CN108421577B - 用于执行热熔分析和扩增的装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于执行热熔分析和扩增的装置、系统和方法，具体地提供了用于进行快速、准确且一致的受热扩增和/或热熔分析的装置、系统和方法。

Description

用于执行热熔分析和扩增的装置、系统和方法
本发明申请是基于申请日为2013年7月31日，申请号为201380046573.1(国际申请号为PCT/US2013/053021)、名称为“用于执行热熔分析和扩增的装置、系统和方法”的发明专利申请的分案申请。
背景技术
1.技术领域
本发明涉及用于在多个反应容器的每一个中执行多重热熔分析程序的系统和方法。
2.背景技术
本文描述或涉及的任何参考文献均不认为是相对受权利要求书保护的本发明的现有技术。
诊断分析广泛用于临床诊断和健康科学研究，以检测生物体或生物样品中的生物抗原、细胞或遗传异常、疾病状态以及疾病相关病原体或基因突变的存在或对它们的量进行定量。在诊断分析允许定量时，专业人员能够更好地计算感染或疾病的程度，并确定疾病随时间推移的状态。诊断分析在很多情况下集中于检测所关注的化学物质、蛋白质或多糖抗原、核酸、生物聚合物、细胞或组织。可以采用多种分析检测这些诊断指标。
具体地讲，基于核酸的分析通常包括用于对样品中一个或多个靶标核酸序列进行检测或量化的多个步骤。靶标核酸序列通常对细胞、组织、生物体或病毒的可识别群组具有特异性，其中所述群组由至少一个核酸共有序列限定，该序列为群组成员所共有，并且针对待分析样品中的该群组具有特异性。多种基于核酸的检测方法在Kohne的美国专利No.4,851,330和Hogan的美国专利No.5,541,308进行了充分描述，这些专利中每一个的公开内容据此以引用方式并入。
例如，部分通过使样品暴露于探针来执行基于核酸的分析，该探针被配置以在特定杂交条件下对属于所关注的蛋白质、细胞、组织、生物体或病毒的核酸序列表现出特异性。通常对样品进行一定程度的处理，从而以使其适于杂交的方式提取核酸。
在将靶标核酸暴露于探针之前或之后，可通过靶标捕获方法，使用键合到诸如磁珠的基底上的“捕获探针”直接地或间接地固定靶标核酸。靶标捕获探针通常为能够与包含靶标序列的核酸序列杂交的较短核酸序列(即寡核苷酸)。当磁珠包括捕获探针时，使用靠近反应器皿的磁体将磁珠吸引到并保持在器皿的侧面。一旦靶标核酸因此固定，可通过例如从反应器皿抽吸流体并任选地执行一个或多个洗涤步骤，使杂交核酸与样品中存在的非杂交核酸分离。
在大多数情况下，希望使用本领域所熟知的若干核酸扩增程序中的任一种扩增靶标序列。核酸扩增的方法在文献中进行了详尽描述。PCR扩增例如在Mullis等人的美国专利No.4,683,195、4,683,202和4,800,159以及Methods in Enzymology,155:335-350(1987)(《酶学方法》，第155卷，第335-350页，1987年)中有所描述，这些文献中每一个的公开内容据此以引用方式并入。SDA的例子可见于Walker,PCR Methods and Applications,3:25-30(1993)(Walker，《PCR方法和应用》，第3卷，第25-30页，1993年)、Walker et al.in NucleicAcids Res.,20:1691-1996(1992)(Walker等人，《核酸研究》，第20卷，第1691-1996页，1992年)以及Proc.Natl.Acad.Sci.,89:392-396(1991)(《美国科学院院报》，第89卷，第392-396页，1991年)。LCR在美国专利No.5,427,930和5,686,272中有所描述，这些专利中每一个的公开内容据此以引用方式并入。转录相关扩增(“TAA”)形式的例子在例如Burg等人的美国专利No.5,437,990、Kacian等人的美国专利No.5,399,491和5,554,516、以及Gingeras等人的国际申请No.PCT/US87/01966(出版为国际公布No.WO 88/01302)和国际申请No.PCT/US88/02108(出版为国际公布No.WO 88/10315)中有所提供，这些专利中每一个的公开内容据此以引用方式并入。
靶标核酸序列的检测通常需要使用具有与靶标序列或其扩增子的至少一部分基本上互补的核苷酸碱基序列的核酸分子。在选择性分析条件下，探针将以允许专业人员检测样品中靶标序列的存在的方式杂交到靶标序列或其扩增子。有效探针制备的技术在本领域中是已知的。然而，一般来讲，有效探针被设计用于防止与自身或任何将会妨碍检测靶标序列存在的核酸分子的非特异性杂交。探针可包括例如能够检测的标记，其中标记为例如放射标记物、荧光团或荧光染料、生物素、酶、化学发光化合物或本领域已知的其他类型的可检测信号。
由于探针以允许检测指示样品中靶标序列存在的信号的方式杂交到靶标序列或其扩增子，因此信号的强度与存在的靶标序列或其扩增子的量成比例。因此，通过在扩增过程中定期测量表征扩增子存在的信号，可检测扩增子随时间推移的增长。根据在扩增过程的“实时”监测期间收集的数据，可确定样品中初始存在的靶标核酸的量。用于实时检测和用于处理实时数据以确定核酸水平的系统和方法在例如Lair等人的美国专利No.7,932,081，“Signal Measuring System for Conducting Real-Time Amplification Assays”(用于进行实时扩增分析的信号测量系统)中有所描述，该专利的公开内容据此以引用方式并入。
为了在单次分析中检测不同的所关注核酸，可使用被配置以杂交到不同核酸的不同探针，这些探针中的每一个可以提供可检测到的不同信号。例如，被配置以杂交到不同靶标的不同探针可带有荧光团，当暴露于规定激发波长的激发光时，该荧光团在预定波长下发荧光。通过使样品材料交替地暴露于不同激发波长并且在实时监测过程中检测所关注波长下对应于每个靶标核酸的探针的荧光水平，可并行执行用于检测不同靶标核酸的分析。可使用不同的信号检测设备执行并行处理，所述信号检测设备被构造并布置用于在扩增过程中定期测量信号发射，并且不同的信号检测设备被配置以生成不同波长的激发信号以及测量不同波长的发射信号。合适的信号检测设备包括荧光计，诸如下文所述的荧光计。
热熔分析或熔解曲线分析包括评估双链DNA在加热过程中的离解特性，以识别靶标核酸中的特异性基因型。可使用收集的信息推断单核苷酸多态性的存在和种类。更具体地讲，破坏两条DNA链之间的碱基-碱基氢键所需的能量取决于它们的长度、GC含量(或鸟嘌呤-胞嘧啶含量)以及它们的互补性。通过加热包含双链DNA序列的反应混合物并测量不同温度下的离解，可推断多种属性。最初使用紫外吸光度测量观察链离解，但基于荧光测量的技术是目前最常用的方法。可使用DNA插入荧光团(诸如SYBR绿、EvaGreen或荧光团标记的DNA探针)测量两条DNA链之间的随温度变化的离解。就SYBR绿而言，DNA在加热过程中的离解可通过其导致的荧光大幅减少来测量。作为另外一种选择，可使用一个具有荧光团而另一个具有合适的淬灭剂的并置探针来确定探针与靶标序列的互补性。例如，虽然多种其他方法是本领域已知的，熔解曲线的一阶负导数图可使得通过由此定义的峰值确定离解温度(定义为50％离解)更为容易。
熔解曲线分析描述了用于测量两条核酸链的温度依赖性离解的方法。为执行熔解曲线分析，升高样品和/或包含在其中的扩增子的温度，同时监测由样品发出的信号，诸如荧光团标记探针的荧光。随着温度上升，可根据可检测到的信号变化(诸如通过荧光的减少)测量探针和扩增子的离解。熔解工位包括一个或多个包含样品材料(例如扩增子)的容器，并且使容器的内容物经受热能，以沿着受控温度曲线升高扩增子的温度，同时监测信号，例如由内容物发出的荧光。在检测到的信号为荧光的情况下，可以在一个或多个波长下监测荧光。该程序得到荧光相对时间的熔解曲线。熔解温度的差值可用于区别扩增子序列的变型。例如，突变型链和野生型链可以具有显著不同的熔解温度。
通常，在成批处理样品的分子诊断器械上执行热熔分析。将一组样品(即“一批”)置于器械(通常为热块)中，并运行器械以对所有样品基本上同时执行热熔或热熔分析。器械继续运行，直至对置于器械中的所有样品完成分析。完成分析后，停止或暂定器械的运行，取出此批样品，待器械或热块的温度缓降到特定的起始温度，然后可将后续批次的样品置于器械中并重复该过程。
通常，通过将接纳反应液体的容器置于器械中来执行熔解分析，该器械通过升高器械的组件(通常称为热块)的温度来升高反应液体的温度。根据预定义的温度曲线，足够缓慢地升高热块的温度，使得反应液体的温度准确地跟随块的温度。可缓慢并线性地改变块的温度，或者以阶梯式的方式改变，同时将每个梯度的温度保持足够长的时间，以便反应液体在每个温度梯度中达到稳态。块的温度必须起始于或低于最低分析温度，并且结束于或高于最高分析温度，以确保反应液体的温度在整个熔解过程中是已知的。要为下一个容器(即批次)做准备，块的温度必须缓降到起始温度。器械的总通量受到反应液体温度从起始温度变为结束温度的速度以及块的温度返回到起始温度以便为下一个批次做好准备的速度所限制。分析时间也受到容器内反应液体的温度可跟随块温度的速度的限制。
与成批方式不同，其他诊断器械以连续(也称为线性或管线)方式处理样品。通过器械依次并连续地处理样品，以并行方式对不同样品执行不同处理步骤。一个样品完成分析过程，而另一个样品立即开始该过程。因此，对所有样品的处理并非同时开始或完成，并且可以在器械运行过程中定期完成分析，例如，每五分钟一次。
就以连续方式处理样品的自动化器械而言，为了保持每五分钟或其他所需的间隔完成一次样品分析的示例性顺序，熔解工位必须能够一次处理一个反应容器并且优选地在一个五分钟间隔内完成热熔周期。如果热熔工位不能通过在指定时间间隔内完成热熔周期来保持所需的频率，则必须采用两个或更多个并行运行的热熔工位。如上所述，对使温度从起始温度缓慢升高到结束温度然后回到起始温度的需求，以及容器的内容物达到与热块的热平衡可能需要的时间延迟产生了挑战：需要设计一种可在保持连续处理分子的诊断器械的期望通量所需的时间间隔内完成热熔程序的热熔工位。
发明内容
本公开的多个方面体现在被配置以对容器的内容物施加热能的装置，以增加容器的内容物的温度并检测容器的内容物随着内容物的温度上升而发出的光学信号。该装置包括：容器固定器，该容器固定器被配置以接纳并以可脱开的方式保持容器；器皿接纳热组件，其一部分被保持在相对于环境温度的恒定高温下并且被配置以接纳容器的至少一部分并对容器的内容物施加热能；容器移动机构，该容器移动机构被配置以在容器固定器与器皿接纳热组件之间进行相对移动，以将由容器固定器保持的容器的至少一部分置于器皿接纳热组件内并将容器的该部分从器皿接纳热组件中移出；以及光学信号检测设备，该光学信号检测设备被构造和布置用于在通过器皿接纳热组件对内容物施加热能时，检测保持在器皿接纳热组件中的容器的内容物发出的光学信号。
根据本公开的装置的其他方面，稳态温度为至少约90℃。根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约120℃之间。根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约90℃之间。在常见实施例中，容器的内容物发出的光学信号包括化学发光和/或荧光信号。在常见实施例中，此类光学信号由两条核酸链(诸如双链DNA)之间的氢键断裂产生。在偶见实施例中，稳态温度包括可发生等温核酸扩增反应(例如，TMA、3SR、NASBA、SMART、SDA、RCA、LAMP、IMDA、HAD、SPIA或cHDA)的温度。
根据其他方面，容器固定器包括盖和托架，该盖定位在容器固定器中装载的容器上方，并且该托架包括沿着该托架的相对侧的侧壁和沿着侧壁的底部边缘延伸的侧向支承法兰。
根据其他方面，该装置还包括被配置以检测容器固定器中容器的存在的容器存在检测器。
根据其他方面，容器移动机构由系统控制器控制，该系统控制器被配置以在容器存在检测器检测到容器固定器中存在容器时引发容器固定器与器皿接纳热组件之间的相对移动。
根据其他方面，器皿接纳热组件包括器皿对齐块和热块。器皿对齐块被构造和布置用于在容器移动机构在容器固定器与器皿接纳热组件之间进行相对移动时，将容器固定器装载的容器的一部分定位在热块中。
根据其他方面，热块被配置以保持在恒定高温下。
