CN108339551B - 一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药制备技术领域，具体涉及一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法。本发明以Pd和Ni为活性组分，以中性氧化铝为载体，采用4,4′,4′′‑(1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三基)三(N‑(吡啶基‑3‑甲基)苯甲酰胺作为Pd催化活性调节剂，完全避免了抗菌药利奈唑胺中间体3‑氟‑4‑吗啉基硝基苯脱卤副产物的产生，引入第二活性组分Ni提高了催化活性。而且本发明制备的催化剂通用性广，可对芳环上含有卤素和硝基的多种化合物进行硝基选择性还原。

Description

一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药制备技术领域，具体涉及一种新型抗菌药利奈唑胺中间体的制备方法。
背景技术
利奈唑胺是Pharmacia&UpJohn公司研发的第一个恶唑烷酮类抗菌药，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-1,3-恶唑烷-2-酮。FDA批准用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的院内肺炎和综合性皮肤感染，以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症，我国商品名为斯沃。
目前利奈唑胺的合成路线有多种(中国医药工业杂志，2010,41(1)：62-63，利奈唑胺合成路线图解)，但其多数路线中都共用一个中间体3-氟-4-吗啉基苯胺，而3-氟-4-吗啉基苯胺由其对应的硝基物3-氟-4-吗啉基硝基苯还原所得，其反应方程式如Scheme1所示：
Figure BDA0001575332500000011
目前硝基还原的方法有多种，例如高压氢化还原，Fe/HAc体系还原，Sn/HCl体系还原，HCOONH4等还原体系。
北京赛科药业有限责任公司(中国医药工业杂志，2012，43(2)：81-83，利奈唑胺的合成)开发了Fe/NH4Cl/AcOH还原体系，加入底物5当量的铁粉作为还原剂，最终收率为78.84％。但该工艺由于加入了大量的Fe粉，无法回收，导致产生大量含Fe的废水难以去除，故该工艺不适合现有绿色化工发展的要求。
重庆医科大学贾云灿在其硕士论文(重庆医科大学，硕士学位论文，2013年05月，抗耐药菌抗生素利奈唑胺的合成)中采取常压下利用Pd/C催化加氢进行硝基还原，得到了98％的收率，但未提及产品质量；中国药科大学赵宇欣(合成化学，2013，21(2):248-250，合成利奈唑胺的工艺改进)对Pd/C催化加氢体系做了优化，加入底物量10％wt的Pd/C常压加氢10h，收率达到了99％，但其纯度仅为95％。
目前传统的Fe粉还原存在含Fe废水难处理，而Pd./C催化虽然能够获得较高的收率，但是Pd/C催化芳环上含有卤素的含硝基化合物往往会发生脱卤反应(脱卤产物通常在0-20％左右)，甚至于会将芳环还原，选择性较差(J.Org.Chem.2011,76,9841-9844，Selective Catalytic Hydrogenation of Nitro Groups in the Presence ofActivated Heteroaryl Halides)；本发明中虽然卤素为F，C-F键非常稳定，但是硝基还原成为胺基后，生成两个供电子基，使C-F键电子云密度增加，容易发生脱氟(Pd/C催化加氢还原，约含有0.25％左右的脱氟产物，且后续结晶纯化不容易去除)。反应式如Scheme 2所示：
Figure BDA0001575332500000021
虽然在催化剂中添加一些含有硫、磷元素的化合物可以抑制脱卤素副反应的发生，但是催化剂的活性也会降低导致硝基还原不完全，生成羟胺、氢化偶氮苯、氧化偶氮苯、联苯胺等中间态副产物；所以急需开发一种新型催化体系来解决3-氟-4-吗啉基硝基苯还原过程中环境污染大、官能团选择性差的缺点。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种高选择性、高活性硝基还原催化剂，以Pd和Ni为活性组分，采用4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺作为Pd催化活性调节剂，完全避免了脱卤副产物的产生，引入第二活性组分Ni提高了催化活性。而且本发明制备的催化剂通用性广，可对芳环上含有卤素和硝基的多种化合物进行硝基选择性还原。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂的制备方法，包括以下步骤：
