CN109395103B - 一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了属于医用制品技术领域的一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物及其制备方法。本发明利用磁性纳米粒子与两亲性的超支化大分子结合抗氧化的有机小分子药物来实现磁性能与抗氧化功能。该磁性纳米复合物使用超分子化学组装的方法，将聚乙烯亚胺（PEI）‑graft‑维甲酸（RA）修饰的超顺磁性纳米粒子与芦丁分子进行超分子化学驱动的自组装，获得了粒径在10nm左右、抗氧化功能优异且具备磁共振成像能力的磁性纳米粒子复合物。本发明能够将水溶性差的芦丁药物与无机磁性纳米粒子进行组装，并且能够充分发挥两者各自的功能。

Description

一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医用制品领域，具体涉及一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物及其制备方法。
背景技术
人体的细胞、组织或器官在各种自由基中不停发生各种氧化还原反应，并产生活性氧(ROS)和活性氮(RNS)等人体新陈代谢的产物。人体通过自身的抗氧化系统以及各种抗氧化酶来维持体内的氧化平衡，并在这个过程产生氧化应激。氧化应激被认为是引起多种如癌症、帕金森、心血管等急慢性疾病的病因之一。不仅如此，肿瘤患者的体内产生氧化应激更多并影响病情发展。由自由基介导的蛋白质氧化产物作为体内氧化性损伤的特异性标志物，是近几年自由基生物学研究的热点之一。在细胞内、外环境中，蛋白质都是自由基和其他氧化剂作用的主要目标。据估计，细胞内的大分子中，由蛋白质清除的自由基占活性自由基总量的50％～75％。由于某些蛋白质具有较长的半衰期，容易造成氧化性损伤的积累，因此蛋白质氧化性损伤的形成可能是哺乳动物氧化性损伤的高度敏感指标。
动物实验表明，在氧应激时，与幼年动物相比，老年动物对蛋白质的损伤更敏感，并且动物暴露于氧化应激状态时所导致的酶的改变与衰老时的变化相似。如在小鼠体内，血浆总蛋白质羰基的含量随着年龄的升高而明显升高。在培养的人成纤维细胞中，随着成纤维细胞供体年龄的增加，蛋白质羰基含量呈指数增加。而在人的脑组织、晶体及红细胞中，蛋白质羰基含量的增加也与年龄相关。提示衰老过程与蛋白质氧化有关。越来越多的研究显示抗氧化是预防衰老的重要步骤，因为自由基或氧化剂会将细胞和组织分解，影响代谢功能，并会引起不同的健康问题。如果能够消除过多的氧化自由基，对于许多自由基引起的老化相关的疾病都能够预防。有理论认为，从疾病发生机制上考虑，氧化损伤几乎是所有疾病最基本的病理过程。最新研究表明，利用基因工程技术开发的重组Trx-Tat-hMsrA融合蛋白，可以进入细胞显著减少氧化应激引起的细胞损伤，清除氧自由基并降低氧化应激引起的蛋白质氧化水平，减少衰老过程中脂质过氧化引起的细胞损伤，缓解衰老过程中脂质过氧化引起的病理变化。
发明内容
本发明提供了一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物，并针对目前造影剂功能单一、治疗功能不足的现状，提出了一种具有上述磁性纳米复合物的超顺磁性磁共振造影剂。
本发明的目的之一在于提供具有抗氧化功能的磁性纳米复合物，所述磁性纳米复合物包括内核的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在纳米粒子表面的PEI-graft-RA，PEI-graft-RA表面通过超分子化学自组装包埋芦丁分子。
本发明通过由表面修饰有PEI-graft-RA的纳米粒子与具有抗氧化功能的芦丁分子组装包埋，构成SPION-PEI-graft-RA@Rutin体系，得到上述经过芦丁修饰的具有抗氧化功能的磁性纳米粒子复合物。所述PEI-graft-RA即聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物，Rutin为芦丁，SPION为超顺磁性氧化铁纳米颗粒。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEI-graft-RA通过超分子化学自组装方法与芦丁分子进行组装包埋。
示例性的一种具有抗氧化功能的磁性纳米粒子复合物，所述磁性纳米复合物的内核为四氧化三铁纳米粒子，该粒子表面结合有PEI-graft-RA，PEI-graft-RA通过超分子化学组装方法与芦丁进行组装包埋构成SPION-PEI-graft-RA@Rutin体系。
所述四氧化三铁和三氧化二铁纳米粒子的粒径均独立地为1～100nm，例如1～15nm、10～25nm、30～50nm、10～50nm、25～60nm、20～70nm、50～100nm、35～75nm或40～80nm。
优选地，所述PEI的分子量为10000～50000的任意整数。超支化的PEI可以空腔包埋芦丁，提高芦丁在水中溶解性，但是单一的PEI会导致与芦丁结合的复合物稳定性较差，本发明的PEI-graft-RA空腔利用极性差包埋芦丁，PEI-graft-RA的表面通过氢键与芦丁分子进行分子间偶联，能保证芦丁负载量且保持较好稳定性。
本发明目的之二在于提供上述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成PEI-graft-RA复合物；
(2)制备由四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的PEI-graft-RA组成的超顺磁性颗粒的悬浮液；
(3)将步骤(2)得到的悬浮液与芦丁混合，室温下反应一段时间，使PEI-graft-RA与芦丁发生超分子化学的自组装，得到具有抗氧化功能的磁性纳米复合物。
优选地，步骤(1)PEI-graft-RA合成方法为：将RA于无水DMSO中经DCC和HoSu活化，然后加入PEI的DMSO溶液，使RA浓度保持在5-50mmol/L，如10mmol/L，15mmol/L，20mmol/L，25mmol/L，30mmol/L，35mmol/L，40mmol/L或45mmol/L，避光在保护性气氛下发生合成反应，合成产物经透析，冷冻干燥得到PEI-graft-RA复合物。
所述DMSO为二甲基亚砜，DCC为二环己基碳二亚胺，HoSu为N-羟基琥珀酰亚胺。
优选地，所述保护性气氛为氩气。
优选地，所述合成反应时间为12-48h，如16h，20h，24h，28h，32h，36h，40h，44h。
优选地，步骤(2)所述悬浮液的浓度为1-10mg/mL，例如1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL或9mg/mL，即每mL悬浮液含有1-10mg的步骤(2)的超顺磁性颗粒。
优选地，步骤(2)所述悬浮液的溶剂为水。
优选地，步骤(2)所述超顺磁性纳米复合物的制备方法包括如下步骤：
1)将FeCl3·6H2O与油酸钠溶解于水、正己烷和乙醇组成的混合溶剂中，其中FeCl3·6H2O和油酸钠的质量比为1:(3～4)，水、正己烷和乙醇的体积比为3:7:4；
2)将步骤1)中混合溶液加热至50～90℃，回流，水洗，真空干燥得到油酸铁前驱体；
3)在惰性气体保护下搅拌油酸铁前驱体、油酸的十八碳烯溶液，并同时加热到270～350℃回流30min，冷却后加入3～10倍溶液体积的乙醇沉降，经过磁分离、洗涤、干燥即可得到超顺磁的纳米粒子，其中油酸、油酸铁前驱体、十八碳烯的质量比为1:(5～10):(20～40)；
4)将步骤3)合成的超顺磁性纳米粒子与合成的PEI-graft-RA于三氯甲烷中在10～20℃低温条件下混合，混合后于正己烷中沉降，沉降所得物经干燥后超声分散于水中，最后将获得的水相悬浮液透析除杂即获得包覆PEI-graft-RA的超顺磁性纳米粒子的水溶液，其中超顺磁性纳米粒子与PEI-graft-RA的质量比为1:(1～40)。
优选地，步骤(3)采用超分子化学自组装方法使PEI-graft-RA与芦丁发生包埋。
优选地，步骤(3)芦丁和悬浮液中超顺磁性颗粒的质量比为1:1。
优选地，步骤(3)所述室温为25℃。
优选地，步骤(3)所述反应时间为24～72h。
本发明目的之三在于提供一种具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂，所述造影剂包含如上所述的具有抗氧化功能的磁性纳米复合物。
所述造影剂的粒径为10nm。
本发明目的之四在于提供一种如上所述的具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，将如上所述的具有抗氧化功能的超顺磁性纳米粒子复合物分散于缓冲溶液中形成稳定的分散体系，得到具有抗氧化功能和磁成像性能的超顺磁性磁共振造影剂。
优选地，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液(PBS)。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明利用芦丁的可释放性和氧化铁纳米粒子的磁成像性能来实现抗氧化功能和磁共振成像性能，提供了一种在磁共振成像中能实现抗氧化功能的诊疗一体化的造影剂。
附图说明
图1为SPION-PEI-graft-RA@Rutin的透射电镜照片图。
图2为SPION-PEI-graft-RA@Rutin的磁共振成像图片及弛豫率图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1
(1)合成PEI-graft-RA复合物：将50mgRA于10mL无水DMSO中经35mg DCC和20mgHoSu活化，然后加入10mL溶有1g PEI的DMSO溶液，避光在保护性气氛下发生活化反应12h，合成产物经透析，冷冻干燥得到PEI-graft-RA复合物。
(2)制备超顺磁性颗粒的悬浮液：取超顺磁性颗粒15mg，分散于15mL水中，保持悬浮液的浓度为1mg/mL；
(3)将步骤(2)得到的悬浮液和15mg商品芦丁混合，室温条件下反应24h，得到具有抗氧化功能的超顺磁性纳米粒子复合物。
(4)将步骤(3)反应混合物透析后，于5000rpm离心20min获得产物并重新分散于PBS中形成稳定的分散体系，即获得所需造影剂。
其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下：将1.08g FeCl3·6H2O和3.65g油酸钠溶解于水、正己烷和乙醇组成的混合溶剂中，加热到70℃，产物回流、水洗后真空干燥。在惰性气体保护下将4.8g上述产物、0.8g油酸溶于十八碳烯，并加热到320℃回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入3～10倍溶液体积的乙醇沉降，经过磁分离、洗涤、干燥得到初级超顺磁的纳米粒子。将10mg初级超顺磁性纳米粒子与10mg PEI-graft-RA于三氯甲烷中低温混合，24h后混合液于正己烷中沉降，沉降产物分别经超声分散、透析、离心、干燥即获得所需的超顺磁性纳米粒子。
得到的SPION-PEI-graft-RA@Rutin的透射电镜照片如图1所示，磁共振成像图片及弛豫率如图2所示。
实施例2
(1)合成PEI-graft-RA复合物：将100mgRA于10mL无水DMSO中经70mg DCC和40mgHoSu活化，然后加入10mL溶有1g PEI的DMSO溶液，避光在保护性气氛下发生活化反应12h，合成产物经透析，冷冻干燥得到PEI-graft-RA复合物。
(2)制备超顺磁性颗粒的悬浮液：取超顺磁性颗粒15mg，分散于15mL水中，保持悬浮液的浓度为1mg/mL；
(3)将步骤(2)得到的悬浮液和15mg商品芦丁混合，室温条件下反应24h，得到具有抗氧化功能的超顺磁性纳米粒子复合物。
(4)将步骤(3)反应混合物透析后，于5000rpm离心20min获得产物并重新分散于PBS中形成稳定的分散体系，即获得所需造影剂。
其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下：将1.08g FeCl3·6H2O和3.65g油酸钠溶解于水、正己烷和乙醇组成的混合溶剂中，加热到70℃，产物回流、水洗后真空干燥。在惰性气体保护下将4.8g上述产物、0.4g油酸溶于十八碳烯，并加热到320℃回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入3～10倍溶液体积的乙醇沉降，经过磁分离、洗涤、干燥得到初级超顺磁的纳米粒子。将10mg初级超顺磁性纳米粒子与50mg PEI-graft-RA于三氯甲烷中低温混合，24h后混合液于正己烷中沉降，沉降产物分别经超声分散、透析、离心、干燥即获得所需的超顺磁性纳米粒子。
实施例3
(1)合成PEI-graft-RA复合物：将75mgRA于10mL无水DMSO中经52.5mg DCC和30mgHoSu活化，然后加入10mL溶有1g PEI的DMSO溶液，避光在保护性气氛下发生活化反应12h，合成产物经透析，冷冻干燥得到PEI-graft-RA复合物。
(2)制备超顺磁性颗粒的悬浮液：取超顺磁性颗粒15mg，分散于15mL水中，保持悬浮液的浓度为1mg/mL；
(3)将步骤(2)得到的悬浮液和15mg商品芦丁混合，室温条件下反应24h，得到具有抗氧化功能的超顺磁性纳米粒子复合物。
(4)将步骤(3)反应混合物透析后，于5000rpm离心20min获得产物并重新分散于PBS中形成稳定的分散体系，即获得所需造影剂。
其中(2)所述超顺磁性颗粒的制备方法如下：将1.08g FeCl3·6H2O和3.65g油酸钠溶解于水、正己烷和乙醇组成的混合溶剂中，加热到70℃，产物回流、水洗后真空干燥。在惰性气体保护下将4.8g上述产物、1.2g油酸溶于十八碳烯，并加热到320℃回流。待回流后的溶液冷却至室温后加入3～10倍溶液体积的乙醇沉降，经过磁分离、洗涤、干燥得到初级超顺磁的纳米粒子。将10mg初级超顺磁性纳米粒子与25mg PEI-graft-RA于三氯甲烷中低温混合，24h后混合液于正己烷中沉降，沉降产物分别经超声分散、透析、离心、干燥即获得所需的超顺磁性纳米粒子。

Claims (10)

1.一种具有抗氧化功能的磁性纳米复合物，其特征在于，所述磁性纳米复合物包括内核的四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在纳米粒子表面的聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物，聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物表面通过超分子化学自组装包埋芦丁分子。
2.根据权利要求1所述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物，其特征在于，所述四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子的粒径为1～100nm；所述聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物空腔利用极性差包埋芦丁，聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物表面通过氢键与芦丁分子进行分子间偶联；所述聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物中聚乙烯亚胺的分子量为10000～50000。
3.权利要求1或2所述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物；
(2)制备由四氧化三铁或/和三氧化二铁纳米粒子及包覆在其表面的聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物组成的超顺磁性颗粒的悬浮液；
(3)将步骤(2)得到的悬浮液与芦丁混合，室温下反应一段时间，使聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物与芦丁发生超分子化学的自组装，得到具有抗氧化功能的磁性纳米复合物。
4.根据权利要求3所述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物合成方法为：将维甲酸于无水DMSO中经DCC和HoSu活化，加入聚乙烯亚胺的DMSO溶液，避光在保护性气氛下发生合成反应，合成产物经透析，冷冻干燥得到聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物；所述保护性气氛为氩气；所述维甲酸在混合液中的浓度为5-50mmol/L；所述合成反应的时间为12-48h。
5.根据权利要求3所述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中悬浮液的溶剂为水，悬浮液的浓度为1-10mg/mL；所述超顺磁性颗粒的制备方法包括如下步骤：
1)将FeCl3·6H2O与油酸钠溶解于水、正己烷和乙醇组成的混合溶剂中，其中FeCl3·6H2O和油酸钠的质量比为1:(3～4)，水、正己烷和乙醇的体积比为3:7:4；
2)将步骤1)中混合溶液加热至50～90℃，回流，水洗，真空干燥得到油酸铁前驱体；
3)在惰性气体保护下搅拌油酸铁前驱体、油酸的十八碳烯溶液，并同时加热到270～350℃回流30min，冷却后加入3～10倍溶液体积的乙醇沉降，经过磁分离、洗涤、干燥即可得到超顺磁的纳米粒子，其中油酸、油酸铁前驱体、十八碳烯的质量比为1:(5～10):(20～40)；
4)将步骤3)合成的超顺磁性纳米粒子与合成的聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物于三氯甲烷中在10～20℃低温条件下混合，混合后于正己烷中沉降，沉降所得物经干燥后超声分散于水中，最后将获得的水相悬浮液透析除杂即获得包覆聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物的超顺磁性纳米粒子的水溶液，其中超顺磁性纳米粒子与聚乙烯亚胺-维甲酸接枝共聚物的质量比为1:(1～40)。
6.根据权利要求3所述具有抗氧化功能的磁性纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中芦丁和悬浮液中的超顺磁性颗粒的质量比为1:1；所述室温为25℃，所述反应时间为24～72h。
7.一种具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂，其特征在于，所述造影剂包含权利要求1或2所述的具有抗氧化功能的磁性纳米复合物。
8.根据权利要求7所述具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂，其特征在于，所述造影剂的粒径为10nm。
9.权利要求7所述具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，将权利要求1或2所述的具有抗氧化功能的磁性纳米复合物分散于缓冲溶液中形成稳定的分散体系，得到具有抗氧化功能和磁成像性能的超顺磁性磁共振造影剂。
10.根据权利要求9所述具有抗氧化功能的超顺磁性磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
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