CN108314647A - 一种喹啉-2-甲酸及喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种喹啉-2-甲酸及喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹啉‑2‑甲酸及喹啉‑2‑甲酸衍生物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：(1)2‑呋喃甲醛经过光解反应生成5‑羟基呋喃‑2(5H)‑酮；(2)5‑羟基呋喃‑2(5H)‑酮经过酸解反应生成4,4‑二乙氧基‑2‑丁烯酸乙酯；(3)4,4‑二乙氧基‑2‑丁烯酸乙酯和苯胺或苯胺衍生物反应，得到喹啉‑2‑羧酸乙酯或喹啉‑2‑羧酸乙酯衍生物；(4)喹啉‑2‑羧酸乙酯或喹啉‑2‑羧酸乙酯衍生物经酯水解生成喹啉‑2‑甲酸或喹啉‑2‑甲酸衍生物。本发明具有原料易得、环境污染小、反应选择性高、工业应用价值大等优点。

Description

一种喹啉-2-甲酸及喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于精细化学品制备技术领域，更具体地，涉及一种喹啉-2-甲酸及喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法。
背景技术
喹啉-2-甲酸是一种非常重要的有机合成中间体，其主要应用于有机合成、医药和农药等领域。在合成化学领域，喹啉-2-甲酸主要作为合成喹啉-2-甲腈及喹啉-2-甲酸甲酯的原料，而喹啉-2-甲腈是合成喹啉基嘧啶、喹啉基噻唑、喹啉基三氮唑等喹啉基杂环化合物的中间体；喹啉-2-甲酸甲酯也是合成精细化工品的重要原料。在医药方面，罗稳等合成喹啉多胺衍生物对肾上腺嗜铬细胞瘤有较好的保护作用，而且部分化合物的活性比尼莫地平高。在农药合成领域，喹啉-2-甲酸作为合成有机锡羧酸酯的重要前体，而有机锡羧酸酯类化合物具有很好的杀虫、杀菌作用。因为喹啉-2-甲酸的用途较多，其合成方法也成为研究的热点。但是在现有合成喹啉-2-甲酸方法中，以Reissert反应合成喹啉-2-甲酸，由于剧毒氰化钾使用导致此路线不环保；以Friedlander反应合成喹啉-2-甲酸，由于还原铁粉的严格要求及反应中间体不稳定，导致此路线存在反应条件比较苛刻、工业应用受限；通过直接氧化喹啉-2-甲醛及喹啉-2-甲基得到喹啉-2-甲酸时，由于反应原料比较昂贵、高温高压的苛刻条件，导致氧化法使用范围受限。因此，当前工业界迫切需要一种绿色环保、成本较低以及反应条件温和的合成喹啉-2-甲酸方法。
发明内容
本发明解决了现有技术制备喹啉-2-甲酸所需条件苛刻、成本高以及不环保的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种喹啉-2-甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在光照条件下，将2-呋喃甲醛和感光剂溶于醇类溶液中，得到混合物A，向所述混合物A中通入氧气，在10℃-26℃条件下反应20h-24h，得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮；
(2)将步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮溶于有机溶剂中，得到混合物B，向所述混合物B中加入酸催化剂C，在60℃-100℃条件下反应3h-8h，得到4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和苯胺溶于机溶剂中，得到混合物D，向所述混合物D中加入酸催化剂E，在60℃-100℃条件下反应6h-12h，得到喹啉-2-羧酸乙酯；
(4)将步骤(3)得到的喹啉-2-羧酸乙酯溶于酸性溶液中，得到喹啉-2-甲酸。
按照本发明的另一方面，提供了一种喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在光照条件下，将2-呋喃甲醛和感光剂溶于醇类溶液中，得到混合物A，向所述混合物A中通入氧气，在10℃-26℃条件下反应20h-24h，得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮；
(2)将步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮溶于有机溶剂中，得到混合物B，向所述混合物B中加入酸催化剂C，在60℃-100℃条件下反应3h-8h，得到4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和苯胺衍生物溶于机溶剂中，得到混合物D，向所述混合物D中加入酸催化剂E，在60℃-100℃条件下反应6h-12h，得到喹啉-2-羧酸乙酯衍生物；
(4)将步骤(3)得到喹啉-2-羧酸乙酯衍生物溶于酸性溶液中，得到喹啉-2-甲酸衍生物。
优选地，步骤(3)所述的苯胺衍生物为对位取代苯胺衍生物、邻位取代苯胺衍生物或多取代苯胺衍生物。
