CN108358907A - 一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：(1)氯代；(2)酯化；(3)成阿齐沙坦酯钾盐；(4)成阿齐沙坦酯钾盐水合物；其具有操作简单、收率较高、纯度高、稳定好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦酯钾盐由日本武田公司(Takeda)研制，于2011年2月25日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于高血压的治疗，商品名：Edarbi，该药的化合物专利将于2025年到期。该药目前有80mg和40mg两种规格，剂型为片剂。阿齐沙坦酯钾盐是阿齐沙坦的前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。阿齐沙坦酯钾盐的中文化学名为：2-乙氧基-1-[2'-(5-氧代-l,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲基]苯并咪唑-7-[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]羧酸酯钾盐。CAS号为：863031-24-7，分子式为C30H23N4O8K，相对分子质量为606.62。阿齐沙坦酯钾盐的外观为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，溶于甲醇。
专利CN194671以阿齐沙坦为原料，将其与酰氯反应制备阿齐沙坦的混合酸酐，然后再与阿齐沙坦酯的侧链4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮反应得到阿齐沙坦酯，再与2-乙基己酸钾成盐即得阿齐沙坦酯钾盐。该合成路线收率较高，且反应条件温和，易于操作。但是成钾盐的反应中，溶剂使用量大，反应溶清温度较高，杂质容易变大，不利于工业化。
CN102351853A中，以阿齐沙坦酯为原料。在甲醇中以氯化钾为上钾试剂，得到目标产物。该路线简单，虽然收率高，但是阿齐沙坦酯溶解性差，在甲醇中基本不溶，上钾盐不完全，不利于工业化生产。另外，采取氯化钾，炽灼残渣易超标。
因此，本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其具有操作简单、收率较高、纯度高、稳定好，适合工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应1-3h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5-1h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应0.5-2h，升温至5-10℃，保温反应14-20h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应10-20h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌1-3h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至20-30℃，保温反应1-3h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应1-3h，加入硅胶，搅拌0.5-2h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌1-3h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温0.5-1h，降温至40-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至10-15℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至0-5℃，保温0.5h-2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：(1-1.3)；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或多种；所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：(1.5-2.2)：(0.15-0.2)：(1-1.2)：(1.1-1.3)。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、哌嗪、乙醇胺中一种。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：(1-2)；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：(8-15)。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5-1h。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：(8-12)。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述干燥条件为：干燥温度30-40℃，相对湿度30-35％，干燥时间4-8h。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应1-3h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5-1h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应0.5-2h，升温至5-10℃，保温反应14-20h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应10-20h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌1-3h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至20-30℃，保温反应1-3h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应1-3h，加入硅胶，搅拌0.5-2h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌1-3h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温0.5-1h，降温至40-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至10-15℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至0-5℃，保温0.5h-2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：(1-1.3)；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)；
优选地，所述步骤(1)中所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或多种；所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；
优选地，所述步骤(2)中所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：(1.5-2.2)：(0.15-0.2)：(1-1.2)：(1.1-1.3)；优选地，所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种；优选地，所述第二溶剂为甲醇。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、哌嗪、乙醇胺中一种；优选地，所述有机胺为三乙胺。
在一种实施方式中，所述有机钾盐包括2-乙基己酸钾、异辛酸钾、乙酸钾、苯酸钾中的一种；优选地，所述有机钾为2-乙基己酸钾。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：(1-2)；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：(8-15)；
优选地，所述步骤(3)中所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5-1h；
优选地，所述步骤(3)中所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h。
在一种实施方式中，所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6。
在一种实施方式中，所述硅胶的粒径为100-300目，优选地，所述硅胶的粒径为200目。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：(8-12)；优选地，所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述干燥条件为：干燥温度30-40℃，相对湿度30-35％，干燥时间4-8h；优选地，所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
本发明中通过草酰氯对阿齐沙坦进行氯化，提高阿齐沙坦酯的收率、质量和降低杂质的含量；随着干燥温度的上升，阿齐沙坦酯的降解杂质阿齐沙坦也会随着增加，为了保证质量，同时为了提高干燥效率，最终选择干燥温度为25-30℃；通过将阿齐沙坦酯转变为阿齐沙坦酯三乙胺盐进行反应，为澄清体系，避免的固液混合反应，上钾不完全现象，促进反应的进行，通过加入硅胶，利用硅胶的吸附-解析能力差异，进行阿齐沙坦酯钾盐反应液的提纯，进而提高阿齐沙坦酯钾盐的纯度和收率；通过阿齐沙坦酯钾盐与水作用，形成阿齐沙坦酯钾盐水合物，提高阿齐沙坦酯钾盐水合物的稳定性，利于药物制剂的生产和贮存。
阿齐沙坦酯钾盐水合物的HPLC检测条件如下：
色谱柱：waterC184.6×250mm，5μm
流动相：流动相A：纯乙腈；流动相B：0.1％的磷酸二氢钾水溶液
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 15 | 85 |
| 20 | 70 | 30 |
| 22 | 70 | 30 |
| 23 | 15 | 85 |
| 30 | 15 | 85 |
波长：210nm
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
进样量：10μL
稀释剂：阿齐沙坦酯钾盐：纯乙腈
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
实施例2
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2.2：0.2：1.2：1.3；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
实施例3