1)Pd负载工序：氮气氛围下反应瓶中加入10g中性纳米氧化铝、3-5mmol双(二亚苄基丙酮)钯和无水乙醇，升温至40-60℃搅拌6-8h，然后加入4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺6-15mmol保温搅拌2-3h，然后降温至0-5℃静置24-48h得胶状物，过滤，滤饼于40-50℃下减压干燥、氮气氛围下粉碎至粒径为300-400目得氧化铝负载的Pd纳米颗粒；
2)Ni金属复合工序：将2.37g六水合氯化镍溶于100ml水中，然后添加氧化铝负载的Pd纳米颗粒5-10g，升温至60-70℃分超声分散均匀，然后缓慢滴加氢氧化钾的水溶液调节体系pH＝9.5-10.2，保温超声反应2-3h，然后降温至室温，过滤、丙酮洗涤，40-50℃下减压干燥得高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂。
优选的，步骤1)中双(二亚苄基丙酮)钯加入量为4mmol，4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺的加入量为12mmol；本发明以多齿配体4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺作为Pd催化剂的活性抑制剂，可完全抑制脱氟副产的生成；配体与钯的摩尔比大于1:1时利于形成胶状物，可通过简便过滤即可实现固液的分离。
优选的，步骤2)中氧化铝负载的Pd纳米颗粒的加入量为6.0g；本发明采用Ni作为催化剂的第二活性组分，提高了催化剂的活性，可提高底物的转化率，避免硝基还原不完全；在超声的条件下将Ni沉积到氧化铝负载的Pd纳米颗粒上，Pd、Ni分布更加均匀。
本发明所述4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺是由2,4,6-三(4-羧基苯基)-1,3,5-三嗪与氯化亚砜生成酰基氯，然后酰基氯在碱性作用下与3-氨甲基吡啶缩合而成，反应方程式如下：
Figure BDA0001575332500000041
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂的用途，在溶剂和氢气的存在下，催化3-氟-4-吗啉基硝基苯生成3-氟-4-吗啉基苯胺；具体步骤如下：
1)加氢反应釜中加入3-氟-4-吗啉基硝基苯、溶剂、Ni/Pd双金属催化剂，采用氮气置换加氢反应釜中空气，然后用氢气置换加氢反应釜中氮气，升温至20-80℃在1atm-10atm压力下搅拌反应；
2)每隔1h取反应液HPLC检测3-氟-4-吗啉基硝基苯的含量，当3-氟-4-吗啉基硝基苯不再减少且3-氟-4-吗啉基苯胺不再增加时停止反应；
3)反应釜泄压，过滤去除催化剂得滤液，滤液进行浓缩或者结晶得3-氟-4-吗啉基苯胺。
优选的，步骤1)中Ni/Pd双金属催化剂用量为3-氟-4-吗啉基硝基苯重量的0.5％wt-20％wt，优选为3％wt-5％wt；
优选的，步骤1)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、醋酸、水，或两种及其两种以上的混合液；优选为丙酮/醋酸/水的混合液，按体积比计算，丙酮：醋酸：水＝95:3:2；多相催化剂催化加氢是一个气-液-固三相反应，反应介质对催化加氢反应性能有重要影响，溶剂除了溶解底物、传质和传热等作用外，还会与反应物发生溶剂化效应，影响反应历程和产物分布。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明制备了一种高选择性、高活性硝基还原催化剂，以Pd和Ni为活性组分，采用4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺作为Pd催化活性调节剂，完全避免了脱卤副产物的产生，引入第二活性组分Ni提高了催化活性；
2)本发明催化剂可催化3-氟-4-吗啉基硝基苯高选择性的生成3-氟-4-吗啉基苯胺，不含脱氟产物和羟胺、氢化偶氮苯、氧化偶氮苯、联苯胺等中间态副产物，方便纯化；解决了脱氟产物在纯化中无法通过结晶去除的缺点；
3)本发明催化剂可催化其它含卤素和硝基取代的吡啶化合物，可实现优异选择性。
附图说明
图1为本发明催化剂的扫描电镜图；
图2为3-氟-4-吗啉基苯胺的H-NMR图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
HPLC检测方法：Thermo Scientific Hypersil ODS色谱柱，柱温40℃，流速1.5ml/min，检测波长250nm；
流动相A：90％V pH＝3.0的磷酸盐水溶液，10％V的甲醇混合；流动相B：10％V pH＝3.0的磷酸盐水溶液，90％V的甲醇混合；
按下表1进行梯度洗脱：
表1 HPLC流动相梯度洗脱表
时间/min 流动相A/V％ 流动相B/V％
0 90 10
40 70 30
50 20 80
57 20 80
60 90 10
65 90 10
实施例1
制备配体：