优选地，所述对位取代苯胺衍生物为对叔丁基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺或对三氟甲氧基苯胺；所述邻位取代苯胺衍生物为邻碘苯胺；所述多取代苯胺衍生物为3,4,5-三甲基苯胺、2-甲基-3-氯苯胺、3-氟-4-溴苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺或3,4-二甲氧基苯胺。
优选地，步骤(3)所述喹啉-2-羧酸乙酯衍生物为6-叔丁基喹啉-2-羧酸乙酯、6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯、6-氟喹啉-2-羧酸乙酯、8-碘喹啉-2-羧酸乙酯、5,6,7-三甲基喹啉-2-羧酸乙酯、7-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸乙酯、5-氟-6-溴喹啉-2-羧酸乙酯、5,6,7-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯、6-三氟甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯或6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-羧酸乙酯。
优选地，步骤(4)所述喹啉-2-甲酸衍生物为6-叔丁基喹啉-2-甲酸、6-甲氧基喹啉-2-甲酸、6-氟喹啉-2-甲酸、8-碘喹啉-2-甲酸、5,6,7-三甲基喹啉-2-甲酸、7-氯-8-甲基喹啉-2-甲酸、5-氟-6-溴喹啉-2-甲酸、5,6,7-三甲氧基喹啉-2-甲酸、6-三氟甲氧基喹啉-2-甲酸或6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸。
优选地，步骤(1)所述感光剂是四氯四碘荧光素或亚甲兰；步骤(1)所述的醇类溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；步骤(2)所述酸催化剂C为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸和氯化锆中的至少一种；步骤(2)所述5-羟基呋喃-2(5H)-酮与所述酸催化剂C的物质的量之比为(10-20):1。
优选地，步骤(3)所述酸催化剂E为乙酸、溴化氢、三氟化硼乙醚和三氟乙酸中的至少一种；步骤(3)所述有机溶剂为乙酸、乳酸或乙腈；步骤(3)所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和所述苯胺物质的量之比为1:(1-1.5)；步骤(4)所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
优选地，步骤(1)所述感光剂是四氯四碘荧光素或亚甲兰；步骤(1)所述的醇类溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；步骤(2)所述酸催化剂C为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸和氯化锆中的至少一种；步骤(2)所述5-羟基呋喃-2(5H)-酮与所述酸催化剂C的物质的量之比为(10-20):1。
优选地，步骤(3)所述酸催化剂E为乙酸、溴化氢、三氟化硼乙醚和三氟乙酸中的至少一种；步骤(3)所述有机溶剂为乙酸、乳酸或乙腈；步骤(3)所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和所述苯胺衍生物的物质的量之比为1:(1-1.5)；步骤(4)所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
(1)本发明反应原料2-呋喃甲醛通过光解反应高产率地制备得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮，2-呋喃甲醛是一种生物质，其生产的主要原料为玉米芯等农副产品，因此，本发明中的制备方法使用的原料具有原料价廉易得、可再生、容易获得、绿色环保、产量高等技术优势。
(2)本发明通过使用苯胺或苯胺衍生物与4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯在有机溶剂，特别是乙酸的条件下发生反应，乙酸即作溶剂又作催化剂，在反应温度为60℃-100℃条件下，反应经过6h-12h反应，使得反应选择性好，喹啉-2-羧酸乙酯产率高。
(3)本发明苯胺或苯胺衍生物与4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯反应使用催化剂为乙酸，具有价廉易得、无毒等优点，相比于现有技术合成喹啉-2-甲酸中所使用的有毒氰化钾，本发明环保无毒害作用。
(4)本发明所使用的苯胺及苯胺衍生物，具有价廉易得优点，相比于现有技术合成喹啉-2-甲酸中方法需要昂贵及苛刻的条件，如严格要求还原铁粉，本发明过程简单。
(5)本发明在常压的条件下进行，相比于现有技术中合成喹啉-2-甲酸中方法，需要高温、高压、回流的条件，本发明具有反应条件比较简单温和、容易实现的技术优势，工业应用价值大。
附图说明
