CN108299625A - 一种近红外共轭聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种近红外共轭聚合物及其制备方法和其在活体成像、活体肿瘤治疗中的应用。所述共轭聚合物由铂的配合物和炔单体聚合而成。本发明利用Pt的偶合效应来提高光热治疗效果，通过共轭体系来调节聚合物的光物理性质，从而得到一种具有近红外吸收性能和良好的光热成像效果的可用于活鼠肿瘤治疗的共轭聚合物。所述共轭聚合物可用于光热成像引导下的光动力治疗、光热治疗、生物标记和检测等技术领域。制备工艺简单，原料价廉、丰富，便于工业化生产。所述近红外共轭聚合物的结构通式如下。

Description

一种近红外共轭聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机光电材料技术领域。具体涉及一种近红外共轭聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是生物机体内的正常细胞在众多内因(包括遗传、内分泌失调和营养不良、紧张等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等因素)的长期作用下发生了质的改变，从而具有过度增殖的能力而形成的。肿瘤患者5年生存率低的主要原因是肿瘤的局部侵袭和远处转移。肿瘤组织不仅包括肿瘤细胞，而且也包含大量肿瘤基质和肿瘤基质细胞。这种异常增殖既不符合正常细胞的生长规律，也不符合生理需要。肿瘤的产生严重威胁着人类的健康。传统的肿瘤治疗手段，如手术疗法、化疗、放射疗法等往往会伴随着毒副作用的产生，治疗效果不佳。探索新的、毒副作用小的治疗方法，或者在目前治疗方法的基础上增加一些辅助手段，进而提高疗效、减轻毒副作用，是目前肿瘤治疗亟待解决的问题。
作为一种非侵入性的肿瘤治疗手段，光动力治疗和光热治疗可以实时的进行肿瘤部位精确治疗。光动力治疗由于纳米技术的发展引起了人们的广泛关注。光动力治疗，主要是将吲哚菁绿(ICG)、卟啉衍生物和二氢卟吩-e6(Ce6)等光敏剂呈递到肿瘤部位，在外部光源照射下，光敏剂能够吸收光能，并将氧气转化为有细胞毒性的活性氧。该疗法具有非侵入性、安全无毒和高效率等特点
在光动力治疗和光热治疗中，光敏剂的选择对疗效的好坏具有决定性作用。在光化学反应中，光敏剂只吸收光子并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促其发生化学反应，而本身则不参与化学反应，恢复到原先的状态。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。通常，人们把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物，如何选择理想的光敏剂引起大家的广泛关注。
而共轭聚合物较常用于生物标记、成像、光动力治疗、光热治疗等领域，因此，我们有必要发明一种新型的共轭聚合物，希望通过共轭体系对聚合物的光物理性质进行调节，从而能够实现良好的光热成像及活体肿瘤的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的不足，设计并合成一种有较好生物相容性的用于活体治疗的近红外共轭聚合物，所述近红外共轭聚合物制备过程简单，具有良好的光热成像效果和光热性能，不仅对在成像引导下的治疗具有重要意义，同时对设计、合成具有良好光热性能的共轭聚合物具有重要的指导意义。
本发明的技术方案为：本发明提供了一种近红外共轭聚合物，其结构通式为：
所述近红外共轭聚合物的制备方法，具体包含以下步骤：
第1步、铂配合物的合成
(1)采用去离子水和乙醇(v:v＝2:1)在室温条件下搅拌氯亚铂酸钾和三丁基磷得到顺式双氯双三丁基磷铂的配合物；
(2)用二氯甲烷萃取浓缩，180-200℃高温加热3h，得到反式双氯双三丁基磷铂的配合物Pt1,铂的配合物的结构式：
第2步、炔单体的合成
(1)采用重蒸的二氯甲烷，在冰浴条件下搅拌2,4-二甲基吡咯、3,4-二辛基苯甲醛和三氟乙酸1h，在室温条件下加入二氯二氰基苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚搅拌2-4h，柱层析得到中间体1；
(2)采用室温条件下，将所述中间体1、N-碘代丁二酰亚胺、三氯甲烷搅拌2h，柱层析得到中间体2；
(3)氮气保护条件下，将所述中间体2、对二甲氨基苯甲醛、乙酸、哌啶加入重蒸甲苯中，130-140℃条件下反应12h，柱层析得到中间体3；
(4)氮气保护条件下，将所述中间体3、三甲胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚酮、四(三苯基膦)钯加入重蒸的甲苯中，80-90℃条件下反应12h，柱层析得到中间体4；
(5)氮气保护条件下，将所述中间体4、四丁基氟化铵加入重蒸的四氢呋喃中，-78℃条件下反应1h,柱层析得到炔单体M1，其结构式为：
第3步、聚合物的合成
在氮气保护条件下，将M1和Pt1置于重蒸的二氯甲烷和三乙胺溶液中，CuI做催化剂，室温、密闭条件下反应12h，反应完成之后，将反应混合物蒸发至干燥，氯仿溶液浓缩，在甲醇中沉降，得到聚合物P1。
进一步地，所述近红外共轭聚合物可在肿瘤的光动力治疗中应用。
进一步地，所述近红外共轭聚合物可在生物光热成像中应用。
