CN112142724A - 一种光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种光敏剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112142724A CN202011105535.7A CN202011105535A CN112142724A CN 112142724 A CN112142724 A CN 112142724A CN 202011105535 A CN202011105535 A CN 202011105535A CN 112142724 A CN112142724 A CN 112142724A
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Abstract

本发明公开了一种光敏剂及其制备方法和应用，本发明首先使用量子力学方法构建了已知活性光敏剂的定量构效关系模型，本发明的定量构效关系模型基于振子强度；然后本发明设计了新颖化合物，他们均表现了预期的光活化活性，证明了它们是光敏剂，与计算模型的预测一致。本发明的新颖结构对金黄色葡萄球菌和流感病毒具有良好的生物活性，具有良好的开发前景。

Description

一种光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及计算机化学技术领域，尤其涉及一种光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
药物开发是一个耗时并且昂贵的工作。开发一个上市药物大概要花费10-15年的时间和5-8亿美金。制药企业中计算机辅助药物设计被广泛应用以加快这一进程。计算机辅助药物设计帮助科学家将注意力放到最有开发潜力的化合物上面，这样可以最大限度的降低化合物合成及生物活性测试费用。
许多化合物可以吸收紫外光但是并不是所有能够吸收紫外光的化合物都是光敏剂。光敏剂在光照后能够产生活性氧，它们被广泛用于光动力治疗中。在光动力治疗中光敏剂光照后能对目标组织产生大范围的损伤。光敏剂的一个缺点是它在被用于光动力治疗时在不同的组织之间缺乏选择性。这一缺陷限制了光敏剂在医学上的应用。如果有一个光敏剂它不仅仅有高的光敏活性同时还可以是一个蛋白的抑制剂，光照后光敏剂就可以在靶标蛋白的位点产生活性氧，其他组织和位置，由于光敏剂的含量相比而言非常低或者没有就不会被活性氧伤害。本发明称这种光敏剂为“靶向光敏剂”。这种光敏剂相比于其它光敏剂只需要很低的剂量就可以产生预期的效果，而这个低剂量不至于对其它组织产生伤害，这样可以有效的克服光敏剂的缺点。研究“靶向光敏剂”第一步是要明白哪些结构是光敏剂，然后通过对已知靶向化合物改造赋予其光敏剂的特征，从而开发出可以实用化的靶向光敏剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种光敏剂，其对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感病毒具有良好的生物活性。
本发明的目的之二在于提供一种光敏剂的制备方法。
本发明的目的之三在于将所述光敏剂或其药学上可接受的盐应用于抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒中。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种光敏剂，所述光敏剂的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002726828620000021
式Ⅰ中，R为
Figure BDA0002726828620000022
进一步地，所述光敏剂的结构如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002726828620000023
进一步地，所述光敏剂的结构如式Ⅲ所示：
Figure BDA0002726828620000024
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种光敏剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后加入化合物B、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2，并于70-100℃下搅拌8-16小时，得到共混物；将所述共混物冷却至室温后，过滤，冲洗滤渣，浓缩洗液，剩余物进行萃取，有机相水洗后干燥，真空抽去有机溶剂，混合物纯化，即得；其中，所述化合物B为2-乙炔基噻吩或3-乙炔基吡啶；所述化合物d2的结构如式Ⅳ所示：
Figure BDA0002726828620000031
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明所提供的光敏剂其对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感病毒具有良好的生物活性，具有良好的开发前景。
附图说明
图1为本发明实施例所提供的光敏剂的结构图。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
为了解决靶向光敏剂设计的第一个问题(即发现潜在的光敏剂结构)，本发明提出了一种光敏剂活性计算模型，并用此模型预测了新颖化学结构的光活化活性，并通过实验验证了这些新颖化合物的光活化活性。首先，本发明使用量子力学方法构建了已知活性光敏剂的定量构效关系模型。然后，本发明设计了新颖化合物，他们均表现了预期的光活化活性，证明了它们是光敏剂，与计算模型的预测一致。
Marles等研究了一系列噻吩衍生物发现光敏剂的活性与疏水性和单线态氧产率相关并构建了定量构效关系模型。本发明以理论计算为基础找到医疗上常用的光敏剂的关键计算模型，并用该模型开发出预期的新颖光敏剂。本发明的定量构效关系模型基于振子强度，并能够预测光敏剂的活性。
本发明的具体实施过程如下所述。
1、量化计算
1.1计算资源
DELLT3500塔式工作站：戴尔中国有限公司