根据其他方面，装置还包括与热块热接触的热元件。
根据其他方面，热元件包括覆盖热块的至少一部分的电阻性箔。
根据其他方面，器皿对齐块包括对齐开口，该对齐开口形成于其中并被配置以保持在固定方向通过该开口插入的容器。另外，形成的热块由导热材料形成并且包括形成于其中的容器开口。热块相对于器皿对齐块定位，使得形成于热块中的容器开口与穿过器皿对齐块形成的对齐开口对齐，以使得通过穿过器皿对齐块形成的对齐开口插入的容器定位在形成于热块中的容器开口内。
根据其他方面，该装置包括至少一个形成于热块中的信号孔，并且其延伸到形成于容器中的容器开口。该信号孔被配置以允许光学信号检测设备检测位于容器开口内的容器的内容物发出的光学信号。
根据其他方面，该装置包括设置在器皿对齐块与热块之间的结合块并且具有与器皿对齐块的对齐开口和热块的容器开口对齐的开口。
根据其他方面，穿过器皿对齐块形成的对齐开口的横截面为圆形并且形成于热块中的容器开口的横截面为圆形。
根据其他方面，器皿对齐块包括凸起的中心部分，该中心部分在器皿对齐块的顶部表面上沿着器皿对齐块的纵向延伸，并且在凸起的中心部分的相对侧限定凹陷的肩部。
根据其他方面，热块包括从热块的顶部表面形成于其中的一个或多个容器孔以及从块的下表面延伸并且围绕一个或多个容器孔而不延伸到容器孔中的任一个的中空部分。
根据其他方面，该装置包括固定到热块的底部表面的底盖，以基本上包封中空部分。
根据其他方面，该装置包括形成于热块和底盖中并且延伸至在热块中形成的容器孔的信号孔。该信号孔被配置以允许光学信号检测设备检测位于容器孔内的容器的内容物发出的光学信号。
根据其他方面，器皿对齐块包括一个或多个从其表面凸起的安装块，器皿对齐块在该安装块处附接到热块。
根据其他方面，容器固定器被配置以接纳并以可脱开的方式保持多个容器。器皿接纳热组件被配置以接纳多个容器的一部分并且对容器的内容物施加热能。该装置还包括检测器平移机构，该检测器平移机构被构造和布置用于相对于器皿接纳组件移动光学信号检测设备，以选择性地将信号检测设备的信号检测通道定位成与保持在器皿接纳热组件内的两个或更多个不同容器检测对齐。
根据其他方面，容器移动机构包括电机、联接到电机的输出轴的螺纹传动螺杆；以及联接到容器固定器的螺杆从动件。传动螺杆与螺杆从动件接合，使得由电机驱动的传动螺杆的旋转引起容器固定器的平移。
根据其他方面，该装置包括连接到电机和螺纹传动螺杆的用于监测容器固定器的位置的编码器，以及一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测容器固定器的预定位置。
根据其他方面，每个位置传感器包括槽型光学传感器，该槽型光学传感器被配置以通过从容器固定器或容器移动机构的一部分突起的凸块激活。
根据其他方面，螺杆从动件附接到平移支承托架，容器固定器也附接到该托架。
根据其他方面，该装置包括设置在平移支承托架与容器固定器之间的一个或多个隔离支座。每个隔离支座包括从平移支承托架延伸穿过在容器固定器中形成的开口的销轴以及同轴围绕销轴的卷簧。
根据其他方面，器皿不与热块物理接触。
根据其他方面，光学信号检测设备被配置以在两个或更多个不同的可分辨波长下检测光学信号。
根据其他方面，光学信号检测设备被配置以在六(6)个不同的可分辨波长下检测光学信号。
根据其他方面，容器固定器和器皿接纳热组件被配置以使得由容器固定器保持的容器的置于器皿接纳热组件中的部分小于容器的一半。
根据其他方面，该装置包括信号检测设备移动机构，该信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于器皿接纳热组件移动光学信号检测设备。
根据其他方面，光学信号检测设备包括两个或更多个通道，每个通道被配置以在不同的可分辨波长下检测光学信号，并且其中信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于容器依次定位每个通道，以允许信号检测设备依次检测对应于每个通道的波长。
根据其他方面，信号检测设备移动机构包括电机、联接到电机的输出轴的螺纹传动螺杆，以及联接到光学信号检测设备的螺杆从动件。传动螺杆与螺杆从动件接合，使得由电机驱动的传动螺杆的旋转引起光学信号检测设备的平移。
根据其他方面，该装置包括联接到电机和螺纹传动螺杆的用于监测光学信号检测设备的位置的编码器，以及一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测光学信号检测设备的预定位置。
根据其他方面，每个位置传感器包括槽型光学传感器，该槽型光学传感器被配置以通过从光学信号检测设备或信号检测设备移动机构的一部分突起的凸块激活。
本发明的其他方面体现在用于对容器内装载的样品执行核酸诊断分析的系统。该系统包括：靶标分离模块，该靶标分离模块被配置以分离样品内的靶标核酸并将靶标核酸与样品的非靶标组分分离；温育模块，该温育模块被配置以对容器的内容物进行温育并对容器内分离的靶标核酸执行扩增程序；热熔分析模块，该热熔分析模块被配置以接纳容器并使容器的内容物的温度从第一温度向第二温度升高，并且在内容物的温度从第一温度上升到第二温度时，检测并记录容器的内容物发出的光学信号。热熔分析模块包括热块，该热块保持在高于第一温度的基本上恒定的温度下。通过如下方式使容器的内容物的温度从第一温度向第二温度升高：将具有初始处于第一温度的内容物的容器放置为可操作地接近热块，使得来自热块的热能将容器的内容物的温度从第一温度升高到第二温度。该系统还包括容器传送机构，该容器传送机构受到计算机控制并且被配置以(I)将包含样品的容器提供至靶标分离模块，(2)将靶标核酸与样品的非靶标组分分离之后，从靶标分离模块移除容器，(3)从靶标分离模块移除容器之后，将容器提供至温育模块，(4)在扩增程序完成之后，从温育模块移除容器，以及(5)从温育模块移除容器之后，将容器提供至热熔分析模块。在此类系统的常见实施例中，第一温度和第二温度之间的温度范围包括两条核酸链之间的氢键开始断裂时的温度。通常，两条核酸链包括双链DNA分子或RNA分子。在偶见实施例中，第二温度包括可发生等温核酸扩增反应的温度。
本发明的其他方面体现在用于在热熔分析模块内执行热熔分析的方法。该方法包括以下步骤：(a)将热块保持在处于稳态温度的模块内，(b)将模块内的容器放置为与热块热接触，其中容器具有内容物，该内容物处于低于稳态温度的初始温度，(c)使容器停留在与热块热接触的状态保持至少预定的停留时间，使得容器的内容物的温度从初始温度向高于初始温度的温度升高，(d)在容器的内容物的温度从初始温度向高于初始温度的温度升高时，测量容器的内容物发出的光学信号，以及(e)检测随着容器的内容物的温度从初始温度向高于初始温度的温度升高时测得的光学信号的变化。
根据其他方面，该方法包括从模块移除容器的步骤，并且用两个或更多个容器重复步骤(b)-(e)和容器的移除，并且在用两个或更多个容器重复步骤(b)-(e)的过程中或其间，热块的温度不会从稳态温度明显改变。
根据其他方面，稳态温度为至少约90℃。根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约120℃之间。根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约90℃之间。在本发明所述方法的常见实施例中，初始温度和稳态温度之间的温度范围包括两条核酸链之间的氢键开始断裂时的温度。通常，两条核酸链包括双链DNA分子或RNA分子。在偶见实施例中，稳态温度包括可发生等温核酸扩增反应的温度。
在这些方法的常见实施例中，容器的内容物发出的光学信号包括化学发光和/或荧光信号。根据其他方面，测得的光学信号的变化由包含在容器中的杂交核酸序列之间的氢键的熔解(即断裂)造成。虽然本文举例说明了核酸熔解，但本发明的装置和方法也可用于进行多种聚合物的熔解分析，所述聚合物包括基于氨基酸和核酸的聚合物(诸如多肽、蛋白质)以及各种长度的核酸分子。
根据其他方面，该方法包括从模块移除容器，并且其中步骤(b)-(f)和容器的移除在少于约5分钟内完成。
根据其他方面，检测测得的光学信号的变化的步骤包括计算光学信号相对于温度的导数以及识别光学信号的拐点。
根据其他方面，监测容器的内容物发出的多个不同光学信号。
本发明的其他方面体现在用于在未主动监测样品温度的情况下，对稳态温度模块内的样品执行热熔分析的方法。该方法包括以下步骤：(a)使模块内的热块保持在稳态温度，(b)将容器引入模块，其中将容器放置为与热块热接触，并且其中容器具有内容物，该内容物处于低于稳态温度的初始温度，(c)使容器停留在与热块热接触的状态，使得容器的内容物的温度从初始温度向高于初始温度的温度升高，并且测量容器与热块热接触的实耗时间，(d)当容器的内容物的温度从初始温度向高于初始温度的温度升高时，检测由存在于容器的内容物中的校准物引起的光学信号，其中当校准物处于预定温度时，校准物生成可检测的信号。(e)测量将容器引入模块和检测由校准物引起的光学信号之间的实耗时间，以及(f)将所测量的将容器引入模块和检测由校准物引起的光学信号之间的实耗时间与校准曲线进行比较，以在容器存在于模块中的任何时候确定容器的内容物的温度，其中校准曲线包括时间相对温度的曲线图。在本发明所述方法的常见实施例中，初始温度和稳态温度之间的温度范围包括两条核酸链之间的氢键开始断裂时的温度。在偶见实施例中，稳态温度包括可发生等温核酸扩增反应的温度。
根据其他方面，未主动监测容器的内容物的温度。
根据其他方面，未主动监测容器或容器的内容物的温度。
根据其他方面，未主动监测容器和容器的内容物的温度。
根据其他方面，稳态温度为至少约90℃。
根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约120℃之间。根据其他方面，稳态温度介于约70℃和约90℃之间。
根据其他方面，该方法包括测量容器的内容物发出的非校准物引起的光学信号的步骤。
根据其他方面，该方法包括测量容器的内容物发出的非校准物引起的多个光学信号的步骤。
根据其他方面，该方法包括检测由两个或更多个不同校准物引起的光学信号的步骤，其中当校准物处于预定温度时，两个或更多个不同校准物中的每一个生成可检测的信号。
在结合附图考虑以下具体实施方式和所附权利要求后，本发明的其他特征结构和特性，以及操作方法、相关结构元件和部件组合的功能，以及制造的经济性将变得更加显而易见。所有附图形成本说明书的一部分，其中类似的参考编号指代多张图中的对应部件。
具体地，本发明涉及如下各项：
1.一种装置，其被配置以对容器的内容物施加热能以增加所述容器的所述内容物的温度，并且检测所述容器的所述内容物随着所述内容物的温度上升而发出的光学信号，所述装置包括：
容器固定器，其被配置以接纳并以可脱开的方式保持容器；
器皿接纳热组件，其包括相对于环境温度保持在恒定高温下的所述器皿接纳热组件的一部分，并且被配置以接纳所述容器的至少一部分并且对所述容器的所述内容物施加热能；
容器移动机构，其被配置以在所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间进行相对移动，以将由所述容器固定器保持的所述容器的至少一部分置于所述器皿接纳热组件中，并且将所述容器的所述部分从所述器皿接纳热组件移除；以及
光学信号检测设备，其被构造和布置以在通过所述器皿接纳热组件对所述内容物施加热能时，检测由保持在所述器皿接纳热组件中的容器的所述内容物发出的光学信号。
2.根据项1所述的装置，其中所述容器固定器包括：
盖，其被定位在装载在所述容器固定器中的容器上方；以及
托架，其包括沿着所述托架的相对侧的侧壁和沿着所述侧壁的底部边缘延伸的侧向支承法兰。
3.根据项1或项2所述的装置，其还包括被配置以检测所述容器固定器中容器的存在的容器存在检测器。
4.根据项3所述的装置，其中所述容器移动机构由系统控制器控制，所述系统控制器被配置以在所述容器存在检测器检测到所述容器固定器中存在容器时引发所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间的相对移动。
5.根据项1至项4中任一项所述的装置，其中所述器皿接纳热组件包括：
器皿对齐块；以及
热块，其中所述器皿对齐块被构造和布置用于在所述容器移动机构在所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间进行相对移动时，将所述容器固定器装载的容器的一部分定位在所述热块中。