2,4,6-三(4-羧基苯基)-1,3,5-三嗪10mmol与50ml氯化亚砜回流反应2h，然后减压蒸馏去除剩余的氯化亚砜得磺酰氯，然后加入100ml四氢呋喃、2ml三乙胺冰浴下反应搅拌均匀，然后保温滴加含11mmol的3-氨甲基吡啶的四氢呋喃溶液，滴加结束后自然升温至室温搅拌过夜，反应完毕后过滤，然后采用甲醇和氯仿的混合液(体积比为MeOH/CHCl3＝2:1)进行重结晶得配体4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺，1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.32(t,3H),8.81(d,6H),8.65(br,3H),8.52(br,3H),8.11(d,6H),7.76(d,3H),7.38(m,3H),4.58(d,6H)。
按如下步骤制备高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂：
1)Pd负载工序：氮气氛围下反应瓶中加入10g中性纳米氧化铝、4mmol双(二亚苄基丙酮)钯和无水乙醇200ml，升温至40-60℃搅拌6-8h，然后加入4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺12mmol保温搅拌2-3h，然后降温至0-5℃静置24-48h得胶状物，过滤，滤饼于40-50℃下减压干燥、氮气氛围下粉碎至粒径为300-400目得氧化铝负载的Pd纳米颗粒(简写为Pd/Al2O3)；
2)Ni金属复合工序：将2.37g六水合氯化镍溶于100ml水中，然后添加6.0g氧化铝负载的Pd纳米颗粒(Pd/Al2O3)，升温至60-70℃分超声分散均匀，然后缓慢滴加氢氧化钾的水溶液调节体系pH＝9.5-10.2，保温超声反应2-3h，然后降温至室温，过滤、丙酮洗涤，40-50℃下减压干燥得高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂，催化剂扫描电镜图如图1所示，可以看出制备出的催化剂为纳米级，且颗粒较为均匀。
催化性能测试：以上述制备所得催化剂催化3-氟-4-吗啉基硝基苯生成3-氟-4-吗啉基苯胺，催化条件如下：
1)加氢反应釜中加入3-氟-4-吗啉基硝基苯(2.26g，10mmol)、Ni/Pd双金属催化剂(0.23g，10％wt)或钯含量10％wt的Pd/C 0.23g或实施例1制备催化剂的对照品(1-N-L或1-N-Ni)0.23g、100ml丙酮，采用氮气置换加氢反应釜中空气，然后用氢气置换加氢反应釜中氮气，升温至50℃在5atm压力下搅拌反应；
2)每隔1h取反应液HPLC检测3-氟-4-吗啉基硝基苯的含量，当3-氟-4-吗啉基硝基苯不再减少且3-氟-4-吗啉基苯胺不再增加时停止反应，HPLC检测原料的转化率和产品的选择性，LC-MS检测脱氟副产的含量，检测结果如表2所示；
表2催化性能测试
序列 催化剂来源 反应时间/h 转化率/％ 选择性/％ 脱氟副产/％
1 实施例1 4 92.6 99.8 ND
2 Pd/C 9 99.8 98.2 0.31
3 Pd/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> 12 78.3 99.7 ND
4 1-N-L 3 100 98.9 0.28
注：1-N-L表示与实施例1相比，不添加配体4,4′,4″-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺；ND是指未检测出。
试验结果表明，单纯采用Pd/C可实现良好的转化率近乎100％，但是会生成约0.31％的脱氟产物；催化剂中不添加配体(1-N-L体系)与单纯Pd/C催化剂活性类似，但反应时间明显缩短；但是这两种催化体系中均含有约0.3％左右的脱氟产物，由于脱氟产物与主产物3-氟-4-吗啉基苯胺极性相近，很难通过常规结晶将其去除，若该杂质引入到后续反应生成原料药的副产物，则极性更相近，极大增强了原料药的纯化成本。
催化剂中不添加Ni组分(Pd/Al2O3)反应时间变长，且原料转化率降低，所以Ni组分的添加大大增强了Pd/Al2O3活性；本发明催化剂虽然在初步工艺中仅达到92.6％的转化率，但是其选择性近乎100％，未检测到脱氟副产物。
实施例2
以实施例1制备的催化剂作为催化剂，对催化3-氟-4-吗啉基硝基苯生成3-氟-4-吗啉基苯胺的工艺进行优化，包括溶剂、温度、压力、催化剂用量，结果如下表3所示：
表3工艺优化表
Figure BDA0001575332500000071
Figure BDA0001575332500000081
以上结果表明，本发明催化体系中溶剂起到了关键作用，这也是多相催化体系的特点；多相催化剂催化加氢是一个气-液-固三相反应，反应介质对催化加氢反应性能有重要影响，溶剂除了溶解底物、传质和传热等作用外，还会与反应物发生溶剂化效应，影响反应历程和产物分布。本发明中以丙酮/醋酸/水三者组成的溶剂体系最优，转化率和选择性都能达到99％以上；温度以30-50℃为宜，适当温度的提高可部分降低催化剂的使用量；加氢压力可选择常压，但不应超过10atm，压力过大会出现脱氟产物，且产物选择性下降，芳环被还原。
