CN108349950A - 用于合成瑞维达韦的方法 - Google Patents

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CN108349950A CN201680051952.3A CN201680051952A CN108349950A CN 108349950 A CN108349950 A CN 108349950A CN 201680051952 A CN201680051952 A CN 201680051952A CN 108349950 A CN108349950 A CN 108349950A
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A·巴鲁托
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Abstract

公开了用于合成瑞维达韦的方法和可用于其制备中的中间体。

Description

用于合成瑞维达韦的方法
说明书
本发明涉及用于合成瑞维达韦(ravidasvir)的方法和可用于其制备中的中间体。
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的传染病，它首先影响肝脏。感染通常是无症状的，但其慢性化可导致肝脏瘢痕形成，且最终导致肝硬化，这通常在多年后导致明显结果。在一些情况下，在肝功能衰竭、肝癌、食管脉管曲张和胃脉管曲张中可能发生肝硬化。HCV主要通过直接接触感染的血液而传播，通常归因于使用静脉内药物、位消毒的医疗器械和输血。
丙型肝炎病毒在患有它的人中导致50-80％慢性感染，其中约40-80％被治疗。一般而言，对具有病毒引起的肝脏改变的患者推荐药物治疗；参考治疗是聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的组合，其在24或48周的期限内服用，视HCV病毒的基因型而定。注意到，这种疗法导致50-60％的病例得到改善。在较难治疗的表型中，这两种药物由波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦支持，治愈率从40％提高到70％。治疗的副作用是频繁的，一半的患者感到流感样症状，而三分之一的患者具有情绪问题。此外，前六个月期间进行的治疗比丙型肝炎变成慢性时更有效。
瑞维达韦，一种可用于治疗丙型肝炎的药物，是WO 2011/149856(PresidioPharmaceuticals Inc.)中公开的式(I)的化合物
WO 2011/149856公开了如下方案1、2、3和4中报道的用于合成瑞维达韦的方法：
方案1
方案2
方案3
方案4
然而，上文公开的方法难以在宏观上和/或工业水平上应用，主要是因为低选择性、收率和形成通过常规纯化技术难以除去的副产物。
现在我们找到了用于制备瑞维达韦的方法，该方法克服了如上所报道的缺陷，并且可以应用于在工业化水平上制备瑞维达韦。
本发明的目的在于用于合成瑞维达韦的方法，它包括使式(II)的化合物
其中X是卤素原子，优选溴，或是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团；
与式(III)的化合物反应
其中Y是卤素原子，优选溴，或是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团或卤素原子，优选-CF3基团，或Y是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。
在适合的钯催化剂的存在下，在适合的碱存在下，在溶剂中，任选地在水存在下实现本发明的方法目标，所述适合的钯催化剂优选选自四(三苯膦)钯(0)和与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)，所述适合的碱选自磷酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，使用与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)在碳酸钠存在下在二烷中进行本发明的方法。
式(II)的化合物是已知的或可以使用已知方法，例如WO2011/149856中公开的方法制备。
或者，可以根据属于本发明的另一个目的的方法制备式(II)的化合物，其中X是溴化物或烃基代硼酸基团，该方法包括：
a)使式(IV)的化合物
与4-溴-1,2-二氨基苯在适合的缩合剂存在下反应，得到式(V)的化合物
b)使式(V)的化合物与有机酸在极性疏质子溶剂中反应，得到式(II)的化合物，其中X是溴；
c)任选地使得到的式(II)的化合物与硼试剂在适合的催化剂、结合剂和碱的存在下反应，得到式(II)的化合物，其中X是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。
在步骤a)中，所述的缩合剂选自2,4,6-三-正丙基-2,4,6-三氧代-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷己环(T3P)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，优选是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
所述的溶剂是非极性溶剂，其选自二氯甲烷、己烷、甲苯，或是疏质子溶剂，其选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，优选是四氢呋喃。
在步骤b)中，所述的有机酸选自乙酸、酒石酸、丁酸和甲酸，优选是乙酸。
所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙腈、甲基-叔丁基醚，优选是乙酸乙酯。
可以通过单罐法分离式(V)的中间体或将其直接转化成式(II)的化合物。
式(V)的中间体是新的且是本发明的另一个目的。
在步骤c)中，所述的硼试剂选自二硼酸双频哪醇酯和二硼酸双(新戊基乙二醇酯)，优选是二硼酸双频哪醇酯。
所述的催化剂是钯催化剂，其优选选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯、氯化钯，优选是乙酸钯。
所述的结合剂选自三苯膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)、2,2′–双(二苯基膦基)–1,1′–联萘(BINAP)，优选是三苯膦。