进一步地，所述近红外共轭聚合物可在肿瘤的光热治疗中应用。
与现有技术相比，本发明的具有如下有益效果：
1、本发明所述共轭聚合物的制备及分离提纯过程较简单，产率相对较高；
2、本发明所述共轭聚合物近红外光激发，从而削弱了激发光源对生物组织的伤害，削弱背景荧光对检测信号的影响，以及具有较深的组织穿透深度；
3、本发明所述共轭聚合物由大共轭体系进行指导，很好的实现发光的猝灭和光热的转换及其吸收光谱的红移；
4、本发明所述共轭聚合物可用于光热成像引导下的肿瘤治疗，是很好的生物治疗材料。
附图说明
图1为本发明一种近红外共轭聚合物的吸收谱图；
图2为本发明实施例2中所述近红外共轭聚合物的体外光热图；
图3为本发明实施例3中所述近红外共轭聚合物的光稳定性图；
图4为本发明实施例4中所述近红外共轭聚合物对细胞毒性的测试结果图；
图5为本发明实施例5中所述近红外共轭聚合物用于活体肿瘤治疗的光热成像图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例1：探针合成
第1步、铂配合物制备
化合物Pt1：反式双氯双三丁基磷铂的配合物的制备
在圆底烧瓶中加入500mg氯亚铂酸钾，加入20mL去离子水将其溶解，然后加入0.65mL三丁基磷，室温条件下搅拌24h，用二氯甲烷萃取后，浓缩至少量，180℃下搅拌3h，柱层析得到黄色油状液体456mg。
第2步、炔配合物制备
化合物1：中间体1的制备：
在圆底烧瓶中加入0.62g 2,4-二甲基吡咯，加入1.09g 3,4-二辛基苯甲醛，加入100mL重蒸二氯甲烷溶解,在室温条件下加入50μL三氟乙酸，冰浴条件下搅拌1h，加入0.68g二氯二氰基苯醌，室温条件下搅拌1h，加入10mL三乙胺和10mL三氟化硼乙醚，室温条件下搅拌2h，柱层析得到红橙色中间体1(1.20g,69％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):6.96(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.98(s,2H),4.04(t,J＝2.4Hz,2H),3.94(t,J＝2.4Hz,2H),2.55(s,6H),1.86(t,J＝8.0Hz,2H),1.80(t,J＝8.0Hz,2H),1.19-1.37(m,20H),1.48(s,6H),0.88(s,6H)。
化合物2：中间体2的制备
在圆底烧瓶中加入1.16g中间体1，加入1.12g N-碘代丁二酰亚胺，加入60mL三氯甲烷溶解，室温条件下反应2h，柱层析得到红色中间体2(1.50g,90％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(s,6H),1.88(t,J＝7.6Hz,2H),1.80(t,J＝7.6Hz,2H),1.23-1.35(m,20H),1.48(s,6H),0.88(s,6H)。
化合物3：中间体3的制备
在圆底烧瓶中加入998mg中间体2，加入804mg对甲氨基苯甲醛，鼓氮除氧三次，加入重蒸甲苯60mL，加入乙酸3mL，加入哌啶4.5mL，氮气保护133℃条件下反应12h，柱层析得到黑色中间体3(0.36g，27％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.76-7.72(m,3H),7.57(d,J＝8.8Hz,4H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.78-6.74(m,3H),6.7(d,J＝8.8Hz,4H),4.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.96(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,12H),1.88(t,J＝4.0Hz,2H),1.82(t,J＝4.0Hz,2H),1.53(s,6H),1.23-1.32(m,20H),0.88(s,6H)。
化合物4：中间体4的制备
在圆底烧瓶中加入218mg中间体3，11.6mg四(三苯基膦)钯，7.6mg碘化亚铜，鼓氮除氧三次，加入重蒸甲苯20mL，加入三甲胺40mL，加入三甲基硅基乙炔78.4mg，氮气保护85℃条件下反应12h，柱层析得到深棕色中间体4(150mg，73％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.40(d,J＝12.0Hz,2H),7.62(d,J＝15.2Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,4H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.69-6.79(m,6H),4.05(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(t,J＝6.8Hz,2H),3.05(s,12H),1.87(t,J＝4.0Hz,2H),1.81(t,J＝4.0Hz,2H),1.56(s,6H),1.24-1.31(m,20H),0.88(s,6H),0.27(s,18H)。
化合物5：单体5的制备