6.根据项5所述的装置，其中所述热块被配置以保持在恒定高温下。
7.根据项5或项6所述的装置，其还包括与所述热块热接触的热元件。
8.根据项7所述的装置，其中所述热元件包括覆盖所述热块的至少一部分的电阻性箔。
9.根据项5至项8中任一项所述的装置，其中：
所述器皿对齐块包括形成于其中的对齐开口并且被配置以保持以固定取向通过所述开口插入的容器；以及
所述形成的热块由导热材料形成并且包括形成于其中的容器开口，其中所述热块相对于所述器皿对齐块定位，以使得形成于所述热块中的所述容器开口与穿过器皿对齐块形成的所述对齐开口对齐，以使得通过穿过所述器皿对齐块形成的所述对齐开口插入的容器被定位在形成于所述热块中的所述容器开口内。
10.根据项5至项9中任一项所述的装置，其还包括至少一个形成于所述热块中并且延伸至形成于其中的所述容器开口的信号孔，所述信号孔被配置以允许所述光学信号检测设备检测由位于所述容器开口内的容器的所述内容物发出的光学信号。
11.根据项9所述的装置，其还包括结合块，所述结合块设置在所述器皿对齐块与所述热块之间并且具有与所述器皿对齐块的所述对齐开口和所述热块的所述容器开口对齐的开口。
12.根据项9至项11所述的装置，其中穿过所述器皿对齐块形成的所述对齐开口的横截面为圆形并且形成于所述热块中的所述容器开口的横截面为圆形。
13.根据项5至项12中任一项所述的装置，其中所述器皿对齐块包括凸起的中心部分，其在所述器皿对齐块的顶部表面上沿着所述器皿对齐块的纵向延伸并且在所述凸起的中心部分的相对侧上限定凹陷的肩部。
14.根据项5至项13中任一项所述的装置，其中所述热块包括从所述热块的顶部表面形成于其中的一个或多个容器孔以及从所述块的下表面延伸并且围绕所述一个或多个容器孔而不延伸到所述容器孔中的任一个的中空部分。
15.根据项14所述的装置，其还包括固定到所述热块的底部表面以基本上包封所述中空部分的底盖。
16.根据项15所述的装置，其还包括形成于所述热块和所述底盖中并且延伸至形成于所述热块中的所述容器孔的信号孔，其被配置以允许所述光学信号检测设备检测由位于所述容器孔内的容器的所述内容物发出的光学信号。
17.根据项5至项16中任一项所述的装置，其中所述器皿对齐块包括从其表面凸起的一个或多个安装块，在所述安装块处所述器皿对齐块附接到所述热块。
18.根据项1至项17中任一项所述的装置，其中
所述容器固定器被配置以接纳并以可脱开的方式保持多个容器，并且
所述器皿接纳热组件被配置以接纳多个容器的一部分并且对所述容器的所述内容物施加热能，并且
其中所述装置还包括检测器平移机构，所述检测器平移机构被构造和布置用以相对于所述器皿接纳组件移动所述光学信号检测设备，以选择性地将所述信号检测设备的信号检测通道定位成与保持在所述器皿接纳热组件内的两个或更多个不同容器检测对齐。
19.根据项1至项18中任一项所述的装置，其中所述容器移动机构包括：
电机；
联接到所述电机的输出轴的螺纹传动螺杆；以及
联接到所述容器固定器的螺杆从动件，其中所述传动螺杆与所述螺杆从动件接合，使得由所述电机驱动的所述传动螺杆的旋转引起所述容器固定器的平移。
20.根据项19所述的装置，其还包括：
编码器，其连接到所述电机和所述螺纹传动螺杆，以监测所述容器固定器的位置；以及
一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测所述容器固定器的预定位置。
21.根据项20所述的装置，其中每个位置传感器包括槽型光学传感器，其被配置以通过从所述容器固定器或所述容器移动机构的一部分突起的凸块激活。
22.根据项19至项21中任一项所述的装置，其中所述螺杆从动件附接到平移支承托架，所述容器固定器附接到所述平移支承托架。
23.根据项22所述的装置，其还包括设置在所述平移支承托架和所述容器固定器之间的一个或多个隔离支座，每个隔离支座包括：
销轴，其从所述平移支承托架延伸穿过形成于所述容器固定器中的开口；
以及同轴围绕所述销轴的卷簧。
24.根据项1至项23中任一项所述的装置，其中所述器皿不与所述热块物理接触。
25.根据项1至项24中任一项所述的装置，其中所述光学信号检测设备被配置以在两个或更多个不同的可分辨波长下检测光学信号。
26.根据项25所述的装置，其中所述光学信号检测设备被配置以在六(6)个不同的可分辨波长下检测光学信号。
27.根据项1至项26中任一项所述的装置，其中所述容器固定器和所述器皿接纳热组件被配置以使得由所述容器固定器保持的所述容器的置于所述器皿接纳热组件中的部分小于所述容器的一半。
28.根据项1至项27中任一项所述的装置，其还包括信号检测设备移动机构，所述信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于所述器皿接纳热组件移动所述光学信号检测设备。
29.根据项28所述的装置，其中所述光学信号检测设备包括两个或更多个通道，每个通道被配置以在不同的可分辨波长下检测光学信号，并且其中所述信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于所述容器依次定位每个通道，以允许所述信号检测设备依次检测对应于每个通道的波长。
30.根据项28或项29所述的装置，其中所述信号检测设备移动机构包括：
电机；
联接到所述电机的输出轴的螺纹传动螺杆；以及
联接到所述光学信号检测设备的螺杆从动件，其中所述传动螺杆与所述螺杆从动件接合，使得由所述电机驱动的所述传动螺杆的旋转引起所述光学信号检测设备的平移。
31.根据项30所述的装置，其还包括：
编码器，其连接到所述电机和所述螺纹传动螺杆，用于监测所述光学信号检测设备的位置；以及
一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测所述光学信号检测设备的预定位置。
32.根据项31所述的装置，其中每个位置传感器包括槽型光学传感器，其被配置以通过从所述光学信号检测设备或所述信号检测设备移动机构的一部分突起的凸块激活。
33.一种用于对装载在容器内的样品执行核酸诊断分析的系统，其包括：
靶标分离模块，其被配置以分离所述样品中的靶标核酸并且将所述靶标核酸与所述样品的非靶标组分分离；
温育模块，其被配置以温育所述容器的内容物并且在所述容器内对所述分离的靶标核酸执行扩增程序；
热熔分析模块，其被配置以接纳容器，并且使所述容器的所述内容物的温度从第一温度向第二温度升高，以及在所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度上升时检测并记录由所述容器的所述内容物发出的光学信号，其中所述热熔分析模块包括保持在高于所述第一温度的基本上恒定的温度下的热块，并且其中通过如下方式使所述容器的所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度升高：将初始处于所述第一温度的具有内容物的容器放置为可操作地接近所述热块，以使得来自所述热块的热能使所述容器的所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度升高；以及
容器传送机构，其受到计算机控制并且被配置以：
(1)将包含样品的容器提供至所述靶标分离模块；
(2)将所述靶标核酸与所述样品的非靶标组分分离之后，从所述靶标分离模块移除所述容器；
(3)从所述靶标分离模块移除所述容器之后，将所述容器提供至所述温育模块；
(4)在所述扩增程序完成之后，从所述温育模块移除所述容器；以及
(5)从所述温育模块移除所述容器之后，将所述容器提供至所述热熔分析模块。
34.根据项33所述的系统，其中所述第一温度和所述第二温度之间的温度范围包括两条核酸链之间的氢键开始断裂时的温度。
35.一种用于在热熔分析模块中执行热熔分析的方法，其包括：
a.将所述模块中的热块保持在稳态温度下；
b.将所述模块中的容器放置为与所述热块热接触，其中所述容器具有处于低于所述稳态温度的初始温度下的内容物；
c.使所述容器停留在与所述热块热接触的状态保持至少预定的停留时间，以使得所述容器的所述内容物的温度从所述初始温度向高于所述初始温度的温度升高；
d.在所述容器的所述内容物的温度从所述初始温度向高于所述初始温度的温度升高时，测量所述容器的所述内容物发出的光学信号；以及
e.检测随着所述容器的所述内容物的温度从所述初始温度向高于所述初始温度的温度升高时所述测得的光学信号的变化。
36.根据项35所述的方法，其还包括从所述模块移除所述容器，并且其中用两个或更多个容器重复步骤b-e和容器的移除，并且在用所述两个或更多个容器重复步骤b-e的过程中或其间，所述热块的温度不会从所述稳态温度明显改变。
37.根据项35至项36中任一项所述的方法，其中所述稳态温度为至少约90℃。
38.根据项35至项36中任一项所述的方法，其中所述稳态温度介于约70℃和约120℃之间。
39.根据项35至项36中任一项所述的方法，其中所述稳态温度介于约70℃和约90℃之间。
40.根据项35至项39中任一项所述的方法，其中所述测得的光学信号的变化由包含于所述容器中的杂交核酸序列之间的所述氢键的熔解造成。
41.根据项35至项40中任一项所述的方法，其还包括从所述模块移除所述容器，并且其中步骤b-e和容器的移除在少于约5分钟内完成。
42.根据项35至项41中任一项所述的方法，其中检测所述测得的光学信号的变化包括计算所述光学信号相对于温度的导数以及识别所述光学信号的拐点。
43.根据项35至项42中任一项所述的方法，其中对从所述容器的所述内容物发出的多个不同的光学信号进行监测。
44.一种用于在未主动监测所述样品的温度的情况下对稳态温度模块内的样品执行热熔分析的方法，其包括：
a.将所述模块中的热块保持在稳态温度下；
b.将所述容器引入所述模块，其中将所述容器设置为与所述热块热接触，并且其中所述容器具有处于低于所述稳态温度的初始温度下的内容物；
c.使所述容器停留在与所述热块热接触的状态，以使得所述容器的所述内容物的温度从所述初始温度向高于所述初始温度的温度升高，并且测量所述容器与所述热块热接触的实耗时间；
d.当所述容器的所述内容物的温度从所述初始温度向高于所述初始温度的温度升高时，检测由存在于所述容器的所述内容物中的校准物引起的光学信号，其中当所述校准物处于预定温度时，所述校准物生成可检测的信号；
e.测量将所述容器引入所述模块和检测由所述校准物引起的所述光学信号之间的实耗时间；以及
f.将所述测得的将所述容器引入所述模块与检测由所述校准物引起的所述光学信号之间的实耗时间与校准曲线进行比较，以在所述容器存在于所述模块中的任何时候确定所述容器的所述内容物的温度，其中所述校准曲线包括时间相对温度的曲线图。
45.根据项44所述的方法，其中未主动监测所述容器的所述内容物的温度。
46.根据项44所述的方法，其中未主动监测所述容器或所述容器的所述内容物的温度。
47.根据项44所述的方法，其中未主动监测所述容器和所述容器的所述内容物的温度。
48.根据项44至项47中任一项所述的方法，其中所述稳态温度为至少约90℃。
49.根据项44至项47中任一项所述的方法，其中所述稳态温度介于约70℃和约120℃之间。
50.根据项44至项47中任一项所述的方法，其中所述稳态温度介于约70℃和约90℃之间。
51.根据项44至项50中任一项所述的方法，其还包括测量由所述容器的所述内容物发出的非所述校准物引起的光学信号。
52.根据项44至项51中任一项所述的方法，其还包括测量由所述容器的所述内容物发出的非所述校准物引起的多个光学信号。
53.根据项44至项52中任一项所述的方法，其包括检测由两个或更多个不同校准物引起的光学信号，其中当所述校准物处于预定温度时，所述两个或更多个不同校准物中的每一个生成可检测的信号。
54.根据项34所述的系统，其中所述靶标分离模块和所述温育模块包括单个模块或多个模块。
附图说明
图1为包括被配置以接纳一个或多个反应容器的多个模块的分析仪的平面图，在多个模块的每一个中可以执行分子诊断分析或其他生物学或化学过程的一个或多个步骤。还结合了容器转移装置，以用于在多个模块之间转移反应容器并将反应容器插入模块和从模块移除反应容器。
图2为反应容器的透视图，其具有与体现本发明的多个方面的装置结合采用的多个容器设备单元的形式。
图3为以图1的箭头“60”的方向观察的多个容器设备的一部分的放大底视图。
图4为体现本发明的多个方面的热熔模块的透视图，其中模块的外壳从图中省略，使得模块的内部组件可见。