所述的碱选自磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，优选是乙酸钾。
所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，任选地有水的存在。
优选地，使用二烷和水的混合物。
同样，其中Y是卤素原子或烃基代硼酸基团的式(III)的化合物是本领域已知的或可以使用已知方法，例如WO2011/149856中公开的方法制备。
或者，可以根据属于本发明另一个目的的方法制备式(III)的化合物，所述方法包括：
d)使式(VI)的化合物
与磺化剂在碱和适合的溶剂的存在下反应，得到式(VII)的化合物
其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团；
e)使式(VII)的化合物与溴化剂在适合的溶剂中反应，得到式(VIII)的化合物
其中Y具有如上所报道的含义；
f)使式(VIII)的化合物与式(IV)的化合物
在碱的存在下在适合的溶剂中反应，得到式(IX)的化合物
其中Y具有如上所报道的含义；
g)使式(IX)的化合物与乙酸铵在适合的溶剂中反应，得到式(III)的化合物，其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团；
h)任选地使其中Y是–OSO2R2基团的式(III)的化合物与硼试剂在适合的催化剂、结合剂和碱的存在下反应，得到式(III)的化合物，其中Y是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。
在步骤d)中，所述的磺化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯，优选是三氟甲磺酸酐。
所述的碱是叔胺，其选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺，优选是三甲胺。
所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，优选是二氯甲烷。
在步骤e)中，所述的溴化剂选自溴、三溴化四丁基铵、N-溴琥珀酰亚胺和N-溴邻苯二甲酰亚胺，优选是三溴化四丁基铵。
所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；优选使用甲苯。
在步骤f)中，所述的碱是叔胺，其选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺，优选是三甲胺。
所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；优选使用乙酸乙酯。
在步骤g)中，所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；优选使用甲苯。
在步骤h)中，所述的催化剂是钯催化剂，其选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)((Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯、氯化钯，优选[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)。
所述的碱选自磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，优选乙酸钾。
所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，任选地有水的存在。
优选使用二烷和水的混合物。
式(IX)和(III)的化合物(其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团)是新的并且是本发明的另一个目的。
尽管使用特征性实施方案公开了本发明，但是本领域技术人员明白的改变和等效方案落入本发明的范围内。
本申请中通过一些实施例公开了本发明，这些实施例不能被视为限定本发明的范围。
拟将本专利申请中使用的全部术语以本领域中已知的其通常含义使用，有不同说明的除外。
本专利申请中所使用的一些术语的其它更具体的定义显示在上文的更前面并且始终适用于本说明书和权利要求书全文，除非不同的定义明确地提供了更宽泛的定义。
实施例1
(R)-1-((S)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁- 2-基-氨基甲酸甲酯的合成。
在反应烧瓶中装入(S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(100.00g,0.366mol)、4-溴-1,2-二氨基苯(68.45g,0.366mol)、四氢呋喃(500.00ml)；使温度达到约0℃，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl,73.61g,0.384mol)。使温度达到约25℃，在这些条件下将该反应混合物维持约1个半小时。反应结束时，通过真空蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯(600.00ml)，用水(2x250.0ml)、碳酸氢钠饱和的水溶液(1x300.00ml)、饱和氯化钠溶液(1x150.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到153.45克(R)-1-((S)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基-氨基甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ9.33(s,1H),7.34(d,1H),6.98(d,1H),6.87(s,1H),6.64(d,1H),5.19(s,2H),4.40(t,1H),3.81(t,1H),3.50(m,5H),2.15(m,1H),1.94(m,4H),0.91(d,6H)。
实施例2
(R)-1-((S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁- 2-基-氨基甲酸甲酯的合成。
