CN108349746B - 制备可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒的方法、可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及磁性单核纳米颗粒，特别是具有不同形态的直径在20至200nm的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒(例如单核磁铁矿纳米颗粒)及其特别是借助于微混合器的连续水相合成法。所述方法可以容易、快速和经济地实施，并且不需要有机溶剂。通过该方法制备的单核纳米颗粒在水性介质中形成稳定的分散体，即它们没有聚集或团聚的趋势。此外，该方法提供了制备各向异性的超顺磁性片状纳米颗粒的可能性，由于所述片状纳米颗粒的形状各向异性，它们突出地适合用在用于活性物质的磁场控制释放的聚合物基质中。

Description

制备可稳定分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒的方法、可稳定 分散的磁性氧化铁单核纳米颗粒及其用途
技术领域
本发明涉及磁性单核纳米颗粒，特别是具有不同形态的直径在20至200nm的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒(例如单核磁铁矿纳米颗粒)及其特别是借助于微混合器的连续水相合成法。所述方法可以容易、快速和经济地实施，并且不需要有机溶剂。通过该方法制备的单核纳米颗粒在水性介质中形成稳定的分散体，即它们没有聚集或团聚的趋势。此外，所述方法提供了制备各向异性的超顺磁性片状纳米颗粒的可能性，由于所述片状纳米颗粒的形状各向异性，它们突出地适合用在用于活性物质的磁场控制释放的聚合物基质中。
背景技术
目前，经济地制备直径大于20nm的单独稳定化的单核氧化铁纳米颗粒是不可能的。然而，有多种应用，对于这些应用，特别是直径大于20nm的纳米颗粒状磁性单核氧化铁必须单独稳定存在于分散介质中，即必须不发生纳米颗粒的团聚。这些应用涉及，例如磁流体热疗、磁分离、磁活性物质输送、磁活性物质释放、免疫分析、诊断应用和所谓的“磁粒子成像”。
一种磁性氧化铁纳米颗粒的制备方法是根据Massart的方法(见DE 102008015365 A1)的共沉淀的标准方法，其也用于铁磁流体的工业制备。然而，这种方法不提供尺寸至少为20nm的任何单核氧化铁纳米颗粒。因此，它不适用于制备尺寸为20至200nm的纳米颗粒。
目前，尺寸至少为20nm的磁性氧化铁单核颗粒的制备方法是基于在高沸点有机溶剂中有机前体分子的热分解。这些方法是非常高耗能的并且消耗大量的有机溶剂(例如，见US 2006/0133990 A1)。首先，这些方法不能轻易地转化到工业规模。其次，在沸腾的有机溶剂中生成的纳米颗粒具有疏水性。因此，将其转移到水性介质中伴随着纳米颗粒聚集体的形成(疏水效应)，这提出了迄今为止唯一尚未完全解决的问题。
已知通过Sugimoto的氧化法能够制备尺寸大于50nm且具有亲水性的氧化铁纳米颗粒。首先，Fe(OH)2由此在碱性介质中从Fe(II)溶液中沉淀出来，其随后通过加入的氧化剂和温度效应被氧化成磁铁矿(Sugimoto&Matijevic,J.Colloid Interface Sci.1980，74(1)，227-243)。然而，以这种方式生成的颗粒由于它们的尺寸，已经具有铁磁性并且还具有团聚的趋势。
总之，必须强调的是，既不用根据Massart的方法，也不用根据Sugimoto的氧化方法，是否可以获得尺寸在20至200nm的单独稳定化的单核氧化铁纳米颗粒，其具有超顺磁性至铁磁性和低团聚趋势，并因此也适用于要求严苛的医疗应用(例如热疗或“磁粒子成像”)。