图1是本发明实施例1制备喹啉-2-甲酸的流程示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中喹啉-2-甲酸的制备方法主要是通过以下步骤实现的：
步骤(1)：在配有磁力搅拌的反应器中投入2-呋喃甲醛、四氯四碘荧光素、有机溶剂以及充足氧气，上述物料混合后于室温下搅拌光照反应20-24小时；反应结束后即可分离得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮；例如，反应结束后可以减压浓缩得到有机相；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮。
步骤(2)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮、酸催化剂以及有机溶剂混合；该混合液于60-100℃下搅拌反应3-8小时，反应结束后即可分离得到4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯；例如，反应结束后以碱中和酸性反应体系到中性；用乙酸乙酯液-液萃取得到的水相；有机相合并后减压浓缩；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯。
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯、苯胺、酸催化剂，上述物料混合后于60-100℃下搅拌反应6-12小时；反应结束后即可分离得到喹啉-2-羧酸乙酯；例如，反应结束后以碱中和酸性反应体系到中性；用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到所述喹啉-2-羧酸乙酯。
步骤(4)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(3)得到的喹啉-2-羧酸乙酯、酸催化剂以及有机溶剂混合，上述物料混合后于80-100℃下搅拌反应6-12小时，反应结束后即可分离得到喹啉-2-甲酸。例如，反应结束后，用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到所述喹啉-2-甲酸。
下面以不同的反应条件对上述方案进行详细说明。
实施例1：喹啉-2-甲酸的制备
本发明中的制备方法，第一步，2-呋喃甲醛经过光解反应高产率生成5-羟基呋喃-2(5H)-酮，第二步，5-羟基呋喃-2(5H)-酮经过酸解反应生成4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯，第三步，4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和苯胺反应，以醋酸为溶剂得到喹啉-2-羧酸乙酯，第四步，喹啉-2-羧酸乙酯通过酯的水解生成喹啉-2-甲酸。第一步到第四步涉及的主要反应如图1所示。
步骤(1)：取2-呋喃甲醛50.0g(0.52mol)，四氯四碘荧光素2.3g(2.0mmol)溶于干燥有机溶剂甲醇(150ml)中，再，将氧气通入上述反应液于配有磁力搅拌的光反应器中室温下搅拌反应24小时。反应结束后减压旋蒸浓缩；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮46.2g(0.46mol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝8.0Hz,2H),4.54ppm(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ171.1,159.4,151.8,124.7,98.6ppm.
步骤(2)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮4.0g(0.04mol)、对甲苯磺酸0.69g(0.004mol)溶于100ml乙醇中；该混合液于60℃下搅拌反应8小时，反应结束后以饱和碳酸氢钠溶液中和酸性反应体系到中性；用乙酸乙酯液-液萃取得到的水相；有机相合并后减压浓缩；乙酸乙酯和乙醚重结晶分离得到所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯3.2g(0.016mol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ6.81(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.14(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(q,J＝8.0Hz,2H),3.66(tt,J＝8.0,4.0Hz,2H),3.58–3.47(m,2H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.23ppm(t,J＝8.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.9,143.4,124.0,99.1,61.2,60.5,15.1,14.1ppm.