在反应烧瓶中加入(R)-1-((S)-2-(2-氨基-4-溴苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基-氨基甲酸甲酯(153.45g,0.347mol)、乙酸乙酯(850.00ml)、乙酸(45.05g,0.750mol)。使温度达到溶剂的回流温度，在这些条件下将该混合物维持约2小时。反应结束时，使温度达到约25℃，加入水(250.00ml)、碳酸氢钠(100.00g)，用水(1x200.00ml)、饱和氯化钠溶液(1x250.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，加入甲基-叔丁基醚(300.00ml)。将该混合物滴入庚烷(1300.00ml)，过滤所形成的固体，用庚烷和甲基–叔丁基醚的混合物(250.00ml)洗涤，通过真空蒸馏蒸发溶剂，得到12.49克(R)-1-((S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基-氨基甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ12.35(s,1H),7.69(d,1H),7.45(s,1H),7.31(t,2H),5.16(t,1H),4.10(d,1H),3.85(d,2H),3.54(s,3H),2.22(m,1H),1.98(m,4H),0.83(d,6H)。
实施例3
3-甲基-1-氧代-1-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基-氨基甲酸甲酯的合成。
在反应烧瓶中装入(R)-1-((S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基-氨基甲酸甲酯(100.00g,0.236mol)、二硼酸双频哪醇酯(66.02g,0.260mol)、乙酸钾(46.33g,0.472mol)、三苯膦(14.97g,0.057mol)、二烷(500.00ml)、乙酸钯(4.26g,0.019mol)。使温度达到约90℃，在这些条件下将该反应混合物维持约2个半小时。反应结束时，加入乙酸乙酯(300.00ml和水(100.00ml)。用碳酸氢钠水溶液(1x100.00ml)、水(2x50.00ml)和饱和氯化钠溶液(1x50.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到91.00克3-甲基-1-氧代-1-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基-氨基甲酸酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ12.22(s,1H),7.76(d,1H),7.48(m,2H),7.31(d,1H),5.16(t,1H),4.10(d,1H),3.85(d,2H),3.54(s,3H),2.22(m,1H),1.98(m,4H),1.29(s,12H),0.83(d,6H)
实施例4
三氟甲磺酸6-乙酰基萘-2-基酯的合成。
在反应烧瓶中装入1-(6-羟基萘-2-基)乙酮(100.00g,0.537mol)、三乙胺(65.20g,0.644mol)、二氯甲烷(500.00ml)。使温度达到约15℃，加入三氟甲磺酸酐(159.08g,0.564mol)。使温度达到约25℃，将该反应混合物维持约2小时。反应结束时，加入水(200.00ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(1x200.00ml)、2N盐酸(1x200.00ml)和2N氯化钠(1x200.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到162.36克三氟甲磺酸6-乙酰基萘-2-基酯。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.45(s,1H),8.00(q,2H),7.85(d,1H),7.77(s,1H),7.44(d,1H),2.73(s,3H)。
实施例5
三氟甲磺酸6-(2-溴乙酰基)萘-2-基酯的合成。
在反应烧瓶中装入三氟甲磺酸6-乙酰基萘-2-基酯(100.00g,0.314mol)、甲苯(500.00ml)；使温度达到20℃，加入三溴化四丁基铵(166.59g,0.345mol)，在这些条件下将该反应混合物维持约2小时。
反应结束时，加入水(200.00ml)。用水(3x200.00ml)和饱和氯化钠溶液(1x200.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到118.45克三氟甲磺酸6-(2-溴乙酰基)萘-2-基酯。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8,52(s,1H),8,05(q,2H),7,90(d,1H),7,80(s,1H),7,48(d,1H),4,55(t,2H)。
实施例6
2-(2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-1-甲酸2-氧代-2-(6-(三氟甲基 磺酰氧基)萘-2-基)乙酯的合成。
在反应烧瓶中装入三氟甲磺酸6-(2-溴乙酰基)萘-2-基酯(118.45g,0.298mol)、乙酸乙酯(500.00ml)、(S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸(85.82g,0.314mol)、三乙胺(96.42ml,0.690mol)，在搅拌下将该反应混合物维持约16小时。反应结束时，加入水(200.00ml)，用2N盐酸(1x100.00ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1x100.00ml)和饱和氯化钠溶液(1x100.00ml)洗涤有机相。通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到140.31克2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-1-甲酸2-氧代-2-(6-(三氟甲磺酰氧基)萘-2-基)乙酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ8.80(s,1H),8.26(m,1H),8.14(m,1H),8.04(m,2H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),5.70(dd,2H),4.55(t,1H),4.01(t,1H),3.80(m,2H),3.49(s,3H),2.18(m,2H),2.00(m,3H),0.93(d,6H)。