迄今为止，制备这种尺寸范围内在水性介质中的可稳定分散的单核氧化铁纳米颗粒的唯一已知的可能性是借助于微生物通过生物技术途径的制备(Lang etal.Macromol.Biosci.2007,7,144-151)。由此生成的单核氧化铁纳米颗粒被称为磁小体，并且实际上具有非常好的物理性质(例如，对于“磁粒子成像”)。然而，由于所述磁小体的细菌起源，它们具有严重的缺点，即它们仍然包含细菌抗原并因此具有强免疫原性。因此它们不适用于医疗应用。此外，迄今它们只能被非常精心地少量制备。
发明内容
由此开始，本发明的目的是提供一种用于制备非免疫原性的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒优选地具有超顺磁性和较高的磁矩，并且不具有在水性介质中形成团聚的趋势。
通过根据权利要求1所述的方法、根据权利要求15所述的磁性单核纳米颗粒以及根据权利要求19所述的磁性单核纳米颗粒的用途实现所述目的。
根据本发明，提供了一种连续制备可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径。所述方法包括下列步骤：
a)制备包含至少一种碱和至少一种氧化剂的水溶液；
b)制备包含至少一种铁盐，优选至少一种Fe(II)盐，特别优选至少一种Fe(II)盐和不同于Fe(II)盐且浓度低于所述Fe(II)盐的铁盐的水溶液，Fe(II)盐与不同于所述Fe(II)盐的所述铁盐的浓度特别是4:1或更高(任选地，在此水溶液中不含Fe(III)盐))；
c)制备包含至少一种亲水性稳定剂的水溶液；
d)混合a)和b)的水溶液以在微混合器中形成混合物，形成了Fe(OH)2，其从溶液中沉淀出来并氧化形成磁性单核纳米颗粒；和
e)将来自d)的混合物与来自c)的水溶液混合，所述至少一种稳定剂与氧化铁结合。
所述方法的特征在于，在a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，在步骤e)中生成了包含氧化铁和稳定剂并且具有20至200nm的直径的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒。
根据本发明，将纳米颗粒理解为可以具有不同形态(例如球形、椭圆形、立方体形或圆盘形)并且具有20至200nm的直径的颗粒。将直径理解为颗粒的最长的三维伸展(例如在球的情况下是球的直径和在圆盘的情况下是圆盘的直径)。将单核纳米颗粒理解为所述纳米颗粒不涉及几个纳米颗粒的团簇(多核纳米颗粒)，而是单个纳米颗粒(单畴纳米晶体)。
本发明的中心方面是在纳米颗粒的制备中使用稳定剂，所述稳定剂可以与氧化铁(即在所述方法过程中形成的氧化铁核)结合并且使其能够在水中稳定(形成均匀分散体)。通过在步骤e)中加入所述稳定剂，阻止了氧化铁在步骤d)中形成的氧化铁纳米颗粒上的进一步积聚，即通过稳定剂抑制了氧化铁纳米颗粒的进一步生长。结果，在根据本发明的方法的步骤d)后，利用加入稳定剂的时间变化，会影响纳米颗粒的尺寸。根据离析物的浓度，可以因此在1秒至24小时的时间间隔内毫无困难地制备纳米颗粒，所述颗粒具有20至200nm的直径。有报道称，适当选择起始溶液的温度和浓度，甚至可能在小于10分钟的时间范围内制备根据本发明的纳米颗粒。在这方面，在根据本发明的方法中非常短的诱导(incubation)时间是可能的。另外发现，利用时间变化(例如在1秒至小于10分钟的时间段内)，不仅可以调节纳米颗粒的尺寸，还可以调节纳米颗粒的形态，较短的时间间隔获得扁平形状(片状)和较长的时间间隔获得圆形形状(球形或立方体形状)。
利用根据本发明的方法，因此也可以生成各向异性的片状磁性单核氧化铁纳米颗粒，所述颗粒具有例如约30nm直径和3nm厚度的尺寸。由于片状引起的各向异性(形状各向异性)和超顺磁性，这些单核纳米颗粒适用于特定的应用。在磁场的作用下，平行磁场线沿着磁场取向并对片状纳米颗粒产生运动力。如果磁场交替出现，那么所述片会以交替的频率来回往复运动。利用该运动，例如可能控制来自聚合物基质的活性物质经由各向异性磁性纳米颗粒的释放和/或产生热量。结果，根据本发明的纳米颗粒突出地适合用在聚合物基质中，用于活性物质的磁场控制释放和/或用于热疗应用。
