CN108409709B - 氨基酸功能化共轭寡聚物及其制备的水凝胶和抗菌应用 - Google Patents

氨基酸功能化共轭寡聚物及其制备的水凝胶和抗菌应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基酸功能化共轭寡聚物水凝胶及其制备方法和抗菌应用，该寡聚物的结构式为式中R代表一个氨基酸基团或两个氨基酸基因。本发明寡聚物具有良好的生物相容性和水溶性，其与商品化的Fmoc‑Phe‑OH或Fmoc‑Phe‑Phe‑H混合并通过酸启动成胶方法可制备成水凝胶，所得水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有优异的杀菌活性，仅需微摩尔级别的水凝胶即可在短时间内灭活全部细菌，此外该水凝胶对普通型金黄色葡萄球菌和抗药型金黄色葡萄球菌具有特殊的选择性，为未来抗菌凝胶材料的开发提供了新的思路。

Description

氨基酸功能化共轭寡聚物及其制备的水凝胶和抗菌应用
技术领域
本发明属于水凝胶杀菌技术领域，具体涉及一类新型的氨基酸功能化共轭寡聚物，以及采用该寡聚物制备的水凝胶和该水凝胶作为抗菌材料的应用。
背景技术
随着细菌抗药型问题日趋严重，发展新型抗菌材料用以取代传统抗生素的研究，越来越受到人们的关注。共轭寡聚物因其高效的杀菌活性和结构易修饰性在治疗致病型细菌的感染方面的研究引起了人们的极大兴趣。本课题组曾报道阳离子型水溶性共轭寡聚物OTE在光动力治疗方面的应用，该共轭寡聚物具有广谱的光动力杀菌活性和特殊的金黄色葡萄球菌特异性暗杀活性。近年来，抗菌凝胶材料因其简便的制备方法和良好的生物相容性被广泛应用于生物医药领域。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的氨基酸功能化共轭寡聚物，以及该氨基酸功能化共轭寡聚物与商品化的Fmoc-Phe-OH或Fmoc-Phe-Phe-OH混合制备的水凝胶和该水凝胶在抗菌方面的应用。
解决上述技术问题所采用的氨基酸功能化共轭寡聚物的结构式如下所示：
式中R代表R1选自下述结构中任意一种：
R2选自下述结构中任意一种：
n为1或2。
本发明共轭寡聚物的制备方法如下：
1、以醋酸和二氯甲烷为溶剂，将式I化合物与碘代丁二酰亚胺按摩尔比为1:1.5～4，在室温下反应，分离纯化产物，所得产物与甲醇酯化后得到式II化合物；
2、以双三苯基膦二氯化钯和碘化亚铜为催化剂、二乙胺和三氯甲烷为溶剂，将式II化合物与2-乙炔基噻吩按摩尔比为1:1～4，在惰性气体保护下室温反应，分离纯化产物，所得产物经过酯水解，得到式III化合物；
3、以三乙胺和二氯甲烷为溶剂，EDC和HOBt为催化剂，将式III化合物和式IV或式V所示的氨基酸按照摩尔比为1:1～5，在室温下反应12～48小时，分离纯化产物，得到氨基酸功能化共轭寡聚物。
上述步骤2中，所述式II化合物与双三苯基膦二氯化钯、碘化亚铜的摩尔比为1:0.10～0.15:0.2～0.3。
上述步骤3中，所示式III化合物与EDC、HOBt的摩尔比为1:1～3:1～2.5。
本发明氨基酸功能化共轭寡聚物的结构式中，R2为OH时，所述氨基酸功能化共轭寡聚物与Fmoc-Phe-OH可通过酸启动的方式制备成水凝胶；R2为除OH以外的任意一种，所述氨基酸功能化共轭寡聚物与Fmoc-Phe-Phe-OH可通过酸启动的方式制备成水凝胶，所述水凝胶的具体制备方法为：将氨基酸功能化共轭寡聚物与Fmoc-Phe-OH或Fmoc-Phe-Phe-OH按摩尔比为1:1～10混合并溶于0.5～1mol/L氢氧化钠水溶液中，再加入葡萄糖酸内酯调节溶液的pH值至中性，室温静置12～48小时，即得水凝胶。
本发明水凝胶作为抗菌材料的用途，所述的菌为大肠杆菌、普通型金黄色葡萄球菌或抗药型金黄色葡萄球菌。
本发明氨基酸功能化共轭寡聚物具有良好的生物相容性和水溶性，其与商品化的Fmoc-Phe-OH或Fmoc-Phe-Phe-OH混合并通过酸启动成胶方法可制备成水凝胶，所得水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有以往类似水凝胶不能比拟的更为高效的杀菌活性，仅需微摩尔级别的水凝胶即可在短时间内灭活全部细菌，此外该抗菌水凝胶对普通型金黄色葡萄球菌和抗药型金黄色葡萄球菌具有特殊的选择性，为未来抗菌凝胶材料的开发提供了新的思路。