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和苯胺28.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，体积比6:1，最终得到所述喹啉-2-羧酸乙酯40.0mg(0.2mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),4.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.48ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.2,148.1,147.4,137.1,130.6,130.1,129.1,128.4,127.4,120.9,62.1,14.3ppm；IR:γ＝3062 2982 2934 1718 1619 1593 1563 1465 1315 1292 1139 1105846 778cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到的喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为66％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为66％。
实施例2：6-叔丁基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和对叔丁基苯胺45.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述6-叔丁基喹啉-2-羧酸乙酯58.0mg(0.23mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.26(d,J＝8.0Hz,2H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(q,J＝8.0Hz,2H),1.49(t,J＝8.0Hz,3H),1.43ppm(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.6,151.7,147.6,146.2,137.1,130.2,129.3,129.2,122.4,121.0,62.1,35.2,31.1,14.4ppm；IR:γ＝3063 2963 2870 1717 1623 1590 1495 1470 1368 1316 1252 1138 840cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到的6-叔丁基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到6-叔丁基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为75％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为75％。
实施例3：6-甲氧基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和对甲氧基苯胺37.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯45.0mg(0.2mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.35–7.96(m,3H),7.42(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(q,J＝8.0Hz,2H),3.95(s,3H),1.49ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.5,159.4,145.7,143.7,135.6,132.2,130.8,123.4,121.5,104.6,62.1,55.6,14.4ppm.
步骤(4)：步骤(3)得到的6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到6-甲氧基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为65％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为65％。
实施例4：6-氟喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和对氟苯胺34.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述6-氟喹啉-2-羧酸乙酯36.0mg(0.17mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.33(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.52(m,1H),7.49(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.57(q,J＝8.0Hz,2H),1.50ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.2,162.9,160.4,147.8,147.7,144.7,136.6,136.5,133.5(d,J＝9.0Hz),130.2(d,J＝10.0Hz),121.8,120.8(d,J＝26.0Hz),110.6(d,J＝22.0Hz),62.3,14.4ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3,25℃)δ-109.6,-109.6,-109.6,-109.7ppm；IR:γ＝3046 2986 2927 17351661 1621 1503 1473 1389 1276 1219 1100 869 849 753cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到的6-氟喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到6-氟喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为55％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为55％。
实施例5：8-碘喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和邻碘苯胺65.6mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述8-碘喹啉-2-羧酸乙酯78.0mg(0.24mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(q,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),4.54(q,J＝8.0Hz,2H),1.52ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ164.9,149.2,146.5,140.9,138.1,129.8,129.5,128.4,121.8,105.0,62.2,14.3ppm；IR:γ＝3060 2979 2928 1716 16001544 1440 1367 1270 1204 1116 1020 853 767 645cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到的8-碘喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到8-碘喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为80％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为80％。
实施例6：5,6,7-三甲基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和3,4,5-三甲基苯胺40.5mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述5,6,7-三甲基喹啉-2-羧酸乙酯48.0mg(0.2mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),4.55(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),1.49ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.7,146.7,146.5,140.4,136.4,133.1,130.9,128.4,127.4,119.9,62.0,21.7,16.5,14.7,14.4ppm；IR:γ＝2978 2927 1715 1617 1588 1561 1464 1368 1315 1267 1218 1143 874cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到的5,6,7-三甲基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到5,6,7-三甲基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为66％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为66％。