根据本发明的方法可以容易且经济地实施，因为合成和稳定化作用，包括随后的纯化作用，可以在通流(throughflow)中连续实施。这允许非常短的合成时间(部分几分钟)。另一个优点是合成是在水相系统中进行的，这使得对有机溶剂的需求废弃了，并且使该方法的实施更加环境友好。在根据本发明的方法中，不需要例如在用有机溶剂的合成中或根据Massart的方法共沉淀中需要的附加的方法步骤(例如沉淀和再悬浮)，其进一步有助于缩短并简化合成。此外，根据本发明的方法的关键优点是所制备的磁性单核纳米颗粒不具有在水性介质中聚集或团聚的趋势(“团簇形成”)，即在水性介质中形成均匀稳定的分散体。
根据本发明的方法的特征在于，在步骤d)中，任选地也在步骤e)中，根据DIN ENISO 10991：2010-03使用微混合器进行混合。相对于间歇工艺中的混合，微混合器的使用具有多种优点。利用微混合器，实现单核纳米颗粒的连续、可重现的制备和稳定化，并且可以通过随后的同样可能连续的进程即纯化(例如通过超滤和/或渗滤)来补充。不必需用磁力搅拌器混合，其结果是避免了附聚物的形成。此外，使用微混合器使得可能在封闭系统即例如在没有空气氧气的情况下的过程控制中实施该方法。之前制备的脱气的离析溶液因此保持在此脱气状态。
所述微混合器可以包括多层微混合器(multilamination micromixer)、湍流微混合器、“冲击射流”微混合器和/或“分离再结合”微混合器或由其组成，所述微混合器任选地在混合区或混合室之后，其特征在于基本上非锥形的和/或基本上直的出口，而没有方向上的突然改变和/或流体流动的截面上的逐渐变细。特别优选的是“履带式”(caterpillar)微混合器，例如命名为“CPMM R300x12-SO”的微混合器(由Fraunhofer ICT IMM，即以前的Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH，IMM开发)和/或“狭缝叉指型”(slitinterdigital)微混合器。由Hessel V.等人2005年在出版物ChemicalMicro.Process.Engineering：Processing and Plants，Wiley中公开了所提及的以及另外可用的微混合器。所述微混合器可以由金属或合金，优选不锈钢、陶瓷和/或塑料材料，优选聚醚醚酮制成。聚醚醚酮具有非常坚固耐用的优点。
亲水性稳定剂可以具有至少一个与氧化铁结合的基团，优选至少两个与氧化铁结合的基团。所述基团优选通过配位键与氧化铁结合。一个或多个基团可以连接到亲水性聚合物上，所述基团优选选自酚基、PO3基、组氨酸基和糖基。任选地，所述一个或多个基团选自酚基、PO3基和组氨酸基。所述亲水性聚合物优选涉及PEG或PEG衍生物。PEG或PEG衍生物与具有上述基团之一的物质的(化学共价)交联代表特别优选的稳定剂。
所述稳定剂优选是选自下列的物质：
a)糖苷类黄酮，优选芸香苷和/或橙皮苷，特别优选芸香苷水合物；
b)酚类，优选多酚，进一步优选栎精、鞣酸、儿茶酚和/或木质素，特别优选木质素磺酸盐和/或儿茶酚-PEG；
c)磷酸衍生物，优选双膦酸盐，特别优选阿仑膦酸和/或其衍生物；
d)三磷酸盐，优选三磷酸五钠和/或三磷酸五钾；
e)具有多于3个组氨酸基团的聚合物；和/或
f)亲水性聚合物，优选淀粉、壳聚糖、葡聚糖；和/或；
g)羧酸或羧酸酐，优选聚马来酸酐及其衍生物；
优选地包含糖苷类黄酮和/或亲水性聚合物或由其组成，特别优选与亲水性聚合物共价交联的糖苷类黄酮，特别是芸香苷-PEG和/或儿茶酚-PEG。通常，如果上述物质与PEG或PEG衍生物交联(化学共价地)，是有利的。在优选的实施方案中，使用芸香苷水合物，因为即使在其他试剂存在的情况下它也很容易溶解。