图5为热熔模块的热块组件的分解透视图。
图6为热块组件的块元件的底部透视图。
图7为块元件的顶部平面图。
图8为块元件的底部平面图。
图9为沿着图7的线A-A的块元件的纵截面。
图10为沿着图9的线B-B的块元件的横截面。
图11为热熔模块的器皿接纳热组件的器皿对齐块的侧视图。
图12为器皿对齐块的透视图。
图13为结合本发明使用的信号检测器的透视图。
图14为示出示例性热熔分析程序的步骤的流程图。
图15为示出示例性实时扩增分析的方案的流程图。
图16为五个不同荧光信号的荧光信号相对于温度的导数的曲线图。
图17为示例性时间相对温度校准曲线。
图18为在示例性热模块中具体靶标在多次运行中、多个容器中和不同位置中的荧光信号相对于温度的导数的曲线图。
图19为在示例性热模块中四个不同靶标在多次运行中、多个容器中和不同位置中的荧光信号相对于温度的导数的曲线图。
图20为在示例性热模块中四个不同低浓度靶标在多次运行中、多个容器中和不同位置中的荧光信号相对于温度的导数的曲线图。
具体实施方式
概述
除非另有定义，否则本文所用的所有行业术语、符号和其他科学术语具有如本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。本文描述或参考的许多技术和程序是本领域的技术人员所充分理解的并且通常通过常规方法进行采用。视情况而定，通常根据制造商定义的方案和/或参数执行涉及使用可商购获得的试剂盒和试剂的程序，除非另外指明。本文提及的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物全文以引用方式并入。如果该部分所述定义与以引用方式并入本文的专利、申请、公布的申请和其他出版物所述的定义相反或者说是不一致，则该部分的定义优先于以引用方式并入本文的定义。
如本文所用，“一”或“一个”意指“至少一个”或“一个或多个”。
自动化分析仪
图1中以平面图示意性地示出了可以在其中实施本发明的方法和装置的分析仪并以参考编号100指代。分析仪100包括被配置以接纳一个或多个反应容器(下文更详细地描述)的多个模块，在多个模块的每一个中执行多步骤分析过程的一个或多个步骤，诸如核酸测试(NAT)或者其他化学、生物化学或生物学过程。分析仪100的模块构成被配置以接纳和保持一个或多个反应容器的器皿接纳结构。
在一个实施例中，可以在其中实施本发明的示例性分析仪可包括容器输入模块102，该容器输入模块包括用于在容器被用于执行化学、生物学或其他多步骤过程之前接纳和保持一个或多个空反应容器的结构。容器输入模块102可包括保持多个容器的抽屉或机柜，并且可包括用于将容器(例如，一次一个或多个)移动到容器拾取位置的容器进给装置。在某些优选实施例中，容器拾取位置包括容器的记录位置或已知位置，以便通过容器分配器300移除容器。
分析仪100还可包括用于保持大量流体(诸如水、缓冲溶液和废料)的多个样品容器。可提供其他模块以用于保持反应流体(诸如试剂)的样品容器，并且此类模块可以被构造和布置用于将此类样品容器的内容物保持在规定的储存温度下和/或搅拌此类样品容器，以使该样品容器的内容物保持溶液或悬浮液状态。分析仪100还可包括被构造和布置用于接纳和保持包含样品试样的样品容器(诸如试管)的样品加载模块。可提供流体转移装置以用于将流体(例如，样品流体、试剂、大量流体、废液等)转移到反应容器和从反应容器转移流体。此类流体转移装置可包括一个或多个机器人移液器装置，其被配置用于进行受控的自动化移动以及进入反应容器和保持反应流体和/或大量流体的样品容器以及保持样品试样的样品容器。流体转移装置还可包括流体分配器，例如喷嘴，其被设置在其他模块内并通过合适的流体导管连接到样品容器(例如，大体积流体样品容器)以及泵或其他装置，用于使流体从样品容器移动到分配器。
分析仪100还可包括加载工位104,106,108，其被配置以接纳反应容器并且在加载工位内可通过流体转移装置将一种或多种材料加入容器中，包括样品材料和各种反应试剂。在分析仪100包括用于执行NAT的平台的具体实施中，反应试剂可包括靶标捕获试剂、核酸扩增试剂和/或核酸检测试剂。
分析仪100还可包括温度提升工位HO，其被配置以将一个或多个反应容器保持在维持在高于环境温度的环境中，以便升高容器的内容物的温度。示例性温度提升工位在名称为“System and Method for Incubating the Contents of a Reaction Receptacle”(用于温育反应容器的内容物的系统和方法)的美国专利申请公布No.2008-0089818中有所描述，该专利申请公布的公开内容据此以引用方式并入。分析仪100还可包括一个或多个温育箱。图示分析仪100包括三个温育箱112,114,116，这些温育箱的每一个被配置以接纳多个反应容器并将容器保持在高温环境中。示例性温育箱在名称为“Method for ContinuousMode Processing of the Contents of Multiple Reaction Receptacles in a Real-Time Amplification Assay”(用于在实时扩增分析中以连续模式处理多个反应容器的内容物的方法)的美国专利No.7,964,413和名称为“Systems and Methods forDistinguishing Optical Signals of Different Modulation Frequencies in anOptical Signal Detector，”(用于区别光学信号检测器中不同调制频率的光学信号的系统和方法)的美国专利申请No.13/404,437(美国专利申请公布No.US20120221252)中有所描述，这些专利的相应公开内容据此以引用方式并入。
另外，在其中分析仪100包括用于执行NAT的平台的具体实施中，分析仪可包括样品处理模块，诸如适于将与磁响应靶标捕获材料键合的所关注分析物(例如靶标核酸)与容器的剩余内容物分离或隔离的磁分离洗涤工位118,120。示例性磁分离洗涤工位在名称为“Method and Apparatus for Effecting Automated Movement of a Magnet in anInstrument for Performing a Magnetic Separation Procedure”(在用于执行磁分离程序的器械中用于进行磁体的自动化移动的方法和装置)的美国专利申请公布No.2010/0288395和名称为“Method and Apparatus for Performing a Magnetic SeparationPurification Procedure on a Sample Solution”(用于对样品溶液执行磁分离纯化程序的方法和装置)的美国专利No.6,605,213中有所描述，这些专利的相应公开内容据此以引用方式并入。分析仪100还可包括冷却模块122，该冷却模块适于接纳一个或多个反应容器并将容器保持在低于环境温度的环境中，以便降低容器的内容物的温度。最后，分析仪100可包括适于接纳反应容器并检测反应容器的内容物发出的信号(例如光学信号)的检测器模块124。在一个具体实施中，检测器模块124可包括用于检测容器的内容物发出的发光信号的光度计或用于检测荧光发射的荧光计。示例性光度计和示例性荧光计在先前并入的美国专利No.7,964,413中有所描述，另一个示例性荧光计在先前并入的美国专利申请公布No.US20120221252中有所描述。
分析仪100还可包括体现本发明的多个方面的热熔模块200，该热熔模块在下文中进一步详细描述。
分析仪100还包括容器转移装置，在图示实施例中，该容器转移装置包括体现本发明的多个方面的容器分配器300。分析仪100的模块中的每一个包括容器转移入口，将容器通过该入口插入相应模块或从相应模块移除。每个模块可以包括，也可以不包括，覆盖其容器入口的可开启门。容器分配器300被配置以在多个模块之间移动容器，从模块中取出容器以及将容器放置到模块中。在一个实施例中，容器分配器300包括容器分配头312，该容器分配头被配置以在X方向沿着传送轨道组件458移动，以Θ方向旋转，以及将容器以R方向移进和移出容器分配头312和分析仪100的模块中的一个。示例性容器分配器在名称为“Methodand Apparatus for Effecting Transfer of Reaction Receptacles in an Instrumentfor Multi-Step Analytical Procedure”(在用于多步分析程序的器械中用于进行反应容器的转移的方法和装置)的WO 2010/132885中有所描述，该专利的公开内容据此以引用方式并入。
多个容器设备
参见图2，采用多容器设备(“MRD”)160形式的反应容器包括多个单独的容器器皿或反应器皿162，优选地为五个。优选地采用圆柱管形式并具有开放顶端和闭合底端的容器器皿162通过连接肋结构164连接至彼此，该连接肋结构限定沿着MRD 160的任一侧纵向延伸的朝下的肩部。
作为另外一种选择，该容器可包括适用于保持流体或液体的任何样品容器，包括比色管、烧杯、微量滴定板或试管。除非明确规定或上下文指定，否则术语“容器”将可互换地意指整个MRD、MRD的一个或多个单独的容器器皿、比色管、烧杯、微量滴定板、试管或任何其他合适的样品容器。相似地，除非明确规定或上下文指定，否则本发明在MRD或MRD的容器器皿的上下文中的描述是示例性的并且不应理解为对本发明范围的限制，因为本发明的多个方面适用于任何合适的“容器”。
MRD 160优选地由注模聚丙烯，诸如由特拉华州威尔明顿的蒙特尔聚烯烃公司(Montell Polyolefins(Wilmington,Delaware))以产品编号PD701NW销售的那些或由亨斯迈公司(Huntsman)以产品编号P5M6K-048销售的那些注模聚丙烯形成。在可供选择的实施例中，MRD的容器器皿162通过诸如样品管架的装置相对于彼此以可脱开的方式固定。
弓形罩结构169设置在MRD 160的一端。MRD操纵结构166从罩结构169延伸。操纵结构适于与传送机构接合，以便在诊断分析仪的不同组件之间移动MRD 160。与MRD 160兼容的示例性传送机构在名称为“Automated Process for Isolating and Amplifying aTarget Nucleic Acid Sequence”(用于分离和扩增靶标核酸序列的自动化过程)的美国专利No.6,335,166中有所描述，该专利的公开内容据此以引用方式并入。MRD操纵结构166包括从罩结构169延伸的侧向延伸板168，其中板168的相对末端上具有垂直延伸件167。角撑板壁165在罩结构169和垂直件167之间从侧向板168向下延伸。
如图3所示，罩结构169和垂直件167具有面向彼此的凸表面。可通过使接合构件侧向(方向“A”)移动到罩结构169和垂直件167之间的空间，而使MRD 160与传送机构和其他组件接合。罩结构169和垂直件167的凸表面为进行侧向相对运动进入空间的接合构件提供了更宽的进入点。
具有平坦标签接纳表面175的标签接纳结构174设置在与罩结构169和MRD操纵结构166相对的MRD 160末端上。人和/或机器可读标签(例如可扫描条形码)可置于表面175上，以在MRD 160上提供识别和指示信息。
有关MRD 160的其他详细信息可见于名称为“Reaction Receptacle Apparatus”(反应容器装置)的美国专利No.6,086,827中，该专利的公开内容据此以引用方式并入。
核酸诊断分析、装置、系统和方法
本发明的多个方面涉及可结合核酸诊断分析(包括“实时”扩增分析法和“终点”扩增分析法)使用的装置和程序。
