin)。
三烯霉素化合物1-4对PC-3细胞的IC50值均小于20μM,其中三烯霉素化合物1和2对PC-3的IC50值分别为2.7μM和4.5μM,尤其是化合物4对PC-3的IC50值为0.4μM,比阳性对照阿霉素的IC50值(0.8μM)都低。结果表明这些化合物在开发抗前列腺癌的药物发面有很大的潜力和应用前景。
Claims (8)
1.三烯霉素类化合物,其特征在于,包括式(一)和/或式(二)的结构,
R1=-CH2CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH3或
R2=-CH2CH(CH3)2。
2.权利要求1所述的三烯霉素类化合物的制备方法,其特征在于,所述的三烯霉素类化合物由可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生。
3.如权利要求2所述的三烯霉素类化合物的制备方法,其特征在于,所述的可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液是由可可链霉菌阿苏亚种H2S5于SPY培养基上培养得到的,培养温度为28℃,转速为130rpm,培养时间为7天。
4.如权利要求3所述的三烯霉素类化合物的制备方法,其特征在于,包括将可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液浓缩后,依次经有机溶剂萃取和柱层析分离依次得到16个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分A、馏分B…馏分P,馏分J再经过柱层析分离得到9个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分J1、馏分J2…馏分J9,馏分J2经高速逆流色谱法分离得到26个馏分,按馏分流出顺序编号为馏分J2.1、馏分J2.2…馏分J2.26,馏分J2.14为
馏分J2.7经纯化得到R1=-CH2CH2CH3;
馏分K经柱层析分离得到馏分K1、馏分K2…馏分K6;馏分K2经高速逆流色谱法得到馏分K2.1、馏分K2.2…馏分K2.13;馏分K2.1经纯化得到R2=-CH2CH(CH3)2;
馏分K2.3经纯化得到R1=-CH2CH2CH2CH(CH3)2。
5.权利要求1所述的三烯霉素类化合物用于制备治疗前列腺癌药物的应用。
6.权利要求1所述的三烯霉素类化合物用于制备抗前列腺癌细胞PC-3药物的应用。
7.权利要求2、3或4所述的三烯霉素类化合物的制备方法制备得到的三烯霉素类化合物用于制备治疗前列腺癌药物的应用。
8.权利要求2、3或4所述的三烯霉素类化合物的制备方法制备得到的三烯霉素类化合物用于制备抗前列腺癌细胞PC-3药物的应用。
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