优选地，在软化水和/或脱气水中制备a)、b)和/或c)，优选a)至c)中的水溶液。使用软化水的优点是在该工艺过程中没有不期望的离子对氢氧化铁的形成和氧化铁的形成产生负面影响。使用脱气水的优点是在步骤d)和e)中的混合过程中，防止了由于空气氧气而产生的氧化作用以及具有不期望的界面效应的气泡的形成。在脱气过程中，去除20℃下平衡溶解的至少50％，优选多于75％的氧气。
在步骤a)、b)、c)、d)和/或e)中，优选在步骤a)至e)中，优选将温度控制在10℃至200℃，优选40至100℃，特别优选50至70℃，特别是60℃。已经证明在此温度范围内实施该方法对于快速且选择性形成直径为20至200nm的氧化铁单核纳米颗粒是特别有利的。此外还观察到，通过调节温度(例如在40℃至80℃的范围内)可能精确调节生成的纳米颗粒的尺寸。由此发现的关系是，在其它条件相同的情况下，在较高温度下的温度-控制使得生成的磁性单核纳米颗粒的直径稍大一些。
优选地，在加入稳定剂之前和/或之后进行诱导1秒至24小时，优选10秒至4小时，特别优选30秒至40分钟，特别是1分钟至20分钟的时长。所述诱导特别是在温度控制的驻留环(dwell loop)中进行。使用温度控制的驻留环的优点是，以具体的流速通过驻留环，准确限定了溶液离开驻留环的时间。因为根据本发明，来自所述方法的步骤d)的混合物与含有稳定剂的水溶液混合，因此温度控制的驻留环准确地确立了来自步骤d)的混合物与稳定剂接触的时间并且所述氧化铁纳米颗粒的进一步生长受到抑制。
加入稳定剂之前短的诱导时间有利于形成具有片状的氧化铁单核纳米颗粒，较长的诱导时间有利于球形或立方体形。最优选地，在加入稳定剂之前进行诱导少于10分钟的时间，因为已经发现通过根据本发明的方法，这个时间足以生成具有所需尺寸范围的片形或球形或立方体形的纳米颗粒。通过根据本发明的方法，小于10分钟的短的诱导时间的作用是可以每单位时间连续制备具有所需尺寸和形态的大量可稳定分散的磁性单核纳米颗粒。换句话说，用根据本发明的方法可能获得高产量。
在根据本发明的方法的进一步步骤中，可以改性所述稳定化的磁性单核纳米颗粒的表面，由此使用的改性剂优选包含选自以下的物质或由其组成：
a)无机氧化物，优选氧化硅；
b)无机磷酸盐，优选羟基磷灰石；
c)硬质材料，优选碳化硅；
d)有机聚合物，优选PEG、PEG-硅烷、聚乳酸(polylactide)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇酸交酯和/或聚己酸内酯；和/或
e)无机聚合物，优选聚硅氧烷。
特别地，改性可以理解为，通过至少一个化学共价键和/或通过至少一个非共价相互作用(氢桥键、偶极-偶极相互作用、离子相互作用和/或疏水作用)将至少一种改性剂结合到稳定化的磁性单核纳米颗粒的表面。表面改性(例如在步骤e)过程中或之后)扩展了具有特定的表面官能化的单核纳米颗粒的应用可能性和/或还可以进一步改善其长期稳定性。
a)碱的浓度可以是10mM至5M，优选15mM至1M，特别优选20mM至120mM；
b)氧化剂的浓度可以是10mM至5M，优选15mM至1M，特别优选20mM至120mM；和/或
c)Fe(II)盐的浓度可以是10mM至5M，优选50mM至500mM，特别优选100mM至200mM；和/或
d)稳定剂的浓度可以是1mM至5M，优选10mM至1M，特别优选15mM至120mM，特别是20mM至50mM。
a)Fe2+离子与OH-离子的摩尔浓度比可以是4:1至1:8，优选为2:1至1:4；
b)NO3 -离子与Fe2+离子的摩尔浓度比可以为20:1至1:4，优选为10:1至1:1；和/或
c)NO3 -离子与OH-离子的摩尔浓度比可以是1:5至10:1，优选为1:2至5:1。
所述碱可以包含碱金属氢氧化物和/或氢氧化铵或由其组成，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和/或三甲基氢氧化铵。