实时扩增分析法可用于确定样品中的靶标核酸(举例来说，来源于病原生物体或病毒)的存在和量。通过确定样品中靶标核酸的数量，专业人员可估算样品中的生物体或病毒的量或载量。在一个应用中，实时扩增分析法可用于筛选预期用于输血的血液或血液制品的血源性病原体，例如丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)。在另一个应用中，实时分析法可用于监测治疗方案在受到病原生物体或病毒感染或患有以异常或突变基因表达为特征的疾病的患者中的功效。实时扩增分析法还可用于诊断目的以及用于基因表达分析。用于执行实时扩增分析法的系统和方法在名称为“Methods for Performing Multi-Formatted Assays”(用于执行多形式分析的方法)的美国专利No.7,897,337中有所描述，该专利的公开内容据此以引用方式并入。用于终点检测的系统和方法在名称为“AutomatedProcess For Isolating and Amplifying a Target Nucleic Acid Sequence”(用于分离和扩增靶标核酸序列的自动化过程)的美国专利No.6,335,166中有所描述，该专利的公开内容据此以引用方式并入。
除了结合实时扩增分析法实施本发明外，还可以结合终点扩增分析法实施本发明。在终点扩增分析法中，在扩增程序结束时确定包含靶标序列或其互补序列的扩增产物的存在。这一确定过程可在检测工位进行，该检测工位可位于发生扩增反应的温育箱外部。相比之下，在“实时”扩增分析法中，在扩增程序过程中确定包含靶标序列或其互补序列的扩增产物的量。在实时扩增分析法中，可采用如下方法确定靶标核酸的浓度：通过定期测量信号(其为样品中含有靶标序列或其互补序列的扩增产物的量的函数)获得数据，并根据所获得的数据计算靶标序列被扩增的比率。
在示例性实时扩增分析法中，相互作用的标记包括荧光部分或其他发射部分，以及淬灭剂部分，诸如4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸(DABCYL)。荧光部分在受到适当激发波长的光能激发时在特定发射波长下发出光能(即，发荧光)。当荧光部分和淬灭剂部分保持在十分接近的位置时，荧光部分发出的光能被淬灭剂部分吸收。但是当探针杂交到存在于样品中的核酸上时，荧光部分和淬灭剂部分彼此分离并且可以检测到荧光部分发出的光能。具有不同的可分辨的激发波长和发射波长的荧光部分通常与不同探针组合。可将不同探针添加到样品中，并且可通过将样品交替地暴露于不同激发波长下的光能，并在与不同荧光部分相对应的不同波长下分析样品的光发射，来确定与每个探针相关联的靶标核酸的存在和量。在另一个实施例中，具有相同激发波长但不同的可分辨的发射波长的不同荧光部分与不同探针组合。可通过使样品暴露于特定波长光能来确定与每个探针相关联的靶标核酸的存在和量，并且在对应于不同荧光部分的不同波长下测量来自样品的光发射。
在可进行检测之前使用扩增程序增加样品中存在的靶标序列或其互补序列的量的情况下，希望包括“对照物”以确保扩增已经发生。此类对照物可为与所关注的序列不相关的已知核酸序列。将对于对照序列具有特异性并且具有独特荧光染料(即，对照染料)和淬灭剂组合的探针(即，对照探针)，连同扩增对照序列所需的一种或多种扩增试剂以及靶标序列一起添加到样品中。在将样品暴露于适当扩增条件下后，将样品交替地暴露于不同激发波长(包括对照染料的激发波长)下的光能，并检测发射光。检测到与对照染料相对应的波长的发射光，证实成功进行了扩增(即，的确扩增了对照序列)，因此将检测与靶标序列的探针相对应的发射光的任何失败归因于扩增失败的可能性较小。反之，对照染料的发射光检测失败可能表明扩增失败，因此对该分析得出的结果提出质疑。作为另外一种选择，发射光检测的失败可能是由于用于检测发射光的器械(如下文所述)出现故障或其机械性能和/或电性能遭到损坏。
本发明的多个方面体现在用于对通过器械处理的容器内容物执行热熔分析的方法和装置。例如，可以将装置结合为分析仪100的模块中的一者。该方法和装置还可以与实时和/或终点核酸诊断分析法结合。
体现本发明的多个方面的热熔模块由图4的参考编号200指代，该图示出热熔模块200的内部组件。在模块的一个实施例中，内部组件基本上被外壳包封，图4中省略了该外壳，以使得内部组件可见。
热熔模块200包括容器固定器202，MRD 160可通过模块200的外壳中的开口插入该容器固定器。容器固定器202包括盖204和托架206，该托架在托架206的两侧上具有基本上垂直的侧面208，以及沿着侧面208的底部边缘延伸的侧向支承法兰210。当MRD 160插入容器固定器202时，MRD 160的连接肋结构164被支承在支承法兰210上。
器皿接纳热组件242接纳MRD 160的容器器皿162，以将容器器皿162中每一个的内容物加热到规定的热熔温度。器皿接纳热组件242包括受热并且对容器器皿162的内容物施加热能以加热其内容物的热块组件260，以及设置在热块260上方并且被配置以相对于热块260对齐并定位容器器皿162中的每一个的器皿对齐块244。更具体地讲，如图5至图10所示，热块260包括结合块330、块元件261和固定到块元件261的底盖286。块元件261包括从顶部表面262延伸至块261中的多个容器孔264。容器孔264的数量对应于MRD 160的容器器皿162的数量，在图示实施例中为五个。块元件261包括形成于块元件261的各个角中的四个螺纹孔266。结合块330包括对应于形成于块元件261中的容器孔264并与其对齐的开口332以及狭槽334，用于在将MRD置于热块组件260中时容纳MRD 160的标签接纳结构174的下部。结合块330可包括形成于块的角中的通孔336，并且在示例性实施例中，结合块330通过穿过孔336延伸至形成于块元件261中的螺纹孔266的机械紧固件(诸如螺钉或螺栓)固定到块元件261。在一个实施例中，结合块330由铝或任何其他合适的导电金属(诸如青铜、银、钢等)制成。
参见示出块元件261的底部表面268的图6和图8，块元件261可包括形成于块元件261的一侧中的凹陷272，该凹陷位于基本上在块元件261的一侧的纵向中部的位置处。凹陷272可用于接纳监测和控制块元件261和热块组件260的温度的热敏电阻器。
块元件261还包括围绕每个容器孔264以限定容器杯275的中空部分274。在图示实施例中，容器杯275在其相应的侧向邻接部分处互连。在本发明范围涵盖的另选实施例中，除了容器孔264，块元件261为基本上实心的，并且不包括中空部分。
容器杯275中的每一个具有位于中心的穿过杯底部形成的信号孔278。信号孔278允许通过位于热块组件260外部的器械检测发出的信号，诸如从设置在容器孔264内的容器器皿162的内容物发出的荧光。信号孔278还允许激发信号(诸如光能)从热块组件260的外部传输到设置在容器孔264内的容器器皿162的内容物。
块元件261优选地由具有高热导率和良好的机械加工性的材料(诸如6061铝)形成。铝热块261优选地经过阳极化处理。由于阳极化铝自身可以表现出高荧光，对光学信号检测器(诸如下文所述荧光计)可见的信号孔278和周边区域优选地涂覆有非荧光材料，诸如得自N-Science公司(N-Science Corporation)的Deep Space BlackTM表面处理剂。另外，非荧光黑漆、染料或油墨可适用于使来自块元件261的背景信号最小化或防止其进入荧光计。
参见图5，底盖286固定到块元件261的浅凹陷282中(参见图8至图10)，该凹陷形成于热块261中并且其形状适形于盖286的形状。盖286同样优选地由具有高热导率和良好的机械加工性的材料(诸如6061铝，优选地经过阳极化处理)形成，并且通过合适的装置固定到块元件261，所述合适的装置包括诸如螺钉或螺栓的机械紧固件，穿过形成于底盖286中的安装通孔292延伸至形成于块元件261中的盖安装孔284(参见图6和图8)。底盖286还优选地包括与形成于块元件261中的信号孔278对齐的信号孔288。与块元件261的信号孔278一样，信号孔288优选地涂覆有非荧光材料，诸如得自N-Science公司(N-ScienceCorporation)的Deep Space BlackTM表面处理剂或非荧光黑漆、染料或油墨，以使来自底盖286的背景信号最小化或防止其进入荧光计
参见图11至图12，器皿接纳热组件242的器皿对齐块244包括凸起的中心部分246，该中心部分沿着器皿对齐块244的纵向从对齐块244的一个末端延伸到相对末端。凸起部分246限定沿着凸起的中心部分246的相对侧面设置的凹陷的肩部248。当MRD固定器202相对于器皿接纳热组件242降低时，这些凹陷的肩部248容纳MRD固定器202的支承法兰210，使得MRD 160接触凸起部分246的顶部表面并且支承法兰210不接触器皿对齐块244。器皿对齐块244还包括延伸穿过器皿对齐块244的容器器皿导孔252,254。导孔252中的四个为被配置以容纳MRD的器皿162的基本上相同的圆孔，并且第五个导孔254被延长以容纳MRD 160的末端器皿162和MRD的标签接纳结构174。在另选实施例中，其中MRD缺少用于邻接容器器皿中的一者或多者的结构，诸如标签接纳结构174，器皿对齐块244的所有导孔的形状可以相同。器皿对齐块244包括与MRD的容器器皿的数量相对应的多个导孔。器皿对齐块244还包括形成于器皿对齐块244的一侧的多个侧向螺纹孔256(在图示实施例中为六个)，使用诸如螺钉或螺栓的机械紧固件将器皿对齐块244通过这些侧向螺纹孔固定到热熔模块220的壁218。
器皿对齐块244优选地由具有良好的机械加工性的相对非导热材料(诸如
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)形成。
器皿对齐块244被固定到热块组件260，使得器皿对齐块244的容器器皿导孔252,254中的每一个与结合块330的开口332中相应的一个和形成于热块组件260的块元件261中的容器孔264中相应的一个对齐。器皿对齐块244可以通过诸如螺钉或螺栓的机械紧固件固定到结合块330，该机械紧固件通过穿过器皿对齐块244形成的孔250插入形成于结合块330的顶部表面中的螺纹孔338(参见图5)。器皿对齐块244包括在块244的底部侧面上其相对纵向末端处的凸起安装块258(参见图11和图12)。当器皿对齐块244固定到热块组件260时，仅器皿对齐块244的安装块258与热块组件260接触，从而提供器皿对齐块244与热块组件260之间的热绝缘量度。
在一个实施例中，导孔252中每一个的直径非常接近并且仅略大于每个容器器皿162的外径，使得每个容器器皿162可以滑动穿过对应的导孔252并且导孔252内几乎没有侧向运动的空间。热块组件260的容器孔264的直径一定程度地大于器皿对齐块244的导孔252的直径，并且每个容器孔264与对应的导孔252和结合块330中的对应开口332同轴对齐。因此，当容器器皿162穿过器皿对齐块244的导孔252插入热块组件260的相关容器孔264时，容器器皿162通过导孔252和结合块330中的开口332相对于容器孔264精确定位，以将容器器皿162居中定位在容器孔264内，并使容器器皿162的外表面与容器孔264的内表面之间存在间隙并且容器器皿162与热块组件260之间的接触(如果有的话)优选地达到最小程度。容器孔264中每一个的尺寸(直径和深度)和器皿对齐块244的高度优选地在下降到容器孔264内的容器器皿162周围提供精确空气间隙。
回到图4，热熔模块200还包括容器升降机220，该升降机被构造和布置用于相对于器皿接纳组件242升高和降低容器固定器202，从而升高和降低装载的MRD 160，以将MRD160的容器器皿162中的每一个选择性地放置在器皿对齐块244的容器器皿导孔252,254中相应的一个和热块组件260的容器孔264中相应的一个内。
容器升降机220包括平移支承托架222，其被相对于热熔模块220的壁218支承在升降机导轨224上。由升降电机226(可包括步进电机)驱动的螺纹轴或导螺杆228联接到螺杆从动件230，该螺杆从动件固定到支承托架222，使得由升降电机226驱动的螺纹轴228的旋转导致支承托架222在升降机导轨224上对应的向上或向下移动。
在一个实施例中，容器固定器202通过隔离支座212固定到支承托架222，所述隔离支座中的每一个包括从支承托架222延伸穿过容器固定器202的盖204中的开口的销轴或轴214，以及同轴围绕支承托架与盖204之间的轴214的减震卷簧216。当通过容器升降机220使容器固定器202相对于器皿接纳热组件242降低时，隔离支座212吸收因容器固定器202和/或MRD与器皿对齐块244接触导致的任何震动。此外，当支承托架222下降到使得弹簧216处于压缩状态的位置时，隔离支座212的弹簧216在MRD 160与器皿对齐块244的凸起部分246之间实现恒定的可预测的力。