附图说明
图1是不同条件下Fmoc-L-Phe-OH水凝胶、实施例5制备的水凝胶及实施例6制备的水凝胶对大肠杆菌的杀菌活性。
图2是不同条件下Fmoc-L-Phe-OH水凝胶、实施例5制备的水凝胶及实施例6制备的水凝胶对抗药型金黄色葡萄球菌的杀菌活性。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、向25mL圆底烧瓶中加入450mg(3.2mmol)2-噻吩乙酸、1650mg(7.4mmol)碘代丁二酰亚胺、5mL二氯甲烷和2mL醋酸，在室温下搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到中间产物a-1。将400mg中间产物a-1先用100mL甲醇溶解再加入2.2mL浓硫酸，回流反应4小时后终止反应，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到化合物b-1。
2、向50mL圆底烧瓶中加入310mg(0.8mmol)化合物b-1、250mg(2.3mmol)2-乙炔基噻吩、60mg(0.9mmol)双苯基膦氯化钯和30mg(0.2mmol)碘化亚铜、5mL二乙胺和10mL三氯甲烷，在氮气保护下室温搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到中间产物c-1。将100mg中间产物c-1和80mg NaOH溶于20mL甲醇和10mL四氢呋喃的混合溶剂中，室温搅拌6小时后终止反应，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到化合物d-1。
3、向25mL圆底烧瓶中加入100mg(0.3mmol)化合物d-1、50mg(0.3mmol)苯丙氨酸、110mg(0.6mmol)EDC、80mg(0.6mmol)HOBt、160mL三乙胺、4mL二氯甲烷，室温搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到苯丙氨酸功能化共轭寡聚物e-1。
实施例2
1、向25mL圆底烧瓶中加入500mg(3.2mmol)3-噻吩丙酸、1650mg(7.4mmol)碘代丁二酰亚胺、5mL二氯甲烷和2mL醋酸室温反应过夜，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到中间产物a-2。将得到的400mg中间产物a-2先用100mL甲醇溶解再加入2.2mL浓硫酸，回流反应4小时后终止反应，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到化合物b-2。
2、向50mL圆底烧瓶中加入338mg(0.8mmol)化合物b-2、250mg(2.3mmol)2-乙炔基噻吩、60mg(0.9mmol)双苯基膦氯化钯和30mg(0.2mmol)碘化亚铜、5mL二乙胺和10mL三氯甲烷，在氮气保护下室温搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到中间产物c-2。将100mg中间产物c-2和80mg NaOH溶于20mL甲醇和10mL四氢呋喃的混合溶剂中，室温搅拌6小时后终止反应，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到化合物d-2。
3、向25mL圆底烧瓶中加入100mg(0.3mmol)化合物d-2、45mg(0.3mmol)丙氨酸-甘氨酸、115mg(0.6mmol)EDC、92mg(0.6mmol)HOBt、160mL三乙胺、4mL二氯甲烷，室温搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到丙氨酸-甘氨酸功能化共轭寡聚物e-2。
实施例3
本实施例中，用等摩尔脯氨酸替换实施例1中的苯丙氨酸，其他步骤与实施例1相同，得到脯氨酸功能化共轭寡聚物e-3。
实施例4