所述氧化剂可以包含硝酸盐和/或HNO3或由其组成，优选碱金属硝酸盐和/或硝酸铵，特别优选硝酸钠、硝酸钾和/或硝酸铵。特别地，所述氧化剂不包含Fe(III)离子，其抑制粒径远远小于20nm的颗粒的形成比例。
所述Fe(II)盐可以包含卤化亚铁(II)和/或硫酸亚铁(II)，优选氯化亚铁(II)和/或硫酸亚铁(II)，或由其组成。
优选地，在步骤e)之后的进一步步骤中，优选经由渗滤和/或超滤纯化单核纳米颗粒，所述单核纳米颗粒尤其被分离出了盐和过量的稳定剂。
此外，根据本发明，提供了可通过根据本发明的方法制备的具有20至200nm的直径的磁性单核纳米颗粒，其包含氧化铁和至少一种稳定剂。与细菌来源的单核纳米颗粒相比，根据本发明的单核纳米颗粒没有细菌抗原(也没有其痕迹)，这使得它们是免疫耐受的。根据本发明的单核纳米颗粒具有壳-核形式，具有氧化铁的单核和由稳定剂形成的和/或包含稳定剂的围绕着单核的壳。
磁性单核纳米颗粒还可以具有片的形状，优选具有20至200nm直径和/或2至20nm厚度，特别优选具有20至40nm直径和/或2至10nm厚度，非常特别优选具有2nm至6nm厚度的片。所述片状单核纳米颗粒具有强的形状各向异性并且是超顺磁性的。在交变磁场中，所述形状各向异性使得其周围环境(基质)的机械“损伤”和温度升高成为可能。另外，具有与实心球相同直径的片具有比实心球更小的重量，这通常改善其分散稳定性。
在特定程度上，可稳定分散的超顺磁性单核磁性粒子对于医学应用很有意义，因为在医学应用中，流体动力学尺寸决定了例如生物分布。对于磁性靶向，高磁矩有助于极大地控制体内的粒子。同样对于热疗应用，在此尺寸范围内的单核纳米颗粒也是特别令人感兴趣的，因为一般而言，具体的加热速率也随着磁性核的尺寸而增加。
因此，提出了根据本发明的磁性单核纳米颗粒在医学上的用途，优选用在用于手术或治疗性治疗人体或动物体的方法中，特别优选在用于手术或治疗性治疗人体或动物体，其中所述治疗特别涉及癌症的治疗的方法中
a)用于活性物质的磁场控制释放；
b)用于活性物质的磁场控制靶向；
c)用作以磁流体热疗的疾病治疗；和/或
d)作为医学成像中的对比剂或示踪剂，优选用于磁共振断层成像和/或“磁粒子成像”。
此外，提出了根据本发明的磁性单核纳米颗粒在诊断学中的用途，优选作为诊断中的传感器，特别优选作为在人体或动物体上进行的诊断方法中的传感器。
此外，根据本发明的单核纳米颗粒用于
a)物质的磁场控制释放；
b)物质的磁场控制分离；
c)电子元件的磁场控制切换；
d)用作成像，优选用于磁共振断层成像和/或“磁粒子成像”中的对比剂或示踪剂；
e)复合材料的制备；和/或
f)铁磁流体的制备。
在此澄清，本段引用的磁场控制用途a)到f)不涉及与人体或动物体的手术治疗或治疗性治疗有关的用途。
根据本发明的主题旨在参考附图和实施例更详细地解释，而不希望将所述主题限制于这里示出的具体实施方案。
附图说明
图1示出了根据本发明的方法的示意性说明。通过泵A以7至10ml/min的速度将包含碱和氧化剂的第一水溶液BO泵送至第一微混合器M1。在那里，第一水溶液BO冲击包含至少一种Fe(II)盐的第二水溶液F，所述第二水溶液是通过泵B以1至1.5ml/min的速度泵入微混合器M1中。在微混合器M1中，混合第一水溶液和第二水溶液即BO和F，并将混合物泵入温度控制的驻留环V中，所述驻留环具有约0.5毫米至1.6毫米的内径和特定的预定长度。驻留环V的长度决定了混合物与包含稳定剂的水溶液接触之前的诱导时间。如果要制备片状纳米颗粒，则驻留环V的长度短(例如2m＝>短的诱导持续时间)。如果要制备球形纳米颗粒，则驻留环V的长度长(例如50m＝>长的诱导持续时间)。在通过驻留环后，混合物被引入微混合器M2内。在那里混合物冲击包含至少一种稳定剂的水溶液S，所述水溶液经由泵C以2至3ml/min的速度泵入微混合器M2中。在微混合器M2中，生成根据本发明的亲水稳定的氧化铁单核纳米颗粒，其进一步经由超滤模块U纯化。因此过量的离析物E(盐和过量的稳定剂)从产物EP(单核纳米颗粒)中分离。