实施例7
三氟甲磺酸6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2- 基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基酯的合成。
在反应烧瓶中装入2-(2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-1-甲酸2-氧代-2-(6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)乙酯(140.31g,0.238mol)、甲苯(500.00ml)、乙酸铵(72.60g,0.942mol)；使温度达到溶剂的回流温度，在这些条件下将该反应混合物维持约2小时。在反应结束时，用饱和碳酸氢钠溶液(2x100,00ml)洗涤该混合物，用2N磷酸溶液(2x157.00ml)洗涤有机相以萃取水相中的产物。加入乙酸乙酯(200.00ml)、碳酸钠(73.22g)和饱和氯化钠溶液(50.00ml)。通过真空蒸馏使有机相减少至残余物，得到106.35克三氟甲磺酸6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ11.86(s,1H),8.24(d,2H),7.28(m,3H),7.64(m,2H),5.12(t,1H),4.01(t,1H),3.80(m,2H),3.49(s,3H),2.18(m,2H),2.00(m,3H),0.93(d,6H)。
实施例8
(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯的合成。
在反应烧瓶中装入三氟甲磺酸6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基酯(10.00g,0.019mol)、二硼酸双频哪醇酯(5.43g,0.021mol)、乙酸钾(3.73g,0.038mol)、二烷(60.00ml)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.11g,0.0015mol)。使温度达到约90℃，在这些条件下将该反应混合物维持约3小时。在反应结束时，使温度达到约25℃，加入乙酸乙酯(50.00ml)和水(30.00ml)；用水(1x20.00ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1x25.00ml)洗涤有机相，通过真空蒸馏使采集的有机相减少至残余物，得到7.27克(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO,300MHz):δ11.86(s,1H),8.24(d,2H),7.28(m,3H),7.64(m,2H),5.12(t,1H),4.01(t,1H),3.80(m,2H),3.49(s,3H),2.18(m,2H),2.00(m,3H),1.33(s,12H),0.93(d,6H)。
实施例9
瑞维达韦的合成。
在反应烧瓶中装入3-甲基-1-氧代-1-(2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)丁-2-基-氨基甲酸甲酯(10.00g,0.021mol)、三氟甲磺酸6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基酯(12.09g,0.021mol)、碳酸钠(6.67g,0.063g)、二烷(100.00ml)、水(30.00ml)、钯四(2.31g,0.002mol)；使温度达到约70℃，在这些条件下将该反应混合物维持约2个半小时。在反应结束时，使温度达到约25℃，加入乙酸乙酯(50.00ml)和水(20.00ml)；用水(1x20.00ml)洗涤有机相，过滤所采集的有机相，通过真空蒸馏除去溶剂，得到13.73克瑞维达韦。
实施例10
瑞维达韦的合成
在反应烧瓶中装入(R)-1-((S)-2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基-氨基甲酸甲酯(10.00g,0.024mol)、(S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基氨基甲酸甲酯(12.91g,0.024mol)、碳酸钠(5.09g,0.048g)、二烷(60.00ml)、水(30.00ml)、钯四(2.31g,0.002mol)，使温度达到约70℃，在这些条件下将该反应混合物维持约2个半小时。在反应结束时，使温度达到约25℃，加入乙酸乙酯(50.00ml)和水(20.00ml)；用水(1x20.00ml)洗涤有机相，过滤所采集的有机相，通过真空蒸馏除去溶剂，得到10.00克瑞维达韦。

Claims (15)

1.用于合成瑞维达韦的方法，它包括在适合的钯催化剂的存在下，在适合的碱的存在下，在溶剂中，任选地在水的存在下，式(II)的化合物
其中X是卤素原子或式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团；
与式(III)的化合物反应
其中Y是卤素原子或–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团或卤素原子，或Y是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团；
所述的适合的碱选自磷酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的钯催化剂选自四(三苯膦)钯(0)以及与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的催化剂是在二烷中在碳酸钠存在下的与二氯甲烷复合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，它还包括根据一种包括如下步骤的方法制备式(II)的化合物，其中X是溴或烃基代硼酸基团：