DELLT7500塔式工作站：戴尔中国有限公司
TC3600刀片服务器：中科曙光公司
TC3600有两个节点每个节点有48个计算核心，共96个计算核心
DELLT7500有两个CPU，每个有6个计算核心，共12个计算核心
1.2计算软件
高斯软件包：美国高斯公司
GaussView 5.0：美国高斯公司
1.3计算方法
化合物a1-a15、b1-b8和d1-d11的基态稳定结构的计算使用密度泛函理论中的B3LYP方法以及6-31+G(**)基组。溶剂效应的模拟使用连续溶剂模型(IEFPCM)。在优化得到的基态稳定结构的基础上使用含时密度泛函理论模拟分子的激发态。
通过基态的结构优化本文得到用来模拟激发态的分子坐。这些计算结果不用提取结构坐标而直接用于下一步激发态的模拟。
在稳定构象的基础上使用时间相关密度泛函的方法模拟分子的激发态。计算设置如下：TD＝(50-50,NStates＝12)RB3LYP/6-31+G(d,p)scrf＝(solvent＝water)Geom＝AllCheck Guess＝Read Test。
1.4光激活细胞毒性测定
1.4.1供试生物
斜纹夜蛾(Spodoptera litura，SL)卵巢细胞系：来源于华中师范大学，室内传代培养。
1.4.2实验试剂
[3(4,5二甲基噻唑2)2，5二苯基]四氮唑(MTT)：美国Sigma-Aldrich公司
二甲基亚砜(DMSO)：美国Sigma-Aldrich公司
碘化丙啶(Propidium Iodide)：美国Sigma-Aldrich公司
2,5-二甲基呋喃(2,5-dimethylfuran,2,5-DMF):美国Sigma-Aldrich公司
醋酸钠，H2SO4，甲醇，均为国产分析纯
Grase’s培养基：美国Invitrogen公司
新生牛血清：杭州四季青公司
1.4.3溶液的配制
5mg/ml MTT母液：MTT溶于无血清培养基或PBS，配成5mg/ml母液，过滤除菌，放置于冰箱中待用，工作液浓度为0.5mg/ml。
PBS的配置：每升PBS中含NaCl 8.00g，KCl 0.20g，Na2HPO41.15 g，KH2PO40.20 g。
2,5-DMF溶液：用前于93℃常压重蒸馏。称取纯化的2,5-DMF 1.3g,用甲醇稀释至10ml
50mmol/L醋酸钠缓冲液，调pH至7.0
1.4.4实验仪器和方法
ELGALA621超纯水仪：英国VeliaWater Systems有限公司
SWCJ1G超净工作台：浙江苏州净化设备有限公司
7230G型分光光度计：上海精密科学仪器有限公司
YCP50 CO2细胞培养箱：上海易亮医疗器械有限公司
XD101型倒置显微镜：江苏南京光电(集团)股份有限公司
DG－3022型酶标仪：上海国营华东电子管厂
细胞培养瓶：美国Corning公司
96孔细胞培养板：美国Corning公司
60mm细胞培养皿：美国Corning公司
各可调量程移液枪：法国Gilson公司
1702MP8型电子天平：德国Startorius Gmbh Gottingen公司
UV-A紫外灯管：波长360nm左右，荷兰Philips公司
UV-A紫外辐射计：北京师范大学光学仪器厂
SpectraMax M5荧光酶标仪：美国Molecular Devices(MDC)公司
两根飞利浦紫外灯管作为光源(40W,UV-A,15厘米距离)。斜纹夜蛾卵巢细胞作为测试光激活细胞毒性的细胞系。昆虫细胞的培养使用含有9％新生牛血清的Grace’s培养基。
化合物的细胞增殖抑制活性通过本文描述的实验方法测得。细胞的增殖抑制活性测定使用MTT方法(Li et al.,2009)。
化合物先使用25mg/L的浓度初筛，设对照组(没有化合物)、对照组(α-T)、照射组(有化合物)和黑暗组(有化合物)每个处理设三个重复。孵育24小时后加入20μLMTT(浓度为0.5mg/mL)。继续孵育四小时。吸出孔内培养液后，加入DMSO(100微升/孔)，将培养板置于DG－3022型酶标仪振荡器上振荡10min，使结晶物溶解。酶标仪在570nm检测各孔OD值。筛选出来的活性的化合物使用浓度梯度来测定最终的IC50。
2、结果与分析
2.1用振子强度来预测光敏剂的光激活细胞毒性
在经典电动力学中振子强度可以用公式来表示：
fkm＝(h·me·vkm·Bkm)/πe2 (1)
其中me,、π和e2是常数，Bkm和hvkm分别表示跃迁速度和从k态跃迁到m态吸收的能量。
当光敏剂吸收了一个光子得到一份能量后(hvkm)，可以跃迁到单重激发态(Bkm)，这时可能经过系间窜越到达三重激发态。随后发生电子转移或者能量转移生成活性氧。本发明认为振子强度恰好描述这个过程。本文使用计算的振子强度来预测分子光激活细胞毒性并建立了一个模型。这个模型可以预测化合物的光激活细胞毒性。
2.2构效关系揭示了光激活细胞毒性和振子强度之间的关系
首先计算了15个化合物(a1-a15)的振子强度并分析其与光激活细胞毒性之间的关系(见表1)，发现化合物从基态跃迁到单重态第一激发态的振子强度与实验测定的光激活细胞毒性存在方程2所示的关系：
Y＝aX2+bX+c(a>0) (2)
(a＝1783,b＝-5939,c＝4947,R2＝0.946,P<0.001)
其中a、b和c是常数，X和Y分别表示a1-a15的振子强度和光激活细胞毒性。R2值(0.946)说明振子强度和光激活细胞毒性之间显著相关。
表1光敏剂的结构以及它们的振子强度和光激活细胞毒性(IC50μM)(24h)a
Figure BDA0002726828620000061
光敏剂a系列、b系列和d系列的结构如图1所示，图中，a、b和d的R1、R2、R3、R4基团详见上表1。
为了验证方程2的可靠性，本文计算了另外一个系列的化合物(b1-b8)的振子强度，这个系列化合物从基态跃迁到单重态第一激发态的振子强度与其光激活细胞毒性之间仍然存在上述相关性，但是模型中的常数却有所不同：(a＝1081,b＝-2431,c＝1372,R2＝0.823,P<0.01)。
从R2可以看到无论a1-a15还是b1-b8的光激活细胞毒性和振子强度之间都显著相关，并都能使用方程2来描述。