图2示出了根据本发明生成的纳米颗粒的TEM照片。在图2A中，示意了借助于短驻留环生成的片状纳米颗粒(直径约30nm，厚度约3nm)。图2B示意了借助长驻留环生成的球形至立方体形纳米颗粒(直径约80nm)。
图3示出了根据本发明的片状纳米颗粒的低温TEM照片。图3B中的样品相对于图3A中的样品倾斜了30°，证实了纳米颗粒的圆盘特征(参见用箭头标记的两个单核纳米颗粒)。
具体实施方式
实施例1-圆盘形磁性氧化铁单核纳米颗粒的制备
起始溶液BO：在脱气水和软化水中的60mM NaOH、54mM NaNO3
起始溶液F：在脱气水中的0.1M FeCl2
稳定剂溶液S：在60mM NaOH中的20mM芸香苷水合物。
将所有反应溶液预热至60℃，在60℃下进行反应。
以10ml/min运行泵A，以1.5ml/min运行泵B和以3ml/min运行泵C。内径为0.5毫米的驻留环长2米。使用由聚醚醚酮制成的名称为“CPMMR300x12-SO”的微混合器。用这种方法制备的圆盘形单核纳米颗粒示于图2A。
除了形状各向异性能够实现磁性切换之外，这些圆盘形磁性颗粒的特定特征还有其特殊的，特别是预定用于(医疗)成像的，磁性质。因此，正如能够被证明的(在磁性粒子光谱仪中的测量)，对于这些颗粒在“磁粒子成像”中的潜在应用，它们具有相当好的对样品的信号行为，目前以
Figure BDA0001625528580000111
用作“金标准”(
Figure BDA0001625528580000112
包含铁羧葡胺，即被羧基葡聚糖包覆的超顺磁性氧化铁颗粒[磁铁矿Fe3O4和磁赤铁矿γ-Fe2O3的混合物]的胶体水性悬浮体)。
实施例2-基本上球形或立方体形的单核纳米颗粒的制备
起始溶液BO：在脱气水中的60mM NaOH、54mM NaNO3；
起始溶液F：在脱气水中的0.1M FeCl2
稳定剂溶液S：在60mM NaOH中的20mM芸香苷水合物。
将所有反应溶液预热至60℃，在60℃下进行反应。
以7ml/min运行泵A，以1.05ml/min运行泵B和以2.1ml/min运行泵C。在此实施例中，内径为1/16"的驻留环长50米。使用由聚醚醚酮制成的名称为“CPMM R300x12-SO”的微混合器。用这种方法制备的立方体单核纳米颗粒示于图2B。

Claims (19)

1.连续制备可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒包含氧化铁并且具有20至200nm的直径，所述方法包含下列步骤：
a)制备包含至少一种碱和至少一种氧化剂的水溶液；
b)制备包含至少一种铁盐的水溶液；
c)制备包含至少一种亲水性稳定剂的水溶液，其中所述至少一种亲水性稳定剂包含选自由糖苷类黄酮、酚类、双膦酸盐、三磷酸盐和具有多于3个组氨酸基团的聚合物组成的组的物质或由所述物质组成；
d)混合a)和b)的水溶液以在微混合器中形成混合物，形成了Fe(OH)2，其从溶液中沉淀出来并氧化形成磁性单核纳米颗粒；
e)将来自d)的混合物与来自c)的水溶液混合，所述至少一种亲水性稳定剂与氧化铁结合；
所述方法的特征在于，在a)至e)中，将温度控制在10℃至200℃，在步骤e)中生成了包含氧化铁和亲水性稳定剂并且具有20至200nm的直径的可稳定分散的磁性单核纳米颗粒，
其中，在加入亲水性稳定剂之前或之后，进行诱导1秒至24小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，任选地也在步骤e)中，根据DIN EN ISO 10991：2010-03使用微混合器进行混合。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述微混合器包括多层微混合器、“分离再结合”微混合器和/或“冲击射流”微混合器和/或由其组成，所述微混合器任选地在混合区或混合室之后，其特征在于基本上非锥形的和/或基本上直的出口，而没有方向上的突然改变和/或流体流动的截面上的逐渐变细。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲水性稳定剂包含选自以下的物质或由其组成：