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：1.5：0.15：1.1：1.1；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
实施例4
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
实施例5
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：2；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
对比例1
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(2)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
对比例2
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h(区别在于步骤(3)中硅胶无活化)。
对比例3
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h(区别在于步骤(3)中无硅胶)。
对比例4
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机钾为2-乙基己酸钾；所述有机胺为三乙胺；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温4h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
对比例5
阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应2h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：9；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应1h，升温至5-10℃，保温反应16h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应16h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌2h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；所述第一有机溶剂选自二氯甲烷；所述缚酸剂为三乙胺；所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：2：0.2：1.1：1.2；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至25-30℃，保温反应2h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应2h，加入硅胶，搅拌1h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌2h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；所述第二溶剂为甲醇；所述有机胺为吡啶；所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：1.15；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：12；所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5h；所述硅胶与所述质量分数为10％的盐酸的重量比为1：6；所述硅胶的粒径为200目；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温1h，降温至45-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温1h，缓慢降温至10-15℃，保温1h，缓慢降温至0-5℃，保温2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物；所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：10；所述干燥条件为：干燥温度35℃，相对湿度32％，干燥时间7h。
性能测试：
1、阿齐沙坦酯钾盐水合物的HPLC检测条件如下：
色谱柱：waterC184.6×250mm，5μm
流动相：流动相A：纯乙腈；流动相B：0.1％的磷酸二氢钾水溶液
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 15 | 85 |
| 20 | 70 | 30 |
| 22 | 70 | 30 |
| 23 | 15 | 85 |
| 30 | 15 | 85 |
波长：210nm
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
进样量：10μL
稀释剂：阿齐沙坦酯钾盐水合物：纯乙腈
2、稳定性测试
将阿齐沙坦酯钾盐水合物在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下贮存48h，HPLC检测阿齐沙坦酯钾盐水合物的纯度。
表1性能测试结果
从上述数据可以看出，本发明提供的阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其具有操作简单、收率较高、纯度高、稳定好，适合工业化生产，且阿齐沙坦酯钾盐水合物的纯度高达99.85％，总收率达到83％，单杂低于0.10％以下。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应1-3h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；
(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5-1h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应0.5-2h，升温至5-10℃，保温反应14-20h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应10-20h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌1-3h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；
(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至20-30℃，保温反应1-3h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应1-3h，加入硅胶，搅拌0.5-2h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌1-3h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；
(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温0.5-1h，降温至40-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至10-15℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至0-5℃，保温0.5h-2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物。
2.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：(1-1.3)；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)。
3.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或多种；所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。
4.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述氯化阿齐沙坦与所述缚酸剂、所述DMAP、所述对甲苯磺酰氯、所述4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1：(1.5-2.2)：(0.15-0.2)：(1-1.2)：(1.1-1.3)。
5.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈中的一种。
6.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述有机胺包括三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、哌嗪、乙醇胺中一种。
7.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述阿齐沙坦酯与所述有机胺的摩尔比为1：(1-2)；所述阿齐沙坦酯与所述第二有机溶剂的重量比为1：(8-15)。
8.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述硅胶为活化的硅胶，所述活化的方法为：用质量分数为10％的盐酸室温搅洗硅胶，过滤，105℃干燥0.5-1h。
9.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述阿齐沙坦酯钾盐与所述纯化水的重量比为1：(8-12)。
10.根据权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述干燥条件为：干燥温度30-40℃，相对湿度30-35％，干燥时间4-8h。
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2018
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Address after: 2666 Chuangye Road, Mingshui Development Zone, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province Applicant after: Kexing biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 250200 2666 Chuang Road, Ming Shui development area, Zhangqiu District, Ji'nan, Shandong. Applicant before: SHANDONG KEXING BIOPRODUCTS CO.,LTD. |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180803 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |