CN108348422A - 用于处理皮肤的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种提高和/或同步化具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞中的per1基因表达的方法，其包括用有效量的多不饱和ω‑6脂肪酸处理所述皮肤细胞。

Description

用于处理皮肤的方法和组合物
技术领域
本发明属于处理皮肤细胞以提高per1基因表达从而改善皮肤的自然老化、UV辐射、环境毒素、环境污染等的不良作用的方法和用于该方法的组合物的领域。
发明背景
众所周知，环境侵袭，如UV辐射、环境污染、环境毒素、生理应力和自然老化过程对皮肤非常有害。面部皮肤由角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、T细胞等构成。环境侵袭对皮肤细胞的DNA造成破坏并总体上影响细胞昼夜节律。身体的自然昼夜节律同步化以在暴露于环境侵袭的过程中 - 通常在白天过程中 - 活化细胞中的某些基因以产生保护细胞免受破坏的蛋白质。
已经识别与自然身体昼夜节律相关的基因并且其包括clock（昼夜节律运动输出周期故障（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput））基因和per1（周期同源物（Period Homolog）1）基因，两者都编码调节昼夜节律的蛋白质（CLK和PER1）。Clock和per1基因也存在于皮肤细胞中。per1基因表达的诱导引发与在夜间进行的生物过程（例如修复）相关的细胞活动程序。已知暴露于环境侵袭的皮肤细胞通常表现出降低的、不规律的或不同步的clock或per1基因表达。这又造成暴露的皮肤细胞中的正常昼夜节律的扰乱。经过长时间，正常细胞昼夜节律和同步性的扰乱可加速皮肤的自然老化过程，这造成皱纹、细纹、皮肤松弛、不均匀色素沉着、老年斑、色斑等。
因此，尽可能最大程度保持自然细胞昼夜节律是非常有利的。迄今，皮肤细胞同步化的仅有已知机制是(1) 通过除去营养素和能量源长时间使细胞饥饿，然后突然再补给营养素；或(2) 用C.T.F.A.名为Tripeptide-32的肽处理皮肤细胞。使不在培养基中的皮肤细胞饥饿的实际困难明显。此外，已知具有这一活性的成分昂贵。
已经发现，含有至少一个亚油酸部分的成分是皮肤细胞中的per1基因表达的有效刺激剂。提高皮肤细胞中的per1基因表达的能力意味着具有不规律或降低的同步性的皮肤细胞将变同步（例如所有细胞同时表现出相同水平的per1基因表达）。当皮肤细胞同步化时，用修复细胞损伤的活性成分处理皮肤细胞最有效。最有益的是处理皮肤细胞以提高per1基因表达并由此使经处理的细胞同步化以使皮肤处理产品中的活性成分可以最佳有益于皮肤细胞。在本发明的一个最优选的实施方案中，在夜间就寝前用含有至少一种多不饱和ω-6脂肪酸的成分处理皮肤细胞以提高per1基因表达和同步性。
发明概述
本发明涉及一种提高和/或同步化具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞中的per1基因表达的方法，其包括用有效量的多不饱和ω-6脂肪酸处理皮肤细胞。
本发明还涉及一种提高和/或同步化由于自然老化过程而具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞中的per1基因表达的方法，其包括用足以提高经处理的细胞的per1基因表达的量的多不饱和ω-6脂肪酸处理皮肤细胞。
本发明还涉及一种用如下方案处理皮肤细胞的方法，所述方案包括：
(a) 在白天用含有化学或物理UV防晒剂的组合物处理皮肤细胞；
(b) 在夜间用足以提高和/或同步化经处理的细胞的per1基因表达的量的多不饱和ω-6脂肪酸处理由于白天的UV暴露而具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞。
本发明还涉及一种包含由多不饱和ω-6脂肪酸构成的per1基因活化剂的组合物。
详述
I. 定义
除非另行指明，本文中提到的所有百分比是重量百分比。
术语“DNA修复酶”是指可用于修复DNA碱基致突变损伤的酶。此类酶通常通过它们修复的DNA损伤的类型分类，例如碱基切除修复（BER）酶、核苷酸切除修复（NER）酶；错配修复（MMR）酶；DNA解旋酶；DNA聚合酶等。例如，DNA损伤，如8-氧代-7,8-二氢-2’-脱氧鸟苷可通过OGG1（8-氧代鸟嘌呤糖苷酶）修复；T-T二聚物，其可通过NER（核苷酸切除修复）或CPD光裂合酶）修复；6-4光产物（其可通过NER或6-4光裂合酶修复）；和06-甲基鸟嘌呤（其可通过06-烷基鸟嘌呤DNA转移酶（AGT）修复）。
“环境污染”是指通常存在于环境中的污染物，如烟雾、香烟烟气、灰尘、花粉、机动车尾气等。
“环境毒素”是指存在于消费者在日常生活中可能使用的产品，如含溶剂的清洁产品中的成分、存在于污染地下水中的化学品、塑料副产品等。
术语“多不饱和ω-6脂肪酸”是指亚油酸、γ亚麻酸、十八碳三烯酸、二十碳二烯酸、二高γ亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸或其混合物。多不饱和ω-6脂肪酸可以纯形式或含脂肪酸的天然植物油的形式存在。
“自然老化过程”是指皮肤老化的自然过程，其包括皱纹、细纹、皮肤松弛、不均匀色素沉着、皮肤色斑、黄化等的形成。
“per1基因表达”是指皮肤细胞中的per1基因的表达，其尤其可通过该基因转录的蛋白质的合成测量。
“生理应力”是指皮肤细胞可能受到的应力条件，如吹风性皮肤伤、搔痒、皮肤发炎（chafing）、过热或过冷。
本文所用的“皮肤细胞”是指构成皮肤的细胞，包括但不限于角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、T细胞等。
术语“同步化per1基因表达”是指使经处理的皮肤细胞的per1基因表达同步化。
“UV辐射”是指在UVA和UVB波长范围内的紫外线辐射。
II. 本发明的方法
在本发明的方法中，将至少一种多不饱和ω-6脂肪酸独自或以组合物形式以足以提高和/或同步化经处理的细胞中的per1基因表达的量施加到皮肤细胞，优选面部或身体皮肤的细胞上。最优选将含有至少一种多不饱和ω-6脂肪酸的成分并入化妆品组合物中并使用该组合物处理皮肤细胞，优选角质形成细胞。在这样的情况下，多不饱和ω-6脂肪酸的推荐范围是大约0.000001至大约40%，优选大约0.000005至35%，更优选大约0.00001至25%。
该多不饱和ω-6脂肪酸可以是纯形式 - 合成的或提取自植物来源。或者，该多不饱和ω-6脂肪酸可作为植物油的组分存在。该多不饱和ω-6脂肪酸优选是亚油酸或γ亚麻酸。该多不饱和ω-6脂肪酸更优选是必需脂肪酸（例如身体不能合成）。含有亚油酸的天然衍生油的实例包括但不限于琉璃苣油(38.47%)、月见草油(74%)、芥花籽油(20%)、玉米油(59%)、葵花油(71%)、棉籽油(56%)、亚麻籽油(15%)、大豆油(56%)、橄榄油(7%)、特级初榨橄榄油(9%)、橄榄渣油(10%)、花生油(31%)、米糠油(36%)、棕榈油(10%)、棕榈仁油(3%)、红花油(78%)、葡萄籽油(73%)、罂粟籽油(70%)、大麻油(60%)、小麦胚芽油(55%)、棉籽油(54%)、胡桃油(51%)、芝麻油(45%)、米糠油(39%)、开心果油（pistachio oil）(33%)、蛋黄(16%)、亚麻籽油(15%)、可可脂(5%)、澳洲坚果油(2%)、椰子油(2%)、海蓬子油（salicornia oil）(75%)、barberry无花果籽油（fig seed oil ）(65%)、胡桃油(51%)、芝麻油(45%)、摩洛哥坚果油(37%)或橄榄油(10%)。
在一个优选实施方案中，局部施加到皮肤上以促进per1的组合物来自含有大约12-23%亚油酸的芡欧鼠尾草（Salvia hispanica）（Chia）籽提取物，其可以99.8%芡欧鼠尾草（Chia）籽提取油和0.2%生育酚的混合物形式购自Premier Specialties。
在另一优选实施方案中，局部施加到皮肤上以促进per1的组合物是含有大约20-35%亚油酸的杏（Prunus armeniaca）（Apricot）仁油。
优选的植物油是含有大约2至100%，优选大约10-85%，更优选大约15至50%的多不饱和ω-6脂肪酸（其在最优选的实施方案中是亚油酸）的那些。
在本发明的方法中，该多不饱和ω-6脂肪酸可以以护肤霜、乳液、粉底、唇膏、遮瑕膏、腮红、精华、眼影、清洁产品或调色剂（toner）的形式施加到皮肤上。该组合物可以每天一次或多次和以任何方案施加到皮肤上。该多不饱和ω-6脂肪酸可存在于护肤霜或乳液中或存在于清洁产品、调色剂或皮肤处理产品的一种或多种中。该多不饱和ω-6脂肪酸优选在夜间在就寝前施加到皮肤上以使皮肤的自然修复过程最大化。
将多不饱和ω-6脂肪酸配制到其中的组合物可含有其它成分，包括但不限于本文所列的那些。
IV. 其它成分
本发明的方法中所用的组合物可以是乳状液、水溶液或分散体、凝胶或无水组合物的形式。如果为乳状液形式，其可以是油包水或水包油乳状液。如果为乳状液形式，该组合物可含有大约1-99%，优选大约5-90%，更优选大约10-85%水和大约1-99%，优选大约5-90%，更优选大约5-75%油。如果为水性悬浮液或分散体形式，该组合物通常可含有大约1-99.9%，优选大约5-95%，更优选大约10-90%水，其余成分是活性成分或其它配方成分。
A. 湿润剂
本发明的方法中所用的组合物可含有一种或多种湿润剂。如果存在，它们可以为大约0.1至75%，优选大约0.5至70%，更优选大约0.5至40%。合适的湿润剂的实例包括二醇、糖等。合适的二醇为单体或聚合形式，并包括聚乙二醇和聚丙二醇，如PEG 4-10，其是具有4至10个重复亚乙基氧单元的聚乙二醇；以及C1-6亚烷基二醇，如丙二醇、丁二醇、戊二醇等。合适的糖（其中一些也是多元醇）也是合适的湿润剂。此类糖的实例包括葡萄糖、果糖、蜂蜜、氢化蜂蜜、肌醇、麦芽糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、木糖等。尿素也合适。用于本发明的组合物的湿润剂优选是C1-6，优选C2-4亚烷基二醇，最特别是丁二醇。
B. 表面活性剂
本发明的方法中所用的组合物可以合意地含有一种或多种表面活性剂，尤其如果是乳状液形式。但是，如果该组合物是溶液、悬浮液或无水的，也可以使用这样的表面活性剂，并且其有助于分散具有极性的成分，例如颜料。这样的表面活性剂可以是有机硅或有机型的。该表面活性剂也有助于形成油包水或水包油形式的稳定乳状液。如果存在，该表面活性剂可以为总组合物的大约0.001至30重量%，优选大约0.005至25重量%，更优选大约0.1至20重量%。
1. 有机非离子表面活性剂
本发明的方法中所用的组合物可包含一种或多种非离子有机表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括通过醇与环氧烷，通常环氧乙烷或环氧丙烷的反应形成的烷氧基化醇或醚。合适的醇包括单-、二-或多元短链(C1-6)醇；芳族或脂族饱和或不饱和脂肪(C12-40)醇、胆甾醇等。
胆甾醇或可具有6至40，优选大约10至30，更优选大约12至22个碳原子的芳族或脂族饱和或不饱和脂肪醇是合适的。实例包括油醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、山嵛醇等。此类成分的实例包括油基聚氧乙烯（2-100）醚；硬脂基聚氧乙烯（2-100）醚；聚氧乙烯（5-30）山嵛醇醚；鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯（2-100）醚；鲸蜡醇聚氧乙烯（2-100）醚；胆甾醇聚氧乙烯（2-100）醚，其中数值范围是指重复亚乙基氧单元数，例如鲸蜡醇聚氧乙烯（2-100）醚是指其中重复亚乙基氧单元数为2至100的鲸蜡醇聚氧乙烯醚。烷氧基化醇的衍生物也合适，如其磷酸酯。
一些优选的有机非离子表面活性剂包括油基聚氧乙烯（3）醚、油基聚氧乙（5）醚、油基聚氧乙烯（3）醚磷酸酯、胆甾醇聚氧乙烯（24）醚；鲸蜡醇聚氧乙烯（24）醚；等。
由单-、二-或多元短链醇，例如具有大约1至6个碳原子的那些形成的烷氧基化醇也合适。实例包括葡萄糖、甘油或其烷基化衍生物。实例包括甘油聚氧乙烯（2-100）醚；葡糖醇聚氧乙烯（2-100）醚；甲基葡糖醇聚氧乙烯（2-100）醚等。最优选的是甲基葡糖醇聚氧乙烯（20）醚；甘油聚氧乙烯（26）醚等。
另一些类型的烷氧基化醇是合适的表面活性剂，包括具有不同数量的重复EO基团的亚乙基氧聚合物，通常被称作PEG 12至200。更优选的是可以商品名Carbowax PEG-3350购自Dow Chemical的PEG-75。
其它合适的非离子表面活性剂包括烷氧基化脱水山梨糖醇和烷氧基化脱水山梨糖醇衍生物。例如，脱水山梨糖醇的烷氧基化，特别是乙氧基化提供聚烷氧基化脱水山梨糖醇衍生物。聚烷氧基化脱水山梨糖醇的酯化提供脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇聚氧乙烯醚酯（polysorbates）。例如，聚烷氧基化脱水山梨糖醇可以用C6-30，优选C12-22脂肪酸酯化。此类成分的实例包括脱水山梨糖醇聚氧乙烯醚酯20-85、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯等。
2. 有机硅或硅烷表面活性剂
各种类型的有机硅或基于硅烷的表面活性剂也合适。实例包括被亚乙基氧或亚丙基氧基团取代的有机硅氧烷，如PEG聚二甲基硅氧烷，其是被聚乙二醇取代的聚二甲基硅氧烷，包括INCI名为PEG-1聚二甲基硅氧烷；PEG-4聚二甲基硅氧烷；PEG-8聚二甲基硅氧烷；PEG-12聚二甲基硅氧烷；PEG-20聚二甲基硅氧烷；等的那些。
被乙氧基或丙氧基或两者取代的硅烷也合适，如各种类型的PEG甲基醚硅烷，如双-PEG-18甲基醚二甲基硅烷；等。
基于有机硅的表面活性剂的进一步实例包括类属名为聚二甲基硅氧烷共聚醇；鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇；等的那些。
C. 植物提取物
可能希望在该组合物中并入一种或多种额外的植物提取物（不是含有含至少一个亚油酸部分的成分作为组分的那些）。如果存在，建议范围是大约0.0001至20%，优选大约0.0005至15%，更优选大约0.001至10%。合适的植物提取物包括来自植物（草药、根、花、果、种子），如花、果、蔬菜等的提取物，包括酵母发酵提取物、粉团扇藻（Padina pavonica）提取物、嗜热菌（Thermus thermophilis）发酵提取物、亚麻芥（Camelina sativa）籽油、齿叶乳香（Boswellia serrata）提取物、橄榄提取物、银荆（Acacia dealbata）提取物、糖槭（Acer saccharinum）（糖枫）、嗜酸菌（Acidopholus）、菖蒲属（Acorus）、七叶树属（Aesculus）、伞菌属（Agaricus）、龙舌兰属（Agave）、龙牙草属（Agrimonia）、藻类、芦荟、柑橘、芸苔属、肉桂、橙子、苹果、蓝莓、蔓越莓、桃、梨、柠檬、酸橙、豌豆、海藻、咖啡因、绿茶、洋甘菊、柳树皮、桑葚、罂粟和CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 第八版, 第2卷的第1646至1660页上列举的那些。进一步的具体实例包括，但不限于，光果甘草（Glycyrrhiza glabra）、黑柳（Salix nigra）、巨藻（Macrocycstis pyrifera）、苹果（Pyrus malus）、虎耳草（Saxifraga sarmentosa）、葡萄（Vitis vinifera）、黑桑（Morus nigra）、黄芩（Scutellaria baicalensis）、洋甘菊（Anthemis nobilis）、南欧丹参（Salvia sclare）、迷迭香（Rosmarinus officianalis）、柑橘类柠檬（Citrus limonum）、人参（Panax ginseng）、豨莶草（Siegesbeckia orientalis）、乌梅（Fructus mume）、泡叶藻（Ascophyllum nodosum）、野生大豆（Glycine soja）提取物、甜菜（Beta vulgaris）、巴尔干苣苔（Haberlea rhodopensis）、虎杖（Polygonum cuspidatum）、甜橙（Citrus aurantium dulcis）、葡萄（Vitis vinifera）、卷柏（Selaginella tamariscina）、啤酒花（Humulus lupulus）、柑橘皮（Citrus reticulata Peel）、石榴（Punica granatum）、Asparagopsis、姜黄（Curcuma longa）、睡菜（Menyanthes trifoliata）、向日葵（Helianthus annuus）、大麦（Hordeumvulgare）、黄瓜（Cucumis sativus）、橡苔（Evernia prunastri）、树苔（Evernia furfuracea）、可乐果（Kola acuminata）及其混合物。
D. 生物材料
各种类型的生物材料也合适，如衍生自细胞的那些、发酵材料等。如果存在，此类材料可以为大约0.001至30%，优选大约0.005至25%，更优选大约0.01至20%。实例包括细胞RNA或DNA的片段或益生菌微生物。特别优选的是RNA片段。
E. 油
在本发明的方法中所用的组合物为乳状液形式的情况下，该组合物包含油相。油性成分由于皮肤保湿和保护性质而是合意的。合适的油包括有机硅、酯、植物油、合成油，包括但不限于本文中阐述的那些。该油可以是挥发性或非挥发性的，并优选在室温下为可倾倒液体的形式。术语“挥发性”是指该油具有可测蒸气压，或在20℃下至少大约2 mm汞柱的蒸气压。术语“非挥发性”是指该油具有在20℃下小于大约2 mm汞柱的蒸气压。
1. 挥发性油
合适的挥发性油通常具有在25℃下大约0.5至5厘沲的粘度并包括线性有机硅、环状有机硅、链烷烃或其混合物。
(a). 挥发性有机硅
环状有机硅是可用于该组合物的一种类型的挥发性有机硅。此类有机硅具有通式：
其中n=3-6，优选4、5或6。
线性挥发性有机硅，例如具有下列通式的那些也合适：
(CH3)3Si─O─[Si(CH3)2─O]n─Si(CH3)3
其中n=0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4。
环状和线性挥发性有机硅可获自各种商业来源，包括Dow Corning Corporation和General Electric。Dow Corning线性挥发性有机硅以商品名Dow Corning 244、245、344和200流体出售。这些流体包括六甲基二硅氧烷（粘度0.65厘沲（缩写为cst））、八甲基三硅氧烷（1.0 cst）、十甲基四硅氧烷（1.5 cst）、十二甲基五硅氧烷（2 cst）及其混合物，所有粘度测量在25℃下进行。
合适的支化挥发性有机硅包括烷基聚三甲基硅氧烷，如甲基聚三甲基硅氧烷——具有下列通式的支化挥发性有机硅：
。
甲基聚三甲基硅氧烷可以商品名TMF-1.5购自Shin-Etsu Silicones，其具有在25℃下1.5厘沲的粘度。
(b). 挥发性链烷烃
具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，更优选8至16个碳原子的各种直链或支链链烷烃也适合作为挥发性油。合适的烃包括戊烷、己烷、庚烷、癸烷、十二烷、十四烷、十三烷和如美国专利3,439,088和3,818,105（两者都经此引用并入本文）中公开的C8-20异链烷烃。优选的挥发性链烷烃具有70-225，优选160至190的分子量和30至320℃，优选60至260℃的沸点范围和在25℃下小于大约10 cst.的粘度。这样的链烷烃可以ISOPARS商标获自EXXON，和可获自Permethyl Corporation。合适的C12异链烷烃由Permethyl Corporation以商品名Permethyl 99A制造。可购得的各种C16异链烷烃，如异十六烷（具有商品名Permethyl R）也合适。
2. 非挥发性油
各种非挥发性油也适合用于本发明的组合物。非挥发性油通常具有在25℃下大于大约5至10厘沲的粘度，并且粘度可以高达在25℃下大约1,000,000厘沲。非挥发性油的实例包括，但不限于：
(a). 酯
合适的酯是单酯、二酯和三酯。该组合物可包含选自该组的一种或多种酯或其混合物。
(i) 单酯
单酯被定义为通过具有式R-COOH（其中R是具有2至45个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃基，或苯基）的一元羧酸和具有式R-OH（其中R是具有2-30个碳原子的直链或支链饱和或不饱和烃基，或苯基）的醇的反应形成的酯。该醇和酸都可被一个或多个羟基取代。酸或醇之一或两者可以是“脂肪”酸或醇，并可以直链或支链、饱和或不饱和形式具有大约6至30个碳原子，更优选12、14、16、18或22个碳原子。可用于本发明的组合物的单酯油的实例包括月桂酸己酯、异硬脂酸丁酯、异硬脂酸十六烷基酯、棕榈酸鲸蜡醇酯、新戊酸异硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、异壬酸异硬脂醇酯、乳酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、硬脂酸硬脂醇酯、异壬酸异壬酯等。
(ii). 二酯
合适的二酯是二羧酸和脂族或芳族醇或具有至少两个取代羟基的脂族或芳族醇和一元羧酸的反应产物。该二羧酸可含有2至30个碳原子，并可以为直链或支链、饱和或不饱和形式。该二羧酸可被一个或多个羟基取代。该脂族或芳族醇也可含有2至30个碳原子，并可以为直链或支链、饱和或不饱和形式。优选地，该酸或醇的一种或多种是脂肪酸或醇，即含有12-22个碳原子。该二羧酸也可以是α羟基酸。该酯可以为二聚物或三聚物形式。可用于本发明的组合物的二酯油的实例包括苹果酸二异硬脂醇酯（diisotearyl malate）、新戊二醇二辛酸酯、癸二酸二丁酯、二鲸蜡硬脂醇二聚二亚油酸酯、己二酸二鲸蜡醇酯、己二酸二异鲸蜡醇酯、己二酸二异壬酯、二异硬脂醇二聚二亚油酸酯、富马酸二异硬脂醇酯、苹果酸二异硬脂醇酯、苹果酸二辛酯等。
(iii). 三酯
合适的三酯包括三羧酸和脂族或芳族醇的反应产物或具有三个或更多个取代羟基的脂族或芳族醇与一元羧酸的反应产物。如同上文提到的单酯和二酯，该酸和醇含有2至30个碳原子，并可以是饱和或不饱和、直链或支链的，并可被一个或多个羟基取代。优选地，该酸或醇的一种或多种是含有12至22个碳原子的脂肪酸或醇。三酯的实例包括花生四烯酸、柠檬酸或山嵛酸的酯，如甘油三花生酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三异硬脂醇酯、柠檬酸三C12-13烷基酯、三辛酸甘油酯、柠檬酸三辛酯、山嵛酸十三烷基酯、柠檬酸三辛基十二烷基酯、山嵛酸十三烷基酯；或椰油酸十三烷基酯、异壬酸十三烷基酯等。
适用于该组合物的酯进一步描述在C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Dictionaryand Handbook，第11版，2006，分类“Esters”下，其文本全文经此引用并入本文。
(b). 烃油
可能希望将一种或多种非挥发性烃油并入本发明的方法中所用的组合物中。合适的非挥发性烃油包括链烷烃和烯烃，优选具有多于大约20个碳原子的那些。此类烃油的实例包括C24-28烯烃、C30-45烯烃、C20-40异链烷烃、氢化聚异丁烯、聚异丁烯、聚癸烯、氢化聚癸烯、矿物油、五氢角鲨烯、角鲨烯、角鲨烷及其混合物。在一个优选实施方案中，此类烃具有大约300至1000道尔顿的分子量。
(c). 脂肪酸甘油酯
合成或天然存在的脂肪酸甘油酯，或甘油三酯也适用于该组合物。可以使用植物和动物来源。此类油的实例包括蓖麻油、羊毛脂油、C10-18甘油三酯、辛酸/癸酸/甘油三酯、甜杏仁油、杏仁油、芝麻油、亚麻芥油、琼崖海棠籽油（tamanu seed oil）、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、墨油（ink oil）、橄榄油、棕榈油、雾冰草脂、菜籽油、大豆油、葡萄籽油、葵花籽油、胡桃油等。
合成或半合成甘油酯，如脂肪酸单-、二-和三甘油酯也合适，其是已改性的天然脂肪或油，例如多元醇如甘油的单、二-或三酯。在一个实例中，使脂肪(C12-22)羧酸与一个或多个重复甘油基反应。硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸二甘油酯、异硬脂酸聚甘油（3）酯、异硬脂酸聚甘油（4）酯、蓖麻醇酸聚甘油（6）酯、二油酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、四异硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、二硬脂酸二甘油酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、PEG蓖麻油、PEG甘油醚油酸酯、PEG甘油醚硬脂酸酯、PEG甘油醚牛油酸酯等。
(d). 非挥发性有机硅
水溶性和水不溶性的非挥发性硅油也适用于该组合物。此类有机硅优选具有在25℃下大约大于5至800,000 cst，优选20至200,000 cst的粘度。合适的水不溶性有机硅包括胺官能有机硅，如氨端聚二甲基硅氧烷。
例如，这样的非挥发性有机硅可具有下列通式：
其中R和R'各自独立地为C1-30直链或支链、饱和或不饱和烃基、苯基或芳基、三烷基甲硅烷氧基，且x和y各自独立地为1-1,000,000；条件是存在x或y的至少一个，且A是烷基甲硅烷氧基封端单元。优选地，A是甲基甲硅烷氧基封端单元；特别是三甲基甲硅烷氧基，且R和R'各自独立地为C1-30直链或支链烷基、苯基或三甲基甲硅烷氧基，更优选C1-22烷基、苯基或三甲基甲硅烷氧基，最优选甲基、苯基或三甲基甲硅烷氧基，且所得有机硅是聚二甲基硅氧烷、苯基聚二甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷或三甲基甲硅烷氧基苯基聚二甲基硅氧烷。其它实例包括烷基聚二甲基硅氧烷，如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷等，其中至少一个R是脂肪烷基（C12、C14、C16、C18、C20或C22），且另一R是甲基，且A是三甲基甲硅烷氧基封端单元，条件是此类烷基聚二甲基硅氧烷在室温下是可倾倒液体。苯基聚三甲基硅氧烷可以商品名556 Fluid购自Dow Corning Corporation。三甲基甲硅烷氧基苯基聚二甲基硅氧烷可以商品名PDM-1000购自Wacker-Chemie。也被称作液体硅酮蜡的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷可作为Fluid 2502购自Dow Corning或以商品名Abil Wax 9801或9814购自DeGussa Care & Surface Specialties。
F. 维生素和抗氧化剂
可能希望在本发明的方法中所用的组合物中并入一种或多种维生素或抗氧化剂。如果存在，建议范围是大约0.001至20%，优选大约0.005至15%，更优选大约0.010至10%。此类维生素、维生素衍生物和/或抗氧化剂优选可用于清除单线态氧形式的自由基。此类维生素可包括生育酚或其衍生物，如生育酚乙酸酯、生育酚阿魏酸酯；抗坏血酸或其衍生物，如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁；维生素A或其衍生物，如棕榈酸视黄醇酯；或维生素D、K、B或其衍生物。
G. DNA修复酶
本发明的方法中所用的组合物还含有至少一种DNA修复酶。建议范围是大约0.00001至大约35%，优选大约0.00005至大约30%，更优选大约0.0001至大约25%的一种或多种DNA修复酶。
如美国专利5,077,211；5,190,762；5,272,079；和5,296,231（它们都全文经此引用并入本文）中公开的DNA修复酶适用于本发明的组合物和方法。此类DNA修复酶的一个实例可以商品名Roxisomes®购自AGI/Dermatics并具有INCI名拟南芥（Arabidopsis Thaliana）提取物。其可以独自或与卵磷脂和水混合存在。这种DNA修复酶已知有效修复8-氧代-鸟嘌呤碱基突变损伤。
可用的另一类DNA修复酶是已知有效修复06-甲基鸟嘌呤碱基突变损伤的那种。其由AGI/Dermatics以商品名Adasomes®出售并具有INCI名乳酸菌发酵产物（Lactobacillusferment），其可以独自或与卵磷脂和水混合添加到本发明的组合物中。
可用的另一类DNA修复酶是已知有效修复T-T二聚体的那种。该酶存在于生物或植物材料的混合物中。此类成分的实例由AGI/Dermatics以商品名Ultrasomes®或Photosomes®出售。Ultrasomes®包含微球菌溶胞产物（微球菌属的各种种类的受控溶胞的最终产物）、卵磷脂和水的混合物。Photosomes®包含浮游生物提取物（其是包括一种或多种下列生物体的海洋生物质提取物：海洋浮游生物、绿色微藻、硅藻类、绿蓝（greenish-blue）和固氮海藻）、水和卵磷脂的混合物。
另一类DNA修复酶可以是各种灭活细菌溶胞产物，如Bifida溶胞产物或Bifida发酵溶胞产物（后者是在培养、灭活、然后分解Bifido细菌时来自Bifido细菌的溶胞产物，其含有代谢产物和细胞质成分）的组分。这种材料具有INCI名Bifida发酵溶胞产物。
其它合适的DNA修复酶包括可由噬菌体T4的denV基因产生的T4核酸内切酶V。碱基糖苷酶，如尿嘧啶-和次黄嘌呤-DNA糖苷酶；脱嘧啶/脱嘌呤核酸内切酶；DNA核酸外切酶、受损碱基糖苷酶（例如3-甲基腺嘌呤-DNA糖苷酶）；独自或以复合物形式的校正内切酶（correndonucleases）（例如E. coli uvrA/uvrB/uvrC核酸内切酶复合物）；APEX核酸酶，其是通常被称作“APE”的多功能DNA修复酶；二氢叶酸还原酶；末端转移酶；拓扑异构酶也合适。
其它类型的合适的DNA修复酶可通过所促进的修复类型分类并包括BER（碱基切除修复）或BER因子酶，如尿嘧啶-DNA糖苷酶（UNG）；单链选择性单功能尿嘧啶DNA糖苷酶（SMUG1）；乙烯基胞嘧啶（3,N(4)-ethenocytosine）糖苷酶（MBD4）；胸腺嘧啶DNA-糖苷酶（TDG）；A/G-特异性腺嘌呤DNA糖苷酶（MUTYH）；8-氧代鸟嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）；核酸内切酶III-样（NTHL1）；3-甲基腺嘌呤DNA糖苷酶（MPG）；DNA糖苷酶/AP裂解酶（NEIL1或2）；AP核酸内切酶（APEX 1和2）、DNA连接酶（LIG3）、连接酶辅助因子（XRCC1）；DNA 5'-激酶/3'-磷酸酶（PNKP）；ADP-核糖基转移酶（PARP1或2）。
另一类DNA修复酶包括据信直接逆转甲基嘌呤损伤的那些，如1-meA双加氧酶（ALKBH2或ALKBH3）。
可用于修复DNA/蛋白质交联的另一类酶包括Tyr-DNA磷酸二酯酶（TDP1）。
MMR（错配切除修复）DNA修复酶，如MutS同源蛋白（MSH2）；错配修复蛋白（MSH3）；mutS同源物4（MSH4）；MutS同源物5（MSH5）；或G/T错配结合蛋白（MSH6）；DNA错配修复蛋白（PMS1、PMS2、MLH1、MLH3）；减数分裂后分离增加的（Postmeiotic segregation increased）2-样蛋白（PMS2L3）；或减数分裂后分离增加的2-样4假基因（PMS2L4）也合适。
被称作核苷酸切除修复（NER）酶的DNA修复酶也合适并包括以下那些，例如着色性干皮病基因C（Xeroderma Pigmentosum group C）-补体蛋白（XPC）；RAD23（酿酒酵母）同源物（RAD23B）；钙牵蛋白亚型（CETN2）；RFA蛋白1、2或3（RPA1、2或3）；3’至5’ DNA解旋酶（ERCC3）；5’至3’ DNA解旋酶（ERCC2）；基本转录因子（GTF2H1、GTF2H2、GTF2H3、GTF2H4、GTF2H5）；CDK活化激酶（CDK7、CCNH）；细胞周期蛋白G1-相互作用蛋白（MNAT1）；DNA切除修复蛋白ERCC-51；切除修复交叉互补1（ERCC1）；DNA连接酶1（LIG1）；ATP依赖性解旋酶（ERCC6）；等。
促进同源重组的类别的DNA修复酶也合适，并包括但不限于DNA修复蛋白RAD51同源物（RAD51、RAD51L1、RAD51B等）；DNA修复蛋白XRCC2；DNA修复蛋白XRCC3；DNA修复蛋白RAD52；ATPase（RAD50）；3’核酸外切酶（MRE11A）；等。
DNA聚合酶形式的DNA修复酶也合适并包括DNA聚合酶β亚基（POLB）；DNA聚合酶γ（POLG）；DNA聚合酶亚基δ（POLD1）；DNA聚合酶II亚基A（POLE）；DNA聚合酶δ辅助蛋白（PCNA）；DNA聚合酶ζ（POLZ）；MAD2同源物（REV7）；DNA聚合酶η（POLH）；DNA聚合酶κ（POLK）等。
通常被称作“编辑和加工核酸酶（editing and processing nucleases）”的各种类型的DNA修复酶包括3’-核酸酶；3’-核酸外切酶；5’-核酸外切酶；核酸内切酶；等。
DNA修复酶的其它实例包括DNA解旋酶，包括例如ATP DNA解旋酶等。
DNA修复酶可作为植物提取物、细菌或酵母溶胞产物、生物材料等的组分存在。例如，植物提取物可含有DNA修复酶。
本发明的组合物可含有一种或多种DNA修复酶。该组合物优选含有提供化妆品或药物可接受产品的其它成分。
H. 优选组合物
本发明的方法中所用的优选组合物是水溶液或乳状液形式并含有至少一种多不饱和ω-6脂肪酸，任选与至少一种DNA修复酶组合。在另一优选实施方案中，该组合物含有由多不饱和ω-6脂肪酸构成的per1基因活化剂。
本发明的方法中所用的组合物更优选包含至少一种非离子有机表面活性剂，其是烷氧基化醇，且所述至少一种油是有机酯或烃。
联系仅为举例说明给出的下列实施例进一步描述本发明。
实施例1
如下制备用于本发明的方法的组合物：
成分 重量%
辛酸/癸酸甘油三酯 QS100
角鲨烷 9.50
石栗（Kukui）籽油 3.20
芡欧鼠尾草籽提取物/生育酚 1.00
没药醇 1.00
杏（Prunus armeniaca）（Apricot）仁油 1.00
辛酸/癸酸甘油三酯/草绿盐角草（Salicornia herbacea）提取物 0.50
生育酚乙酸酯 0.20
亚油酸 0.20
胆甾醇 0.20
抗坏血酸四己基癸酯 0.10
BHT 0.09
洋甘菊（Anthemis nobilis）（Chamomile）提取物 0.08
小果咖啡（Coffea arabica）（咖啡）籽提取物 0.05
厚朴（Magnolia officinalis）树皮提取物 0.05
欧洲越橘（Vaccinium myrtillus）籽油 0.02
山竹（Garcinia Mangostana）皮提取物 0.01
通过合并这些成分并充分混合以形成液体来制备该组合物。将该组合物储存在玻璃瓶中。
实施例2
测试各种成分，包括含有多不饱和ω-6脂肪酸的那些和不含的那些的per1基因表达活性：芡欧鼠尾草（Chia）籽油（12-23%亚油酸）、杏（Apricot）仁油（20-35%亚油酸）、小果咖啡（咖啡）籽提取物（0%亚油酸）、α没药醇（0%亚油酸）、洋甘菊（Chamomile romaine）油（0%亚油酸）和厚朴提取物（0%亚油酸）。
将正常人表皮角质形成细胞（NHEK）在添加了补充剂S001-5的EpiLife MediaMEP1500CA（Gibco, Cascade Biologics, Invitrogen）中稀释以形成3 x 104的浓度并通过每孔添加100微升而植板（plated）到黑壁96孔微量滴定板上。将该板在37℃下在5% CO2中培养3小时。取出培养基并用无补充剂的EpiLife Media MEP1500CA冲洗剩余粘附细胞。通过用质粒pGL4.11（DNA 2.0, Carlsbad, CA）稀释三-EDTA pH 8.0缓冲液以形成1 mg/ml溶液而制备质粒溶液。这种质粒含有per1基因序列和荧光素酶报告基因序列。通过用0.31µg/ml质粒（通过添加适量的上文制备的质粒溶液获得）、1.28% Plus™ Reagent（目录号11514-015, Invitrogen, Carlsbad, CA）和3.22% Lipofectamine™ TransfectionReagent（目录号18324-012, Invitrogen, Carlsbad, CA）稀释无补充剂的EpiLife MediaMEP1500CA以形成溶液，制备转染混合物。将40微升转染混合物添加到各孔中并将板在37℃下在5% CO2中培养4小时。然后将80微升含补充剂S001-5的EpiLife Media MEP1500CA添加到含有对照物（仅培养基）、转染混合物对照物（不含任何活性成分的转染混合物）的孔中。试验孔和转染对照孔。向试验孔中加入80微升试验材料溶液（在含补充剂S001-5的EpiLifeMedia MEP1500CA中稀释的试验材料）。将这些孔在37℃下在5% CO2中培养16小时。在临读数前，以与该孔中的当前体积相同的体积（例如1:1稀释）向各孔板中加入Bright-Glo™（Pro-Mega, Madison WI）。在LMax™ 微孔板发光检测仪（Microplate Luminometer）（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）中测量发光。结果如下：