本实施例中，按照实施3的方法制备脯氨酸功能化共轭寡聚物e-3，然后向25mL圆底烧瓶中加入136mg(0.3mmol)脯氨酸功能化共轭寡聚物e-3、50mg(0.3mmol)苯丙氨酸、115mg(0.6mmol)EDC、92mg(0.6mmol)HOBt、80μL三乙胺、2mL二氯甲烷，室温搅拌反应10小时，反应混合液经萃取、干燥和浓缩后柱层析分离，得到脯氨酸-苯丙氨酸功能化共轭寡聚物f-1。
实施例5
将2mg(8mmol)实施例1中苯丙氨酸功能化的共轭寡聚物与8mg(40mmol)商品化的Fmoc-L-Phe-OH加入0.5mL 1mol/L氢氧化钠溶液中，加热至完全溶解后，再加入1mol/L葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至中性，室温放置12小时，得到水凝胶。
实施例6
将1.8mg(8mmol)实施例3中脯氨酸功能化的共轭寡聚物与8mg(40mmol)商品化的Fmoc-L-Phe-OH加入0.5mL 1mol/L氢氧化钠溶液中，加热至完全溶解后，再加入1mol/L葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至中性，室温放置12小时，得到水凝胶。
实施例7
实施例5和6制备的水凝胶作为抗菌材料的应用
将低温保存的抗药型金黄色葡萄球菌和大肠杆菌用生理盐水稀释后涂布于营养肉汁培养基中，于37℃下培养。挑选单个菌落于培养基中，摇菌12小时后弃去培养基，再以0.9％生理盐水离心重悬3次，得到细菌悬液。
将细菌悬液浓度调整到1×107～2×107cfu/mL，分别以Fmoc-L-Phe-OH水凝胶(将7.8mg(40mmol)商品化的Fmoc-L-Phe-OH加入0.5mL 1mol/L氢氧化钠溶液中，加热至完全溶解后，再加入1mol/L葡萄糖酸内酯水溶液调节pH至中性，室温放置12小时，得到水凝胶)及实施例5和6中制备的水凝胶在避光和光照两个条件下处理样品，处理时间为60分钟，光照强度为90mW/cm2。加药处理完毕后，在避光条件下以SYTO 9和PI对样品染色，采用流式细胞仪进行检测。取样量为100000个信号，信号收集选择FL1(530±15nm)通道收集绿色荧光信号，FL2(585±20nm)通道收集红色荧光信号。同时每个处理做空白对照实验。抑菌率结果见图1和图2。
由图1可见，在避光条件下，三种水凝胶对大肠杆菌都没有杀菌活性；Fmoc-Phe-OH水凝胶在光照条件下对大肠杆菌没有杀菌活性，而本发明实施例5和实施例6制备的水凝胶在光照条件下对大肠杆菌均具有较理想的杀菌活性，特别是实施例6制备的水凝胶，对大肠杆菌的杀菌率可达到60％左右。
由图2可见，Fmoc-Phe-OH水凝胶无论是在光照还是避光条件下对抗药型金黄色葡萄球菌均没有杀菌活性，而本发明实施例5和实施例6制备的水凝胶对抗药型金黄色葡萄球菌均具有杀菌活性，特别是光照条件下，本发明实施例5制备的水凝胶对抗药型金黄色葡萄球菌的杀菌率可达到85％，实施例6制备的水凝胶对抗药型金黄色葡萄球菌的杀菌率可达到近100％。这些结果证明本发明水凝胶对抗药型金黄色葡萄球菌具有特异性杀菌活性。

Claims (5)

1.一种氨基酸功能化共轭寡聚物，其特征在于该寡聚物的结构式如下所示：
式中R代表R1选自下述结构中任意一种：
R2选自下述结构中任意一种：
n为1或2。
2.一种采用权利要求1所述的氨基酸功能化共轭寡聚物制备的水凝胶，其中R2为OH，其特征在于：所述的水凝胶是将氨基酸功能化共轭寡聚物与Fmoc-Phe-OH通过酸启动的方式制备而成。
3.根据权利要求2所述的水凝胶，其特征在于：所述氨基酸功能化寡聚物与Fmoc-Phe-OH的摩尔比为1:1～10。
4.一种采用权利要求1所述的氨基酸功能化共轭寡聚物制备的水凝胶，其中R2为除OH以外的任意一种，其特征在于：所述的水凝胶是将氨基酸功能化共轭寡聚物与Fmoc-Phe-Phe-OH通过酸启动的方式制备而成。
5.根据权利要求4所述的水凝胶，其特征在于：所述氨基酸功能化寡聚物与Fmoc-Phe-Phe-OH的摩尔比为1:1～10。
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