实施例7：7-氯-8-甲基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和2-甲基-3-氯苯胺42.3mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述7-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸乙酯49.0mg(0.2mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.53(q,J＝8.0Hz,2H),2.95(s,3H),1.50ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.4,147.9,147.0,137.3,136.4,135.6,129.9,127.8,125.7,120.7,62.1,14.5,14.3ppm；IR:γ＝3067 2982 29581718 1598 1565 1436 1370 1317 1277 1117 1005 857 761cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到7-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到7-氯-8-甲基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为65％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为65％。
实施例8：5-氟-6-溴喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和3-氟-4-溴苯胺56.5mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述5-氟-6-溴喹啉-2-羧酸乙酯54.0mg(0.18mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(q,J＝8.0Hz,2H),1.50ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ164.87,159.3(d,J＝251.0Hz),149.4,147.4(d,J＝12.0Hz),136.2,132.0(d,J＝1.0Hz),127.0,121.3(d,J＝2.0Hz),115.2(d,J＝22.0Hz),113.1(d,J＝23.0Hz),62.5,14.3ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3,25℃)δ-102.52,-102.54,-102.56ppm；IR:γ＝3085 3061 2992 2924 1739 1616 1588 1563 1449 14231271 853 748cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到5-氟-6-溴喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到5-氟-6-溴喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为60％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为60％。
实施例9：5,6,7-三甲氧基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺55.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述5,6,7-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯26.0mg(0.10mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),4.55(q,J＝8.0Hz,2H),4.08(s,3H),4.02(s,6H),1.49ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.5,156.5,147.5,146.4,145.4,142.4,131.4,121.0,118.9,105.2,62.1,61.6,61.3,56.3,14.4ppm；IR:γ＝2984 2947 1713 1616 1485 1454 1401 1318 1243 1094 992 800cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到5,6,7-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到5,6,7-三甲氧基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为30％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为30％。
实施例10：6-三氟甲氧基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯60.0mg(0.3mmol)和对三氟甲氧基苯胺53.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述6-三氟甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯52.0mg(0.18mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(q,J＝8.0Hz,2H),1.50ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.0,148.8,148.4,145.7,137.1,133.2,129.5,124.2,120.0,120.5(d,J＝258Hz),116.9,62.4,14.3ppm；19F NMR(375MHz,CDCl3,25℃)δ-57.8ppm；IR:γ＝3065 3036 2994 1737 16231595 1500 1471 1399 1295 1219 1166 839 766cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到6-三氟甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到6-三氟甲氧基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为60％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为60％。
实施例11：6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸的制备
步骤(1)和步骤(2)与实施例1相同
步骤(3)：在配有磁力搅拌的反应器中投入3-苯甲酰基丙烯酸乙酯61.0mg(0.3mmol)和3,4-二甲氧基苯胺46.0mg(0.3mmol)溶于1mL醋酸，该混合液于温度为80℃中搅拌反应6h，TCL检测反应完全之后停止加热。用制备型薄层色谱(PTLC)进行产物和原料的分离，洗脱剂是石油醚和乙酸乙酯的混合液，最终得到所述6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-羧酸乙酯61.0mg(0.18mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃,TMS)δ8.02(s,1H),7.70(s,1H),7.53(dt,J＝8.0,4.0Hz,5H),4.56(q,J＝8.0Hz,2H),4.06(s,3H),3.87(s,3H),1.48ppm(t,J＝8.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)δ165.7,152.8,151.5,147.5,145.6,145.5,138.1,129.3,128.8,128.6,123.9,120.3,109.4,102.9,62.0,56.3,56.0,14.4ppm；IR:γ＝2932 1714 1621 1584 1499 1431 1373 1301 1238 1114 1008 856 704cm-1.