-阳性对照 (褪黑素100uM浓度): per1增加39.2%
-阴性对照: per1增加0%
-杏仁油: 0.01%浓度: per1增加14.3%
-杏仁油: 0.05%浓度: per1增加43.4%
-杏仁油: 0.1%浓度: per1增加23.7%
-芡欧鼠尾草提取物: 0.01%浓度: per1增加9.1%
-芡欧鼠尾草提取物: 0.05%浓度: per1增加51.0%
-芡欧鼠尾草提取物: 0.1%浓度: per1增加64%
-小果咖啡（咖啡）籽提取物: 0.01%浓度: per1增加0%
-小果咖啡（咖啡）籽提取物: 0.05%浓度: per1增加0%
-小果咖啡（咖啡）籽提取物: 0.10%浓度: per1增加0%
-α没药醇: 0.01%浓度: per1增加0%
-α没药醇: 0.05%浓度: per1增加0%
-α没药醇: 0.10%浓度: per1增加0%
-洋甘菊油: 0.01%浓度: per1增加0%
-洋甘菊油: 0.05%浓度: per1增加0%
-洋甘菊油: 0.10%浓度: per1增加0%
-厚朴提取物: 0.01%浓度: per1增加0%
-厚朴提取物: 0.05%浓度: per1增加0%
-厚朴提取物: 0.10%浓度: per1增加0%。
结果证实，杏仁油（20-35%亚油酸）和芡欧鼠尾草提取物（12-23%亚油酸）在各种浓度下表现出刺激皮肤细胞中的per1基因表达的显著提高，而不含亚油酸组分的成分对per1基因表达没有作用。
尽管已联系优选实施方案描述了本发明，但无意将本发明的范围限制为所述特定形式，相反，意在涵盖可包含在如所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的此类替代、修改和等同物。

Claims (15)

1.一种提高和/或同步化具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞中的per1基因表达的方法，其包括用有效量的多不饱和ω-6脂肪酸处理所述皮肤细胞。
2.权利要求1的方法，其中所述皮肤细胞由于自然老化过程或由于暴露于UV辐射、环境污染、环境毒素或生理应力的一种或多种而具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达。
3.权利要求1的方法，其中所述多不饱和ω-6脂肪酸的有效量为施加到皮肤细胞上的总组合物的大约0.00001至10重量%。
4.权利要求1的方法，其中所述多不饱和ω-6脂肪酸选自亚油酸、γ亚麻酸、十八碳三烯酸、二十碳二烯酸、二高γ亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸或其混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述多不饱和ω-6脂肪酸提取自植物。
6.权利要求1的方法，其中所述多不饱和ω-6脂肪酸是亚油酸。
7.权利要求7的方法，其中所述多不饱和脂肪酸为植物油形式。
8.权利要求7的方法，其中所述植物油选自琉璃苣油、月见草油、芥花籽油、玉米油、葵花油、棉籽油、亚麻籽油、大豆油、橄榄油、特级初榨橄榄油、橄榄渣油、花生油、米糠油、棕榈油、棕榈仁油、红花油、葡萄籽油、罂粟籽油、大麻油、小麦胚芽油、棉籽油、胡桃油、芝麻油、米糠油、开心果油、蛋黄、亚麻籽油、可可脂、澳洲坚果油、椰子油、海蓬子油、barberry无花果籽油、胡桃油、芝麻油、摩洛哥坚果油、橄榄油、芡欧鼠尾草籽油、杏（杏仁）油及其混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述皮肤细胞是角质形成细胞。
10.权利要求1的方法，其中所述多不饱和ω-6脂肪酸以护肤霜、乳液、粉底、唇膏、遮瑕膏、腮红、精华、眼影、清洁产品或调色剂的形式施加到皮肤上。
11.权利要求10的方法，其中将所述组合物在夜间就寝前施加到皮肤上。
12.一种提高和/或同步化由于暴露于UV辐射而具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞中的per1基因表达的方法，其包括用有效量的多不饱和ω-6脂肪酸处理所述皮肤细胞。
13.权利要求12的方法，其中在夜间就寝前用护肤霜、乳液、粉底、唇膏、遮瑕膏、腮红、精华、眼影、清洁产品、防晒霜或调色剂形式的含有多不饱和ω-6脂肪酸的成分处理所述皮肤。
14.一种以如下方案处理皮肤的方法，所述方案包括：
(a) 在白天用含有化学或物理UV防晒剂的组合物处理皮肤细胞；
(b) 在夜间用含有足以提高和/或同步化经处理的细胞的per1基因表达的量的至少一种多不饱和ω-6脂肪酸的成分处理由于白天的UV暴露而具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞。
15.一种制备用于处理具有降低的、不规律的或不同步的per1基因表达的皮肤细胞的局部组合物的方法，其包括在所述组合物中并入足以提高和/或同步化经处理的细胞的per1基因表达的量的至少一种多不饱和ω-6脂肪酸。
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