实施例3
采用实施例2优化的工艺参数进行初步放大试验，步骤如下：
1)加氢反应釜中加入纯度为99.85％的3-氟-4-吗啉基硝基苯(226g，1mol)、溶剂1.2L(体积比丙酮/AcOH/H2O＝95:3:2)、Ni/Pd双金属催化剂(18.08g，8％wt)，采用氮气置换加氢反应釜中空气，然后用氢气置换加氢反应釜中氮气，升温至40℃在3atm压力下搅拌反应；
2)反应2h后，HPLC去反应液分析(转化率99.9％，脱氟产物未检出，选择性99.8％)；
3)反应釜泄压，过滤去除催化剂得滤液，滤液进行浓缩至0.6-0.8L，升温至50-60℃，然后滴加浓度为2％wt的碳酸氢钠水溶液600ml析出大量白色固体，过滤、减压干燥得3-氟-4-吗啉基苯胺186.2g，收率为95％，HPLC检测其纯度为99.88％，未检出大于0.05％的杂质，其H-NMR(溶剂氘代DMSO)检测谱图如图2所示。
实施例4
采用丙酮/AcOH/H2O＝95:3:2为溶剂，用量为10ml/g底物；催化剂用量为底物量的10％wt，加氢温度为40℃，加氢压力为3atm，对其它底物进行催化加氢，结果如表4所示：
表4其它底物催化还原结果
Figure BDA0001575332500000091
以上结果表明，本发明可对其它含卤素和硝基的吡啶化合物进行硝基选择性还原，其中由于碘取代的硝基吡啶中C-I键相对于C-Cl和C-Br键更为活泼，选择性较差。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (3)

1.一种高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂的用途，其特征在于：在溶剂和氢气的存在下，催化3-氟-4-吗啉基硝基苯生成3-氟-4-吗啉基苯胺；具体步骤为：
1）加氢反应釜中加入3-氟-4-吗啉基硝基苯、溶剂、Ni/Pd双金属催化剂，采用氮气置换加氢反应釜中空气，然后用氢气置换加氢反应釜中氮气，升温至20-80℃在1atm-10atm压力下搅拌反应；所述溶剂为丙酮/醋酸/水的混合液；按体积比计算，丙酮：醋酸：水=95:3:2；Ni/Pd双金属催化剂用量为3-氟-4-吗啉基硝基苯重量的0.5wt%-20wt%；
2）每隔1h取反应液HPLC检测3-氟-4-吗啉基硝基苯的含量，当3-氟-4-吗啉基硝基苯不再减少且3-氟-4-吗啉基苯胺不再增加时停止反应；
3）反应釜泄压，过滤去除催化剂得滤液，滤液进行浓缩或者结晶得3-氟-4-吗啉基苯胺；
所述高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂由下述方法制备而成：
1）Pd负载工序：氮气氛围下反应瓶中加入10g中性纳米氧化铝、3-5mmol双(二亚苄基丙酮)钯和无水乙醇，升温至40-60℃搅拌6-8h，然后加入4,4′,4′′-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺6-15mmol保温搅拌2-3h，然后降温至0-5℃静置24-48h得胶状物，过滤，滤饼于40-50℃下减压干燥、氮气氛围下粉碎至粒径为300-400目得氧化铝负载的Pd纳米颗粒；
2）Ni金属复合工序：将2.37g六水合氯化镍溶于100ml水中，然后添加氧化铝负载的Pd纳米颗粒5-10g，升温至60-70℃超声分散均匀，然后缓慢滴加氢氧化钾的水溶液调节体系pH=9.5-10.2，保温超声反应2-3h，然后降温至室温，过滤、丙酮洗涤，40-50℃下减压干燥得高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂；
所述高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂制备过程中的步骤1）双(二亚苄基丙酮)钯加入量为4mmol，4,4′,4′′-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺的加入量为12mmol。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述高活性高选择性Ni/Pd双金属催化剂制备过程中的步骤2）中氧化铝负载的Pd纳米颗粒的加入量为6.0g。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述4,4′,4′′-(1,3,5-三嗪-2,4,6-三基)三(N-(吡啶基-3-甲基)苯甲酰胺是由2,4,6-三(4-羧基苯基)-1,3,5-三嗪与氯化亚砜生成酰基氯，然后酰基氯在碱性作用下与3-氨甲基吡啶缩合而成。
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