芸香苷和/或橙皮苷；
多酚；和/或
三磷酸五钠和/或三磷酸五钾。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，在软化水和/或脱气水中制备a)、b)和/或c)中的水溶液，所述软化水和/或脱气水具有在20℃和大气压下小于50％的平衡溶解的氧。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)、b)、c)、d)和/或e)中，将温度控制在10℃至200℃。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，在进一步步骤中改性所述可稳定分散的磁性单核纳米颗粒的表面，由此使用的改性剂包含选自以下的物质或由其组成：
无机氧化物；
无机磷酸盐；
硬质材料；
有机聚合物；和/或
无机聚合物。
8.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述至少一种铁盐为至少一种Fe(II)盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，
所述碱的浓度是10mM至5M；
所述氧化剂的浓度是10mM至5M；和/或
所述Fe(II)盐的浓度是10mM至5M；和/或
所述亲水性稳定剂的浓度是1mM至5M。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述Fe(II)盐包含卤化亚铁(II)和/或硫酸亚铁(II)。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱包含碱金属氢氧化物和/或氢氧化铵或由其组成。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氧化剂包含硝酸盐和/或HNO3或由其组成。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，
Fe2+离子与OH-离子的摩尔浓度比是4:1至1:8；
NO3 -离子与Fe2+离子的摩尔浓度比是20:1至1:4；和/或
NO3 -离子与OH-离子的摩尔浓度比是1:5至10:1。
14.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤e)之后的进一步步骤中，纯化所述单核纳米颗粒，所述单核纳米颗粒被分离出了盐和过量的亲水性稳定剂。
15.包含氧化铁和至少一种亲水性稳定剂的直径为20至200nm的磁性单核纳米颗粒，其特征在于，它们通过根据权利要求1至14中任一项的方法制备，其中所述至少一种亲水性稳定剂包含选自由糖苷类黄酮、酚类、双膦酸盐、三磷酸盐和具有多于3个组氨酸基团的聚合物组成的组的物质或由所述物质组成。
16.根据权利要求15所述的磁性单核纳米颗粒，其特征在于，所述单核纳米颗粒具有片的形状。
17.根据权利要求15或16中任一项所述的磁性单核纳米颗粒，用于药物。
18.根据权利要求15或16中任一项所述的磁性单核纳米颗粒，用于诊断。
19.根据权利要求15或16中任一项所述的单核纳米颗粒的用途，用于
a)物质的磁场控制释放；
b)物质的磁场控制分离；
c)电子元件的磁场控制切换；
d)用作成像中的对比剂或示踪剂；
e)复合材料的制备；和/或
f)铁磁流体的制备。
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