化合物d1、d2、d4-d6和d9-d11的振子强度和光激活细胞毒性通过方程2均可以非常好的拟合(a＝1.817,b＝-3.863,c＝3.422,R2＝0.992,P<0.001)。
2.3新颖结构的理论计算及制备
发明人在实践过程中，设计了多个化合物，发现如结构式Ⅱ和结构式Ⅲ所示的化合物有比较大的振子强度，它们的振子强度分别是0.7125和0.8324，他们应该是潜在的光敏剂。因为表1中的化合物振子强度在0.2827到2.0891之间，他们都是光敏剂，而0.7125和0.8324在这个范围之内，因此它们是潜在的光敏剂。
Figure BDA0002726828620000071
3.新颖光敏剂的制备过程
3.1制备化合物d2
化合物d1制备步骤：将0.15g(0.5mmol)化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐(methyl 2-aminothiophene-3-carboxylate)，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1，产率90％；
化合物d2制备步骤中：将0.22g(0.5mmol)化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到化合物d2，产率83％。
Figure BDA0002726828620000081
3.2制备如式Ⅱ所示化合物
将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺等体积混合，各为1mL；然后加入2-乙炔基噻吩(0.5mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)，并于85℃下搅拌12小时，得到共混物；将共混物冷却至室温后，用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取；有机相用5ml盐水水洗后，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得如式Ⅱ所示化合物，产率46％。反应流程如下所示：
Figure BDA0002726828620000082
式Ⅱ所示化合物的碳谱数据(13CNMR，150MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)如下：(methyl2-(5-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamido)-5-(thiophen-2-ylethynyl)thiophene-3-carboxylate)：δppm 178.7,162.6,160.7,159.9,146.6,135.3,133.9,132.0,127.7,127.2,127.2,122.4,122.1,120.4,119.8,111.4,109.8,105.0,86.4,86.4,51.5
3.3制备如式Ⅲ所示化合物
将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺等体积混合，各为1mL；然后加入3-乙炔基吡啶(0.5mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)，并于85℃下搅拌12小时，得到共混物；将共混物冷却至室温后，用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取；有机相用5ml盐水水洗后，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得如式Ⅲ所示化合物，产率54％。反应流程如下所示：
Figure BDA0002726828620000091
式Ⅲ所示化合物的碳谱数据(13CNMR，150MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)如下：(methyl2-(5-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamido)-5-(pyridin-3-ylethynyl)thiophene-3-carboxylate)：δppm 178.7,162.6,160.7,150.8,159.9,149.3,146.6,139.7,135.3,133.9,127.2,123.4,122.1,120.4,119.8,116.4,111.4,109.8,105.0,86.4,74.2,51.5
4.效果评价
光敏剂是一种广泛应用于医疗的化合物，本发明实施例通过计算机模拟发现了预测光敏剂的计算模型。同时预测了这两个新颖结构(如结构式Ⅱ和结构式Ⅲ所示的化合物)是光敏剂，接着，本发明通过实验验证这两个化合物产生了预期的光活化活性，证明了它们是光敏剂。
4.1化合物生物活性实验1
对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(26076)的活性试验方法(比浊法)：制备水解酪蛋白(Mueller-Hinton)肉汤培养基(MH肉汤培养基)，分装于试管中，每支9mL，灭菌后加入药液配成一系列浓度梯度，然后接入相同量的菌液，以无药MH肉汤培养基接种相同菌液作为对照，于37℃恒温培养箱中培养2h后分作两组，将其中的一组在UV-A紫外灯下(光照强度为2074μW/cm2)光照1h，另一组仍避光培养，待光照组光照处理结束后将所有处理置于恒温培养箱中避光培养15h后检查结果，用721型分光光度计在480nm测定各处理液的吸光度，计算生长抑制率并计算出抑制中浓度值(IC50)。
实验证明，在光照条件下，本发明提供的化合物的杀细菌活性大大增强，对金黄色葡萄球菌(26076)的活性见表2。
表2活性化合物对金黄色葡萄球菌的IC50值(15h)
Figure BDA0002726828620000101
本发明实施例所提供的新颖结构(式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物)对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)具有良好的生物活性。