在圆底烧瓶中加入103mg中间体4，鼓氮除氧三次，加入重蒸四氢呋喃10mL，逐滴加入四丁基氟化铵，氮气保护-78℃条件下反应1h，柱层析得到棕色单体5(45mg，51％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.60(d,J＝15.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.3(d,J＝18.0Hz,1H),7.52-7.66(m,6H),6.85(d,J＝12.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,4H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.93(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,1H),3.61(s,1H),3.09(s,6H),3.04(s,6H),1.88(t,J＝8.0Hz,2H),1.80(t,J＝6.0Hz,2H),1.66(s,3H),1.55(s,3H),1.21-1.27(m,20H),0.88(s,6H)。
第3步、聚合物的制备
在圆底烧瓶中加入178.2mg单体5，加入134mg配合物Pt1,加入7.6mg碘化亚酮，鼓氮除氧三次，加入10mL重蒸的三乙胺和20mL重蒸的二氯甲烷，氮气保护室温条件下反应12h。反应完成后，浓缩，在甲醇中沉降，过滤得到棕色固体P1(260mg,87.4％)。
实施例2：共轭聚合物的体外光热测试实验
配置实施例1获得的共轭聚合物纳米粒子，分别取2、5、10、20μg mL-1于离心管中，然后使用1W cm-2 808nm激光器测试，如图2所示，测试数据表明不同浓度的共轭聚合物随着时间的推移温度上升的值不同，浓度越大的聚合物温度升高越多。
实施例3：共轭聚合物在体外光稳定性检测实验
配置实施例1获得的共轭聚合物纳米粒子，使用1W cm-2 808nm激光器照射2min,4min,6min,8min,10min后分别测试其吸收光谱，结果如图3所示。测试数据标明随着时间的推移吸收强度无明显减弱，这就表明所述共轭聚合物具有良好的光稳定性。
实施例4：共轭聚合物在体外细胞毒性检测实验
在用不同浓度的共轭聚合物培养Hela细胞后，绘制聚合物浓度与细胞存活率的关系图谱图4，图4中的数据表明，活细胞的相对存活率为78％，说明该聚合物毒性较低、生物相容性较好，可以用作细胞成像实验。
实施例5：共轭聚合物的光热成像及活体肿瘤治疗
将接种海拉细胞的裸鼠分成A和B组，A组老鼠肿瘤部位注射生理盐水，B组老鼠注射共轭聚合物，然后对肿瘤部位进行激光照射5min，照射的同时，光热成像仪检测(如图5)。每天治疗一次，每2d记录肿瘤的大小，治疗十六天。注射生理盐水的肿瘤部位没有明显的光热成像效果，并且肿瘤不断增大；而注射共轭聚合物的肿瘤部位呈现出明显的光热成像效果，经过16d的治疗，肿瘤得到了很好的抑制，肿瘤基本消除。进一步说明了所述共轭聚合物具有好的光热效果。

Claims (7)

1.一种近红外共轭聚合物，其特征在于，所述聚合物的结构通式如下：
2.如权利要求1所述的一种近红外共轭聚合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
在氮气保护条件下，将炔单体M1和铂配合物Pt1置于重蒸的二氯甲烷和三乙胺溶液中，以碘化亚铜做催化剂，室温、密闭条件下反应12h，反应完成之后，将反应混合物蒸发至干燥，氯仿溶液浓缩，在甲醇中沉降，得到所述近红外共轭聚合物P1。
3.如权利要求2所述的一种近红外共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述铂配合物Pt1的合成步骤为：
(1)采用去离子水和乙醇在室温条件下搅拌氯亚铂酸钾和三丁基磷得到顺式双氯双三丁基磷铂的配合物；
(2)二氯甲烷萃取浓缩，高温180-200℃下加热3h，得到反式双氯双三丁基磷铂，即所述铂配合物Pt1。
4.如权利要求2所述的一种近红外共轭聚合物的制备方法，其特征在于，所述炔单体M1的合成步骤为：
(1)采用重蒸的二氯甲烷，在冰浴条件下搅拌2,4-二甲基吡咯、3,4-二辛基苯甲醛和三氟乙酸1h，在室温条件下加入二氯二氰基苯醌、三乙胺和三氟化硼乙醚搅拌2-4h，柱层析得到中间体1；
(2)室温条件下，将所述中间体1、N-碘代丁二酰亚胺、三氯甲烷搅拌2h，柱层析得到中间体2；
(3)氮气保护条件下，将所述中间体2、对二甲氨基苯甲醛、乙酸、哌啶加入重蒸甲苯中，130-140℃条件下反应12h，柱层析得到中间体3；
(4)氮气保护条件下，将所述中间体3、三甲胺、三甲基硅基乙炔、碘化亚酮、四(三苯基膦)钯加入重蒸的甲苯中，80-90℃条件下反应12h，柱层析得到中间体4；
(5)氮气保护条件下，将所述中间体4、四丁基氟化铵加入重蒸的四氢呋喃中，-78℃条件下反应1h，柱层析得到炔单体M1。
5.如权利要求1或2所述一种近红外共轭聚合物在生物光热成像中的应用。
6.如权利要求1或2所述一种近红外共轭聚合物在肿瘤的光动力治疗中的应用。
7.如权利要求1或2所述一种近红外共轭聚合物在肿瘤的光热治疗中的应用。
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