在一个实施例中，MRD 160相对于器皿接纳热组件242的定位由用于向容器升降机220(例如，向电机226)传输控制信号并接收容器位置反馈信号的系统控制器监测和控制。系统控制器可包括一个或多个可编程计算机(独立式和/或嵌入式)、微处理器和/或微控制器，并且可以被配置(例如，被编程)用于控制分析仪100的一个或多个组件或子系统，或者其可以被配置用于控制整个分析仪100。在一个实施例中，容器位置反馈信号包括通过容器上行传感器234确定的容器固定器202和MRD 160的垂直位置。容器上行传感器234可包括附接到壁218并且与系统控制器通信的槽型光学传感器。当容器固定器202已通过容器升降机220移动到上升位置时，传感器234被附接到容器升降机220的一些部分的传感器凸块(诸如从支承托架222延伸的支承托架传感器凸块238)打开。还可以使用其他类型的传感器，诸如接近开关、接触开关或磁开关。容器固定器202的位置还可以通过容器下行传感器236确定，该容器下行传感器也可以包括附接到壁218并且与系统控制器通信的槽型光学传感器。传感器236被附接到容器升降机220的一些部分的传感器凸块(诸如附接到容器固定器202的容器固定器传感器凸块240)打开，以指示容器固定器202已通过容器升降机220移动到下降位置。还可以使用其他类型的传感器，诸如接近开关、接触开关或磁开关。在升高位置和降低位置之间，可使用联接到螺纹轴228的旋转编码器232监测容器固定器202的位置。传感器234和236以及旋转编码器232的组合与系统控制器一起提供准确的过程控制，以确保MRD160适当地插入器皿接纳热组件242。
在另选实施例中，将容器固定器202和MRD 160保持在固定位置，并且相对于容器固定器202移动热块组件260，以将容器器皿162放置在器皿对齐块244的容器器皿导孔252,254和热块组件260的容器孔264内。
热熔模块200还包括信号检测设备400，诸如设置在器皿接纳热组件242下方的荧光计。信号检测器400的实施例的详细信息在下文中有所描述。在图示实施例中，信号检测器400包括与MRD 160的容器器皿162的数量相对应的多个信号接收通道。信号检测设备400通常被配置以使得信号检测设备400中的每个信号接收通道对应于不同激发和发射信号，并且因此被配置以检测对应于独特染料的荧光信号。信号检测器400可相对于器皿接纳热组件242定位，以使得信号检测器400的一个或多个检测开口462(每个对应于不同的信号接收通道)可与热块组件260的信号孔288,278对齐，以将激发信号引导至下降到热块组件260的容器孔264内的容器器皿162的内容物并且检测该内容物的荧光发射。
在图示实施例中，热熔模块200包括检测器平移机构320，该平移机构被配置以使信号检测器400相对于器皿接纳热组件242移动，以选择性地将信号检测器400的检测开口462与热块组件260的不同信号孔278,288对齐。检测器平移机构320包括电机322，该电机可包括步进电机，其可操作地联接到螺纹轴或导螺杆324，该螺纹轴或导螺杆联接到固定到信号检测器400的螺杆从动件(未示出)，该信号检测器被可平移地支承在导轨326上，使得由电机322驱动的螺纹轴324的旋转导致信号检测器400相对于器皿接纳热组件242侧向线性平移。
在一个实施例中，信号检测器400的定位由用于向检测器平移机构320(例如，向电机322)传输控制信号并接收检测器位置反馈信号的系统控制器监测并控制。信号检测器400在导轨326的一个末端处的位置可以使用传感器328(诸如附接到壁218的槽型光学传感器)确认，该传感器检测固定到信号检测器400的传感器凸块(未示出)。还可以使用其他类型的传感器，诸如接近开关、接触开关或磁开关。类似传感器可以设置在导轨326的相对末端。此外，可以将旋转编码器联接到螺纹轴，以监测信号检测器400的位置。位置传感器和旋转编码器以及系统控制器提供对信号检测器400的位置的监测和控制。
通过加热元件对热块组件260加热，该加热元件为例如使用粘合剂附接到热块组件260并且通过向加热元件传输功率信号的控制器控制的电阻性箔(未示出)(例如，康涅狄格州斯坦福德的OMEGA工程公司(OMEGA Engineering,Inc.Stamford,Connecticut)，部件编号KHLV-105/10-P)。热块组件260的温度由嵌入热块组件260(例如凹陷272)中的温度传感器监测。温度传感器经由控制器与加热元件通信，以提供温度反馈信号，该信号为温度控制算法提供控制传输到加热元件的功率信号的输入。加热元件、温度传感器、控制器和温度控制算法构成了热块温度控制系统。在运行过程中，将热块组件260保持在高于将MRD 160首次置于模块200中时的MRD内容物温度的稳态温度，而非使温度以线性或阶梯式的方式从初始温度升高到最终温度然后使温度冷却回到初始温度。与受热的热块组件260热接触的MRD的内容物温度将沿循递增的温度相对时间的轨线。
当容器器皿162首次下降到热块组件260的容器开口264内时，容器器皿162与热块组件260之间的初始温度差可导致热块组件260的温度的短暂变化。从嵌入热块组件260中的温度传感器接收温度信号的热块温度控制系统通常将会生成功率信号并将功率信号传输到加热元件，以尝试调控热块组件260的温度。为调节容器器皿162与热块组件260之间的温差效果，从而保持热块温度控制系统的稳定性，热块261的中空部分274充当热块261靠近容器器皿162的部分与热块261中嵌入温度传感器的一部分之间的缓冲区或过滤器。中空部分274内的空气使热块组件260上的热导率减小，因此在温度传感器处未检测到当容器器皿162首次插入开口时容器开口264附近的短暂温度变化的完整量级，从而调节温度传感器检测到的温度变化。
容器的内容物的温度将在一定的精度水平内跟随在当容器器皿162首次下降到热块组件260内时内容物的初始温度与热块组件的温度之间的可预测的温度相对时间的指数轨线。精度水平(即，预期的温度相对时间的轨线的变化)将取决于系统内的各种参数和容差，诸如容器器皿162的内容物的初始温度、环境温度、容器器皿162内的流体内容物的体积和比热、每个容器器皿162与热块组件260之间的空气间隙的尺寸以及容器器皿162的壁的材料类型和厚度。由于MRD 160优选地由相同材料制成，每个MRD 160的比热应当是已知并且恒定的，但容器器皿壁的厚度可以根据适用的制造容差变化。通过控制这些容差并使其最小化，温度相对时间的轨线变得更加精确和可重复。在某些实施例中，可以通过温育箱(例如，温育箱112、114或116(参见图1))的温度精度以及将MRD从温育箱移动到热熔模块200并将容器器皿162下降到热块组件260内所需的时间来控制容器器皿的内容物的初始温度的可变性，其中从温育箱移出MRD 160后再将MRD 160置于热熔模块200中。可通过所用流体转移装置的精度和所用流体分配验证系统(如果有的话)的精度来控制每个容器器皿162的内容物的体积的可变性。可通过热块组件260的制造精度和MRD 160的制造精度来控制每个容器器皿162与热块组件260之间的空气间隙的尺寸的可变性和容器器皿162的壁厚度的可变性。
测量容器器皿162的流体内容物的温度本身可向系统引入其他可变性。由于温度传感器自身具有热质量，因此其具有可影响传感器指示的温度与实际液体温度之间的一致性的热时间常数。正因为如此，如果该流体被加热或冷却，温度传感器(指示的温度)将滞后于实际液体温度。
在其中在熔解过程中未主动监测容器(例如MRD)的内容物的温度的实施例中，这些来源和其他来源的可变性被视为一个或多个校准时间相对温度曲线的生成。参见图17。校准曲线为模块操作者提供了根据容器存在于熔解工位中的时长确定容器的内容物温度的指导。这些曲线可通过多种不同方法生成。例如，可将温度传感器(例如热敏电阻)结合到容器内的流体中。一旦这些容器被引入模块200，经由温度传感器主动监测流体温度，以沿循流体随时间推移的温度上升。多次重复该过程可提供足够的数据以生成模块200的校准曲线，从而根据容器位于模块200中的时长确定容器内的流体的温度。由于这些数据将固有地包含可变性水平，在校准曲线中该可变性(例如1％、2％、3％、4％、5％或另一个可变性水平)被视为与标称曲线的百分比偏差。图17示出标称曲线的正负3％的偏差。
由于热敏电阻具有特定的热时间常数，因此这些热敏电阻可以提供反应流体温度的延迟指示。因此，生成校准曲线的另一个常用优选方法是通过绘制时间与已知在可操作熔解范围内的具体温度下熔解的多个校准物的曲线图。在此类实施例中，可根据每个校准物熔解而导致可检测信号生成的时间识别在任何特定时间容器的内容物的温度的实时指示。一旦生成校准时间相对温度曲线，可参考该曲线在温度标尺上准确地描绘荧光数据。
本领域技术人员将认识到，由于系统存在潜在的可变性，对于一个特定工位生成的主曲线可能不适用于另一个工位。此外，不同样品体积或样品类型通常将需要特定的主曲线。这些曲线将解释系统的其他可变性，例如容器材料、空气间隙、初始温度等。
在一个实施例中，由信号检测器400记录的数据为荧光(相对荧光单位或“RFU”)与时间信号。对荧光与时间信号数据进行分析，以通过例如参考时间相对温度校准曲线来确定熔解温度。在一个实施例中，对荧光的温度导数与时间信号数据进行分析，以识别表征熔解温度的峰值。将如此确定的熔解温度与来自针对具体核酸靶标的预定校准曲线的熔解温度进行对比，以推断在产生类似熔解温度的样品中存在的核酸靶标。也就是说，在一个实施例中，相对于一组标准的双链或发夹寡核苷酸或多核苷酸校准模块200，所述寡核苷酸或多核苷酸具有在所关注温度范围内的已知熔解温度，例如通过诸如Qiagen Rotor-Gene 6000的标准化设备确定。理想的是，每个容器器皿162中的流体温度在容器之间一致，并且可在测试之间重复。如果发现流体温度一致并且可重复，则单个校准曲线可用于整个MRD 160。另一方面，如果容器间温度存在显著可变性，可以优选地对每个容器器皿162应用不同的校准曲线。
如上所述，在实施过程中，将MRD 160从温育箱转移到模块200的时间可能变化(以及上述其他可变性)，这可对容器中的样品的温度产生影响。如果该温度与预期温度不同，实际样品温度在时间标尺(使用校准曲线)上的位置将改变。例如，如果样品比预期冷，样品的加热时间将比预期长，使得在将MRD 160置于模块200中之后的任何特定时间，样品温度都将低于预期。对这种潜在可变性来源的一种解决方法涉及在样品中使用一个或多个具有已知熔解温度的校准物(例如，分子信标)。通常，使用两个或更多个校准物，它们各自具有不同的已知熔解温度。
在已知温度下，使自杂交信标保持其发夹形状的键断裂，导致荧光团与附接到信标的淬灭剂部分分离(荧光团可以在与任何荧光团相同或不同的波长下因测试样品而发出荧光)。由于该分离，荧光团的荧光变得可检测，因为其不再被淬灭。在校准物变得可检测时，样品的温度将是已知的。通常，根据校准曲线预计在将MRD置于模块中之后校准物变得可检测的特定时间。当校准物在与预期时间不同的时间变得可检测时，对校准曲线的参考将允许技术人员准确地调节样品的温度轨线，从而准确地对比样品温度与荧光测量值。这通常导致RFU与温度曲线沿着温度轴改变，以根据实际样品温度准确地绘制熔解曲线。
此类校准物虽然不是有效实践本发明方法的必要条件，但它们通常消除了对主动监测容器器皿中包含的样品的温度的需要。当例如不同样品类型、不同环境温度、不同样品体积、不同容器器皿材料、不同容器器皿壁厚度、容器器皿与热源之间的不同空气间隙和/或其他来源的样品间或样品内可变性存在时，此类校准物可以有利地将单独的熔解分布设置到预定的、同步确定的或者是说已知的熔解曲线上。
在容器器皿162的流体内容物的温度响应的精度和重复性存在足够置信度的情况下，可以不必测量容器器皿162或容器器皿162内容物的温度。在此类情况下，可以记录样品的荧光与时间数据并与已知基因型的荧光相对时间的曲线进行比较。
本发明不限于使用任何特定激发源或发射检测器或其配置。用于结合本发明使用的示例性信号检测器400在图13中示出。如图13所示，该图为信号检测器的透视图，检测器400包括外壳，该外壳包括检测器外壳418和激发外壳402，两者相对于彼此以直角连接到透镜和过滤器或光学器件外壳434。外壳组件402、418和434中的每一个可由例如机械加工铝制成，并且通过诸如螺钉的合适紧固件彼此固定，并且优选地经过阳极化处理。激发印刷电路板(“PCB”)406连接到激发外壳402的末端，并且检测器PCB 422连接到检测器外壳418的末端。柔性电缆454将激发PCB 406与检测器PCB 422连接。此类示例性信号检测器的详细信息在先前并入的美国专利申请公布No.US20120221252中有所描述。