4.2化合物生物活性实验2
对流感病毒鼠肺适应株FM1的活性测定方法(免疫荧光法)：将长成单层的Hep-1细胞板感染FM1(100TCID50)，置37℃CO2恒温培养箱吸附1h后，用0.01mol/L、pH7.4 PBS缓冲液洗去游离病毒，加入含不同化合物(使化合物在培养体系中的最终浓度为100μg/mL)的维持液避光培养3h后分作2组，将其中的一组在UV-A紫外灯下(光照强度为2074μW/cm2)光照1h，另一组仍避光培养，待光照组光照处理结束后将所有处理继续避光培养。分别于吸附后10h吸去4孔含药维持液，用PBS洗2次，用95％乙醇固定10min。染色时先加入相应的兔抗FM1免疫血清，置37℃培养2h，取出用PBS冲洗，再抗羊抗兔IgG-FITC标记抗体，用上述同样方法进行培养漂洗，最后用落射荧光显微镜观察特异荧光细胞量。根据占整个细胞面的比例分为5级(0级：0％；1级：小于5％；2级：5％～10％；3级：10％～30％；4级：大于30％)。实验证明，在光照条件下，本发明提供的化合物对病毒有抑制作用，对流感病毒鼠肺适应株FM1的活性见表3。
表3活性化合物对流感病毒鼠肺适应株FM1在细胞内增殖的影响(10h)
活性成分 避光组 光照组
式Ⅱ所示化合物 2332 0000
式Ⅲ所示化合物 3232 0000
对照组 4444 4444
本发明实施例所提供的新颖结构(式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物)对流感病毒具有良好的生物活性。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种光敏剂，其特征在于，所述光敏剂的结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002726828610000011
式Ⅰ中，R为
Figure FDA0002726828610000012
2.如权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂的结构如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002726828610000013
3.如权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂的结构如式Ⅲ所示：
Figure FDA0002726828610000014
4.一种光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后加入化合物B、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2，并于70-100℃下搅拌8-16小时，得到共混物；将所述共混物冷却至室温后，过滤，冲洗滤渣，浓缩洗液，剩余物进行萃取，有机相水洗后干燥，真空抽去有机溶剂，混合物纯化，即得；其中，所述化合物B为2-乙炔基噻吩或3-乙炔基吡啶；所述化合物d2的结构如式Ⅳ所示：
Figure FDA0002726828610000021
5.如权利要求4所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后加入化合物B、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2，并于75-95℃下搅拌10-14小时，得到共混物；将所述共混物冷却至室温后，用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取；有机相用盐水水洗后，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得；其中，所述化合物B为2-乙炔基噻吩或3-乙炔基吡啶；化合物d2、化合物B、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2的摩尔比为10:10:1:1；三乙醇胺和二甲基甲酰胺按体积比1:1混合。
6.如权利要求5所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺等体积混合；然后加入0.5mmol化合物B、0.05mmol碘化亚铜和0.05mmol PdCl2(PPh3)2，并于85℃下搅拌12小时，得到共混物；将所述共混物冷却至室温后，用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取；有机相用5ml盐水水洗后，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化，即得。
7.如权利要求4所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述化合物d2的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅳ所示化合物d2；
所述化合物d1、所述化合物A的结构式分别如下所示：
Figure FDA0002726828610000031
8.如权利要求7所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，在所述化合物d1制备步骤中，将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到化合物d1。
9.如权利要求8所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，在所述化合物d2制备步骤中，将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅳ所示化合物d2。
10.如权利要求1所述的光敏剂或其药学上可接受的盐在抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒中的应用。
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