步骤(4)：步骤(3)得到6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-羧酸乙酯经过盐酸的水溶液水解得到6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸。
该实施例1的产率为60％,其中，步骤(1)的产率为93％，步骤(2)的产率为40％，步骤(3)的产率为60％。
除特别说明的外，本发明中的各种反应原料(如，苯胺、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯、3,4-二甲氧基苯胺)均可为商业购得，纯度优选为分析纯级别。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种喹啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在光照条件下，将2-呋喃甲醛和感光剂溶于醇类溶液中，得到混合物A，向所述混合物A中通入氧气，在10℃-26℃条件下反应20h-24h，得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮；
(2)将步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮溶于有机溶剂中，得到混合物B，向所述混合物B中加入酸催化剂C，在60℃-100℃条件下反应3h-8h，得到4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和苯胺溶于机溶剂中，得到混合物D，向所述混合物D中加入酸催化剂E，在60℃-100℃条件下反应6h-12h，得到喹啉-2-羧酸乙酯；
(4)将步骤(3)得到的喹啉-2-羧酸乙酯溶于酸性溶液中，得到喹啉-2-甲酸。
2.一种喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在光照条件下，将2-呋喃甲醛和感光剂溶于醇类溶液中，得到混合物A，向所述混合物A中通入氧气，在10℃-26℃条件下反应20h-24h，得到5-羟基呋喃-2(5H)-酮；
(2)将步骤(1)得到的5-羟基呋喃-2(5H)-酮溶于有机溶剂中，得到混合物B，向所述混合物B中加入酸催化剂C，在60℃-100℃条件下反应3h-8h，得到4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和苯胺衍生物溶于机溶剂中，得到混合物D，向所述混合物D中加入酸催化剂E，在60℃-100℃条件下反应6h-12h，得到喹啉-2-羧酸乙酯衍生物；
(4)将步骤(3)得到喹啉-2-羧酸乙酯衍生物溶于酸性溶液中，得到喹啉-2-甲酸衍生物。
3.如权利要求2所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的苯胺衍生物为对位取代苯胺衍生物、邻位取代苯胺衍生物或多取代苯胺衍生物。
4.如权利要求3所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述对位取代苯胺衍生物为对叔丁基苯胺、对甲氧基苯胺、对氟苯胺或对三氟甲氧基苯胺；所述邻位取代苯胺衍生物为邻碘苯胺；所述多取代苯胺衍生物为3,4,5-三甲基苯胺、2-甲基-3-氯苯胺、3-氟-4-溴苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺或3,4-二甲氧基苯胺。
5.如权利要求2所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述喹啉-2-羧酸乙酯衍生物为6-叔丁基喹啉-2-羧酸乙酯、6-甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯、6-氟喹啉-2-羧酸乙酯、8-碘喹啉-2-羧酸乙酯、5,6,7-三甲基喹啉-2-羧酸乙酯、7-氯-8-甲基喹啉-2-羧酸乙酯、5-氟-6-溴喹啉-2-羧酸乙酯、5,6,7-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯、6-三氟甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯或6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-羧酸乙酯。
6.如权利要求2所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述喹啉-2-甲酸衍生物为6-叔丁基喹啉-2-甲酸、6-甲氧基喹啉-2-甲酸、6-氟喹啉-2-甲酸、8-碘喹啉-2-甲酸、5,6,7-三甲基喹啉-2-甲酸、7-氯-8-甲基喹啉-2-甲酸、5-氟-6-溴喹啉-2-甲酸、5,6,7-三甲氧基喹啉-2-甲酸、6-三氟甲氧基喹啉-2-甲酸或6,7-二甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸。
7.如权利要求1所述的喹啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述感光剂是四氯四碘荧光素或亚甲兰；步骤(1)所述的醇类溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；步骤(2)所述酸催化剂C为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸和氯化锆中的至少一种；步骤(2)所述5-羟基呋喃-2(5H)-酮与所述酸催化剂C的物质的量之比为(10-20):1。
8.如权利要求1所述的喹啉-2-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述酸催化剂E为乙酸、溴化氢、三氟化硼乙醚和三氟乙酸中的至少一种；步骤(3)所述有机溶剂为乙酸、乳酸或乙腈；步骤(3)所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和所述苯胺物质的量之比为1:(1-1.5)；步骤(4)所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
9.如权利要求2所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述感光剂是四氯四碘荧光素或亚甲兰；步骤(1)所述的醇类溶液为甲醇溶液或乙醇溶液；步骤(2)所述酸催化剂C为三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸和氯化锆中的至少一种；步骤(2)所述5-羟基呋喃-2(5H)-酮与所述酸催化剂C的物质的量之比为(10-20):1。
10.如权利要求2所述的喹啉-2-甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述酸催化剂E为乙酸、溴化氢、三氟化硼乙醚和三氟乙酸中的至少一种；步骤(3)所述有机溶剂为乙酸、乳酸或乙腈；步骤(3)所述4,4-二乙氧基-2-丁烯酸乙酯和所述苯胺衍生物的物质的量之比为1:(1-1.5)；步骤(4)所述的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
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