在一个实施例中，信号检测器包括荧光计，该荧光计被配置以通过在包含混合有荧光染料的样品的容器内导向指定的相关激发波长的光学激发信号来激发具体波长(即颜色)的荧光染料，以及检测具有与具体染料的波长或颜色相对应的波长的发射信号。不同荧光染料以不同波长激发。在本发明的一个多重应用中，合适的染料包括罗丹明染料四甲基-6-罗丹明(“TAMRA”)和四丙醇-6-羧基罗丹明(“ROX”)，以及荧光素染料6-羧基荧光素(“FAM”)，并且它们各自均与DABCYL淬灭剂组合。其他合适的染料包括例如5’-六氯荧光素亚磷酰胺(“HEX”)、2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基荧光素(“JOE”)、BIOSEARCH
Figure BDA0001601216810000341
(BG5-5088)、CAL
Figure BDA0001601216810000342
金540、CAL
Figure BDA0001601216810000343
橙560、CAL
Figure BDA0001601216810000344
红590、CAL
Figure BDA0001601216810000345
红610、CAL
Figure BDA0001601216810000346
红635、
Figure BDA0001601216810000347
650、Quasar 670、Quasar 705等等。由于优选的染料以不同波长激发，每个信号检测器400优选地受到调控，以在所需的激发波长(即颜色)下或附近针对荧光计将要检测的特定染料发出激发光。因此，检测器/荧光计的组件选择在多种情况下将取决于信号检测器400将要针对的特定染料。
热熔分析
示例性热熔分析过程600的流程图在图14中示出。为执行热熔分析，在一个实施例中，在步骤602中，将热块组件260加热至例如90℃的稳态高温。可通过嵌入热块组件260的温度传感器测量热块组件的温度。在步骤604中，通过系统控制器控制下的容器传送机构将MRD 160插入热熔模块200的容器固定器202中。在步骤606中，通过容器升降机220将容器固定器202中装载的MRD 160的容器器皿162下降到器皿接纳热组件242中，使得保持内容物的容器162的下端被设置在热块组件260的容器孔264中。在一个实施例中，在热熔模块200内提供MRD检测传感器225(参见图4)，以检测插入MRD固定器202的MRD的存在。传感器225可包括例如任何类型的存在传感器/开关，诸如光学传感器、机械传感器、磁传感器、电容传感器，该传感器可在接近MRD固定器202的与MRD插入固定器的末端相对的末端的位置附接到壁218，以检测MRD何时完全插入MRD固定器202。系统控制器接收来自MRD检测传感器225的信号后，系统控制器生成用于使容器升降机220自动将MRD 160下降到器皿接纳热组件242中的命令。
在步骤608中，MRD 160的容器器皿162停留于热块组件260内，从而升高容器器皿162的内容物的温度。在一个例子中，容器器皿162在热块组件260内保持凭经验确定的停留时间，该停留时间足以使容器器皿162的内容物达到高于预期熔解温度(例如，高至多几℃)的温度，诸如300秒(5分钟)。尽管不希望受任何具体理论的束缚，但容器器皿162中每一个的液体内容物的温度以反指数方式向受热的热块组件260的温度上升。
在一个实施例中，当容器器皿162首次下降到热块组件260内时，容器器皿162的内容物的初始温度为大约42℃。在其他实施例中，可通过在将容器器皿162下降到热块组件260内之前首先预热容器内容物来缩短执行热熔分析所需的时间。然而，应当注意避免将容器器皿162的内容物预热至接近某一温度的温度，所述某一温度约等于具有低G/C含量并且包含不匹配性的杂交寡核苷酸或多核苷酸的熔解温度。
在一个实施例中，与步骤608同步，在步骤610中，信号检测器400测量并记录随着温度上升容器162中每一个的液体内容物中的一个或多个荧光团的荧光RFU(t)。为检测单个样品内的多个熔解温度，需要多个荧光颜色(染料)(每个熔解温度一种颜色)。图16示出了五个不同荧光信号相对于温度的导数相对温度的曲线图，如曲线图620,622,624,626,628所示。每个不同的曲线图或线代表不同的荧光信号(颜色)。每条线的峰值代表荧光相对于温度的变化从正变为负的拐点，由此指示热熔温度。在一个实施例中，信号检测器的每个通道对应于不同的荧光颜色，因此，通过平移机构320对信号检测器进行分度，以相对于MRD160的每个容器器皿162将每个信号接收通道依次放置到可操作位置。在一个实施例中，以每0.25秒一个通道的速率对信号检测器400进行分度，并且每0.125秒进行一次信号测量。不同的离散信号测量值编译成不同的熔解曲线，分别对应于不同的荧光颜色。在其中信号检测器400的每个通道被配置以测量不同荧光信号的另选实施例中，可不必相对于MRD 160对信号检测器400进行分度。
如果熔解温度彼此差距足够大，可使用单个荧光颜色检测所有熔解温度。单个所得熔解曲线将具有多个拐点，分别对应于不同的热熔温度。
解释容器间温度变化和容器内温度变化和/或使其降至最低是本发明的用于使多个样品的熔解分析保持一致高的整体准确度的装置和方法的一个重要方面。这非常重要，因为热源温度恒定而样品温度上升。影响从热源到样品的热传递的因素，诸如容器器皿材料、容器器皿材料厚度、每个容器器皿和每个容器孔之间的空气间隙、样品类型、样品体积以及其他因素对于评价非常重要。
在涉及多个样品的同步热熔分析的一个实施例中，每个样品包含在容器器皿中，该容器器皿包含与彼此同步分析的样品相同的材料并且具有相同或基本上相同的壁厚度。在另一个相关实施例中，多个样品中的每一个包含的样品体积相同或基本上相同。
降低容器间和容器内温度变化的一个优选实施例涉及在容器器皿162被定位在受热的热块261中时，降低每个容器器皿162相对于受热的热块261的位置可变性。例如，在一个实施例中，在每个容器孔264的内表面与每个容器器皿162之间形成预定空气间隙。该预定空气间隙通常由每个容器器皿162与每个容器孔264的内表面之间的距离限定。由于本发明不限于容器孔264或容器器皿的任何具体几何取向，因此空气间隙可由每个容器孔264的内表面上的一个或多个特定点与每个容器器皿162的外表面上的一个或多个对应特定点之间的距离限定。在某些实施例中，空气间隙为零“0”意指每个容器孔264的内表面上的一个或多个特定点与每个容器器皿162的外表面上的对应的一个或多个特定点之间没有空气间隙。在某些其他实施例中，每个容器孔264的内表面上的一个或多个特定点与每个容器器皿162的外表面上的对应的一个或多个特定点之间的空气间隙有所不同(即，由不同的距离限定)。在另外的实施例中，每个容器孔264的内表面上的一个或多个特定点与每个容器器皿162的外表面上的对应的一个或多个特定点之间的空气间隙一致(即，由一致的距离限定)。
在步骤612中，通过容器升降机220将容器固定器202中装载的MRD 160的容器器皿162升高到器皿接纳热组件242之外。在步骤614中，将MRD 160从热熔工位200的容器固定器202移除。然后，可针对在其中执行热熔的每个后续MRD 160重复步骤604至614。很多情况下，616包括的步骤在约5分钟内、约4分钟内、约3分钟内、约2分钟内或约1分钟内完成。最经常的情况下，616包括的步骤在约5分钟或更短时间内完成。
示例性核酸诊断程序1900的过程步骤以流程图的形式在图15中示出。程序1900可以通过诊断分析仪100执行，其中一个或多个温育箱(诸如温育箱112、114和/或116)和热熔模块200为该诊断分析仪的组件，并且由系统控制器控制该诊断分析仪，该系统控制器执行包括体现为被编码或存储于计算机可读介质上的程序1900的算法的软件。图15中所示过程在先前并入的美国专利申请No.13/404,437中详细描述。所述步骤仅代表示例性TAA程序。普通技术人员将认识到，下文所述步骤可以有所不同或被省略，或者可以根据其他扩增分析程序(包括现在已知或尚待开发的等温和/或温度循环依赖性扩增分析)增加或替换其他步骤。用于执行大量扩增程序的试剂配方是本领域熟知的，并且可用于或易于调整用于本发明。参见如Kacian等人的美国专利No.5,399,491；Becker等人的美国专利No.7,374,885；Linnen等人的名称为“Compositions and Methods for Detecting West Nile Virus”(用于检测西尼罗河病毒的组合物和方法)的美国专利No.7,115,374；Weisburg等人的名称为“Compositions,Methods and Kits for Determining the Presence of TrichomonasVaginalis in a Test Sample”(用于确定试样中阴道毛滴虫存在的组合物、方法和试剂盒)的美国专利No.7,381,811；以及Kacian的名称为“Methods for Determining thePresence of SARS Coronavirus in a Sample”(用于确定样品中是否存在SARS冠状病毒的方法)的美国专利申请公布No.20f 0-0279276 A1，这些专利的相应公开内容据此以引用方式并入。
在扩增之后，在图15所示的示例性过程步骤中，可以将MRD 160移动到热熔模块200，以执行诸如上文所述和图14所示的热熔分析步骤600。
在完成基于核酸的分析(包括热熔)之后，并且为了避免后续扩增反应的可能污染，可用灭活剂处理反应混合物，该灭活剂破坏反应器皿中的核酸和相关扩增产物。在此例子中，在扩增和实时测量之后，在步骤1952中，将容器移动到灭活队列或模块(未示出)，并在步骤1954中，向每个容器提供2mL基于漂白剂的试剂以灭活存在于容器中的核酸(即，改变核酸使之不可扩增)。此类灭活剂可包括氧化剂、还原剂和反应性化学品等等，其改变核酸的一级化学结构。这些试剂通过使核酸对于扩增反应呈惰性而发挥作用，无论核酸是RNA还是DNA。此类化学试剂的例子包括次氯酸钠溶液(漂白剂)、高锰酸钾溶液、甲酸、肼、硫酸二甲酯和类似化合物。灭活方案的更多详细信息可见于如Dattagupta等人的美国专利No.5,612,200和Nelson等人的美国专利申请公布No.US 2005-0202491 A1，这些专利的相应公开内容据此以引用方式并入。
硬件和软件
通过控制和计算硬件组件、用户创建的软件、数据输入组件以及数据输出组件来实施本发明的多个方面。硬件组件包括计算和控制模块(例如，系统控制器)，诸如微处理器和计算机，它们被配置以通过接收一个或多个输入值，执行存储于非瞬时性机器可读介质(例如软件)上的一个或多个提供用于操纵或以其他方式作用于输入值的指令的算法，并且输出一个或多个输出值来执行计算和/或控制步骤。可以向用户显示或以其他方式指示此类输出，以向用户提供信息，例如，关于器械状态或因此执行的过程的信息，或者此类输出可包括对其他过程和/或控制算法的输入。数据输入组件包括元件，通过该元件输入数据以供控制和计算硬件组件使用。此类数据输入可包括位置传感器、电机编码器以及手动输入元件，诸如键盘、触摸屏、麦克风、开关、手动操作的扫描仪等。数据输出组件可包括硬盘驱动器或其他存储介质、监测器、打印机、指示灯或听觉信号元件(例如，蜂鸣器、喇叭等)。
软件包括存储于非瞬时性计算机可读介质上的指令，当控制和计算硬件执行该指令时，将使得控制和计算硬件执行一个或多个自动化或半自动化过程。
实例
以下实例的提供是为了演示和进一步说明本公开的某些实施例和方面，并且不旨在被理解为限制本公开的范围。
实例1
将100μL HCV-2B合成靶标连同200μL油加入每组五个的五组容器中。然后，将每组容器置于被配置以执行热熔分析的装置中，该装置在图4中示例性地示出。在引入容器之前，将被配置以执行热熔分析的装置加热至90℃。一旦被引入装置，在5个单独的熔解周期中自始至终监测每个容器的内容物的温度。按单独的容器以及在所有容器中计算熔解温度平均值和标准偏差。结果汇总于下表和图18中。在下表中，容器以缩写“R”来表示。在本实例中，容器缩写中R后的数字(例如，R1、R2、R3、R4或R5)提供关于特定容器在装置内的物理位置的信息。同样，每个R1例如针对被配置以执行热熔分析的装置中的特定位置提供温度信息。