a)式(IV)的化合物
与4-溴-1,2-二氨基苯在适合的缩合剂的存在下反应，得到式(V)的化合物
b)式(V)的化合物与有机酸在极性疏质子溶剂中反应，得到式(II)的化合物，其中X是溴；
c)任选的所得到的式(II)的化合物与硼试剂在适合的催化剂、结合剂和碱的存在下反应，得到式(II)的化合物，其中X是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。
5.根据权利要求4的方法，其中在步骤a)中，所述的缩合剂选自2,4,6-三-正丙基-2,4,6-三氧代-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷己环(T3P)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，且所述的溶剂是非极性溶剂，其选自二氯甲烷、己烷、甲苯，或是疏质子极性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺；在步骤b)中，所述的有机酸选自乙酸、酒石酸、丁酸和甲酸，且所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙腈、甲基-叔丁基醚；在步骤c)中，所述的硼试剂选自二硼酸双频哪醇酯和二硼酸双(新戊基乙二醇酯)，且所述的催化剂是钯催化剂，且所述的结合剂选自三苯膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(xantphos)、2,2′–双(二苯基膦基)–1,1′–联萘(BINAP)，且所述的碱选自磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，且所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，任选地有水的存在。
6.根据权利要求5的方法，其中在步骤a)中，所述的缩合剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，且所述的溶剂是四氢呋喃。
7.根据权利要求5的方法，其中在步骤b)中，所述的有机酸是乙酸，且所述的溶剂是乙酸乙酯。
8.根据权利要求5的方法，其中在步骤c)中，所述的硼试剂是二硼酸双-频哪醇酯，所述的钯催化剂选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯、氯化钯，所述的结合剂是三苯膦，且所述的碱是乙酸钾。
9.根据权利要求1、2或3的方法，它还包括根据一种包括如下步骤的方法制备式(III)的化合物：
d)式(VI)的化合物
与磺化剂在碱和适合的溶剂的存在下反应，得到式(VII)的化合物
其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团；
e)式(VII)的化合物与溴化剂在适合的溶剂中反应，得到式(VIII)的化合物
其中Y具有如上所报道的含义；
f)式(VIII)的化合物与式(IV)的化合物
在碱的存在下在适合的溶剂中反应，得到式(IX)的化合物
其中Y具有如上所报道的含义；
g)式(IX)的化合物与乙酸铵在适合的溶剂中反应，得到式(III)的化合物，其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团。
h)任选的式(III)的化合物，其中Y是–OSO2R2基团，与硼试剂在适合的催化剂、结合剂和碱的存在下反应，得到式(III)的化合物，其中Y是式–BO2R1的烃基代硼酸基团，其中R1是频哪醇基团或乙二醇基团，优选是频哪醇基团。
10.根据权利要求9的方法，其中在步骤d)中，所述的磺化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯，且所述的碱是选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺的叔胺，且所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺；在步骤e)中，所述的溴化剂选自溴、三溴化四丁基铵、N-溴琥珀酰亚胺和N-溴邻苯二甲酰亚胺，且所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；在步骤f)中，所述的碱是选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺的叔胺，且所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；在步骤g)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合物；在步骤h)中，所述的催化剂是选自[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)((Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯、氯化钯的钯催化剂，且所述的碱选自磷酸钾、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钠、碳酸钠，且所述的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二烷、甲醇、异丙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，任选地有水的存在。
11.根据权利要求10的方法，其中在步骤d)中，所述的磺化试剂是三氟甲磺酸酐，所述的碱是三乙胺，且所述的溶剂是二氯甲烷，且在步骤e)中，所述的溴化剂是三溴化四丁基铵，且所述的溶剂是甲苯。
12.根据权利要求10的方法，其中在步骤f)中，所述的碱是三乙胺，且所述的溶剂是乙酸乙酯。
13.根据权利要求10的方法，其中在步骤g)中，所述的溶剂是甲苯，且在步骤h)中，所述的钯催化剂是1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，且所述的碱是乙酸钾。
14.式(IX)和(III)的化合物
其中Y是–OSO2R2基团，其中R2是直链或支链C1-18烷基、任选被取代的芳基、-CF3基团、卤素原子，优选是-CF3基团。
15.式(V)的化合物
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