表1
Figure BDA0001601216810000391
实例2
在一系列每组五个的四组容器的每一个中加入100μL不同的HCV合成靶标连同200μL油。然后，将每组容器置于被配置以执行热熔分析的装置中，该装置在图4中示例性地示出。在引入容器之前，将被配置以执行热熔分析的装置加热至90℃。一旦被引入装置，在5个单独的熔解周期中自始至终监测每个容器的内容物的温度。按单独的容器以及在所有容器中计算熔解温度平均值和标准偏差。结果汇总于下表和图19中。在下表中，容器以缩写“R”来表示。如同实例1，在本实例中，容器缩写中R后的数字(例如，R1、R2、R3、R4或R5)提供关于特定容器在装置内的物理位置的信息。同样，每个R1例如针对被配置以执行热熔分析的装置中的特定位置提供温度信息。
表2
Figure BDA0001601216810000401
实例3
在一系列每组五个的四组容器的每一个中加入100μL不同的HCV合成靶标连同200μL油。然而，在该实例中，每个分析物的浓度降低至上述实例2中所用浓度的10％，以评价灵敏度。然后，将每组容器置于被配置以执行热熔分析的装置中，该装置在图4中示例性地示出。在引入容器之前，将被配置以执行热熔分析的装置加热至90℃。一旦被引入装置，在5个单独的熔解周期中自始至终监测每个容器的内容物的温度。按单独的容器以及在所有容器中计算熔解温度平均值和标准偏差。结果汇总于下表和图20中。在下表中，容器以缩写“R”来表示。如同实例1，在本实例中，容器缩写中R后的数字(例如，R1、R2、R3、R4或R5)提供关于特定容器在装置内的物理位置的信息。同样，每个R1例如针对被配置以执行热熔分析的装置中的特定位置提供温度信息。
表3
Figure BDA0001601216810000411
虽然已结合某些示例性实施例相当详细地描述和示出了包括各种特征结构组合和子组合的本发明，但本领域的技术人员将易于认识到本发明范围所涵盖的其他实施例及其变型和修改形式。此外，此类实施例、组合和子组合的描述并非意图表示，本发明需要除权利要求中明确提到的那些之外的特征结构或特征结构组合。因此，本发明被视为包括以下所附权利要求书的精神和范围所涵盖的所有修改形式和变型。

Claims (34)

1.一种装置，其被配置以对容器的内容物施加热能以增加所述容器的所述内容物的温度，并且检测所述容器的所述内容物随着所述内容物的温度上升而发出的光学信号的变化，所述装置包括：
容器固定器，其被配置以接纳并以可脱开的方式保持容器；
器皿接纳热组件，其包括被配置以接纳所述容器的至少一部分并且对所述容器的所述内容物施加热能的所述器皿接纳热组件的一部分；
容器移动机构，其被配置以在所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间进行相对移动，以将由所述容器固定器保持的所述容器的至少一部分置于所述器皿接纳热组件中，并且将所述容器的所述部分从所述器皿接纳热组件移除；以及
光学信号检测设备，其被构造和布置以在通过所述器皿接纳热组件对所述内容物施加热能时，检测由保持在所述器皿接纳热组件中的容器的所述内容物发出的荧光信号，并记录荧光相对于时间的信号数据，
其中，所述装置被配置以将所述器皿接纳热组件的一部分在相对于环境温度的恒定高温下保持一段时间。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述容器固定器包括：
盖，其被定位在装载在所述容器固定器中的容器上方；以及
托架，其包括沿着所述托架的相对侧的侧壁和沿着所述侧壁的底部边缘延伸的侧向支承法兰。
3.根据权利要求1所述的装置，其还包括被配置以检测所述容器固定器中容器的存在的容器存在检测器。
4.根据权利要求3所述的装置，其中所述容器移动机构由系统控制器控制，所述系统控制器被配置以在所述容器存在检测器检测到所述容器固定器中存在容器时引发所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间的相对移动。
5.根据权利要求1至权利要求4中任一项所述的装置，其中所述器皿接纳热组件包括：
器皿对齐块；以及
热块，其中所述器皿对齐块被构造和布置用于在所述容器移动机构在所述容器固定器与所述器皿接纳热组件之间进行相对移动时，将所述容器固定器装载的容器的一部分定位在所述热块中。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述热块被配置以保持在恒定高温下。
7.根据权利要求5所述的装置，其还包括与所述热块热接触的热元件。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述热元件包括覆盖所述热块的至少一部分的电阻性箔。
9.根据权利要求5所述的装置，其中：
所述器皿对齐块包括形成于其中的对齐开口并且被配置以保持以固定取向通过所述开口插入的容器；以及
所述形成的热块由导热材料形成并且包括形成于其中的容器开口，其中所述热块相对于所述器皿对齐块定位，以使得形成于所述热块中的所述容器开口与穿过器皿对齐块形成的所述对齐开口对齐，以使得通过穿过所述器皿对齐块形成的所述对齐开口插入的容器被定位在形成于所述热块中的所述容器开口内。
10.根据权利要求5所述的装置，其还包括至少一个形成于所述热块中并且延伸至形成于其中的所述容器开口的信号孔，所述信号孔被配置以允许所述光学信号检测设备检测由位于所述容器开口内的容器的所述内容物发出的光学信号。
11.根据权利要求9所述的装置，其还包括结合块，所述结合块设置在所述器皿对齐块与所述热块之间并且具有与所述器皿对齐块的所述对齐开口和所述热块的所述容器开口对齐的开口。
12.根据权利要求9所述的装置，其中穿过所述器皿对齐块形成的所述对齐开口的横截面为圆形并且形成于所述热块中的所述容器开口的横截面为圆形。
13.根据权利要求5所述的装置，其中所述器皿对齐块包括凸起的中心部分，其在所述器皿对齐块的顶部表面上沿着所述器皿对齐块的纵向延伸并且在所述凸起的中心部分的相对侧上限定凹陷的肩部。
14.根据权利要求5所述的装置，其中所述热块包括从所述热块的顶部表面形成于其中的一个或多个容器孔以及从所述块的下表面延伸并且围绕所述一个或多个容器孔而不延伸到所述容器孔中的任一个的中空部分。
15.根据权利要求14所述的装置，其还包括固定到所述热块的底部表面以基本上包封所述中空部分的底盖。
16.根据权利要求15所述的装置，其还包括形成于所述热块和所述底盖中并且延伸至形成于所述热块中的所述容器孔的信号孔，其被配置以允许所述光学信号检测设备检测由位于所述容器孔内的容器的所述内容物发出的光学信号。
17.根据权利要求5所述的装置，其中所述器皿对齐块包括从其表面凸起的一个或多个安装块，在所述安装块处所述器皿对齐块附接到所述热块。
18.根据权利要求5所述的装置，其中
所述容器固定器被配置以接纳并以可脱开的方式保持多个容器，并且
所述器皿接纳热组件被配置以接纳多个容器的一部分并且对所述容器的所述内容物施加热能，并且
其中所述装置还包括检测器平移机构，所述检测器平移机构被构造和布置用以相对于所述器皿接纳组件移动所述光学信号检测设备，以选择性地将所述信号检测设备的信号检测通道定位成与保持在所述器皿接纳热组件内的两个或更多个不同容器检测对齐。
19.根据权利要求5所述的装置，其中所述容器移动机构包括：
电机；
联接到所述电机的输出轴的螺纹传动螺杆；以及
联接到所述容器固定器的螺杆从动件，其中所述传动螺杆与所述螺杆从动件接合，使得由所述电机驱动的所述传动螺杆的旋转引起所述容器固定器的平移。
20.根据权利要求19所述的装置，其还包括：
编码器，其连接到所述电机和所述螺纹传动螺杆，以监测所述容器固定器的位置；以及
一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测所述容器固定器的预定位置。
21.根据权利要求20所述的装置，其中每个位置传感器包括槽型光学传感器，其被配置以通过从所述容器固定器或所述容器移动机构的一部分突起的凸块激活。
22.根据权利要求19所述的装置，其中所述螺杆从动件附接到平移支承托架，所述容器固定器附接到所述平移支承托架。
23.根据权利要求22所述的装置，其还包括设置在所述平移支承托架和所述容器固定器之间的一个或多个隔离支座，每个隔离支座包括：
销轴，其从所述平移支承托架延伸穿过形成于所述容器固定器中的开口；
以及同轴围绕所述销轴的卷簧。
24.根据权利要求5所述的装置，其中所述器皿不与所述热块物理接触。
25.根据权利要求5所述的装置，其中所述光学信号检测设备被配置以在两个或更多个不同的可分辨波长下检测光学信号。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述光学信号检测设备被配置以在六(6)个不同的可分辨波长下检测荧光信号。
27.根据权利要求5所述的装置，其中所述容器固定器和所述器皿接纳热组件被配置以使得由所述容器固定器保持的所述容器的置于所述器皿接纳热组件中的部分小于所述容器的一半。
28.根据权利要求5所述的装置，其还包括信号检测设备移动机构，所述信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于所述器皿接纳热组件移动所述光学信号检测设备。
29.根据权利要求28所述的装置，其中所述光学信号检测设备包括两个或更多个通道，每个通道被配置以在不同的可分辨波长下检测荧光信号，并且其中所述信号检测设备移动机构被构造和布置用于相对于所述容器依次定位每个通道，以允许所述信号检测设备依次检测对应于每个通道的波长。
30.根据权利要求28所述的装置，其中所述信号检测设备移动机构包括：
电机；
联接到所述电机的输出轴的螺纹传动螺杆；以及
联接到所述光学信号检测设备的螺杆从动件，其中所述传动螺杆与所述螺杆从动件接合，使得由所述电机驱动的所述传动螺杆的旋转引起所述光学信号检测设备的平移。
31.根据权利要求30所述的装置，其还包括：
编码器，其连接到所述电机和所述螺纹传动螺杆，用于监测所述光学信号检测设备的位置；以及
一个或多个位置传感器，每个位置传感器被配置以检测所述光学信号检测设备的预定位置。
32.根据权利要求31所述的装置，其中每个位置传感器包括槽型光学传感器，其被配置以通过从所述光学信号检测设备或所述信号检测设备移动机构的一部分突起的凸块激活。
33.一种用于对装载在容器内的样品执行核酸诊断分析的系统，其包括：
靶标分离模块，其被配置以分离所述样品中的靶标核酸并且将所述靶标核酸与所述样品的非靶标组分分离；
温育模块，其被配置以温育所述容器的内容物并且在所述容器内对所述分离的靶标核酸执行扩增程序；
热熔分析模块，其被配置以接纳容器，并且使所述容器的所述内容物的温度从第一温度向第二温度升高，以及在所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度上升时检测并记录由所述容器的所述内容物发出的荧光信号在一段时间中的荧光相对于时间的信号数据，其中所述热熔分析模块包括在基本上恒定的温度下保持一段时间的热块，其中所述基本上恒定的温度高于所述第一温度，并且其中通过如下方式使所述容器的所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度升高：将初始处于所述第一温度的具有内容物的容器放置为可操作地接近所述热块，以使得来自所述热块的热能使所述容器的所述内容物的温度从所述第一温度向所述第二温度升高；以及
容器传送机构，其受到计算机控制并且被配置以：
(1)将包含样品的容器提供至所述靶标分离模块；
(2)将所述靶标核酸与所述样品的非靶标组分分离之后，从所述靶标分离模块移除所述容器；
(3)从所述靶标分离模块移除所述容器之后，将所述容器提供至所述温育模块；
(4)在所述扩增程序完成之后，从所述温育模块移除所述容器；以及
(5)从所述温育模块移除所述容器之后，将所述容器提供至所述热熔分析模块。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述第一温度和所述第二温度之间的温度范围包括两条核酸链之间的氢键开始断裂时的温度。
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