CN113527349A - 一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法和应用，属于生物医药和生物材料领域。具有肿瘤靶向性的光敏剂结构式如式1。所述具有肿瘤靶向性的新型光敏剂的制备方法，包括：（1）苯甲酰氯和2,4‑二甲基吡咯反应，反应结束后置于冰浴中，加入二异丙基乙胺作为催化剂，然后加入三氟化硼乙醚进行反应，纯化后得到苯基氟硼吡咯；（2）苯基氟硼吡咯和N‑溴代丁二酰亚胺反应，纯化，得到溴代苯基氟硼吡咯；(3)吡咯并吡咯二酮和溴代苯基氟硼吡咯，在Pd(PPh3)4的催化下反应，纯化后，得到具有肿瘤靶向性的新型光敏剂。本发明光敏剂，具有较高肿瘤靶向性和抗肿瘤性能的，具备优异的光动力和光热性能以及体内荧光成像能力。

Description

一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药和生物材料领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性的光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤的传统治疗方法包括常见的外科手术、化疗、放疗等，虽然医学的不断发展，新辅助化疗的出现，外科手术技术的不断进步，靶向治疗及免疫治疗的兴起，但是生存率没有显著提高，而且传统治疗会导致患者生活质量的降低。因此寻找一种治疗肿瘤的新方法，提高患者的生存率，具有十分重要的意义。
近年来，为了更有效地治疗肿瘤，科研人员成功开发了许多肿瘤诊断及治疗的新方法，如冷热消融法、分子靶向治疗、基因治疗、放射治疗等等，其中较为突出的是肿瘤的光治疗，目前光治疗是一种快速发展的新疗法，包括光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)和光热疗法(photothermal therapy，PTT)。但是，现有技术中缺乏具有较高肿瘤靶向性和抗肿瘤性能的光敏剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有肿瘤靶向性的光敏剂，该光敏剂具有较高肿瘤靶向性和抗肿瘤性能的。
本发明的另一目的是提供所述具有肿瘤靶向性的光敏剂的制备方法，该方法操作简单、成本低。
本发明的第三个目的是提供所述肿瘤靶向性的光敏剂在制备体内荧光造影剂和肿瘤光治疗药物方面的用途。
本发明的目的采用如下技术方案实现。
一种具有肿瘤靶向性的新型光敏剂，化学结构式如下：
Figure BDA0003167602370000021
本发明还提供所述具有肿瘤靶向性的新型光敏剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯反应，反应结束后置于冰浴中，加入二异丙基乙胺作为催化剂，然后加入三氟化硼乙醚进行反应，纯化后得到苯基氟硼吡咯；
(2)苯基氟硼吡咯和N-溴代丁二酰亚胺反应，纯化，得到溴代苯基氟硼吡咯；
(3)吡咯并吡咯二酮和溴代苯基氟硼吡咯，在Pd(PPh3)4的催化下反应，纯化后，得到具有肿瘤靶向性的新型光敏剂。
在本发明中，步骤(1)中反应体系的溶剂为二氯甲烷。
在本发明中，步骤(1)和(2)中的纯化方法为：先用饱和氯化钠水溶液洗涤、然后通过无水硫酸钠干燥、再旋转蒸发浓缩，最后用硅胶柱进行层析。
在本发明中，步骤(1)中苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯反应时间为18-22小时，加入三氟化硼乙醚后的反应时间为3-5小时。
在本发明中，步骤(2)中反应时的溶剂为氯仿，反应时间为10-14小时。
在本发明中，步骤(3)中反应温度为100-120℃，反应时间为14-18h。
在本发明中，步骤(3)纯化方法如下：二氯甲烷萃取，然后用饱和食盐水洗涤、用乙醚和二氯甲烷的混合溶剂重结晶。
在本发明中，将所述新型光敏剂溶解于有机溶剂中，然后滴加至水中，除去有机溶剂，得到光敏剂纳米粒子。
本发明还提供所述新型光敏剂在制备体内荧光造影剂和肿瘤光治疗药物方面的用途。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括以下几个方面：(1)本发明制备的抗肿瘤光敏剂纳米粒子结构明确，合成工艺简单。(2)本发明制备的抗肿瘤光敏剂纳米粒子水溶性好，粒径均一，具有较好的肿瘤靶向性，同时具备优异的光动力和光热性能以及体内荧光成像能力。(3)本发明制备的抗肿瘤光敏剂纳米粒子具有优异的抗肿瘤效果和生物安全性，毒副作用低，作为新型肿瘤光治疗试剂具备良好的应用前景。
附图说明
图1是DPP-BDP的1H-NMR谱图，其特征峰与DPP-BDP结构相吻合。
图2是DPP-BDP NPs的吸收光谱，说明紫外吸收在680nm。
图3是DPP-BDP NPs的TEM图,说明制备的纳米粒在60-120nm之间.
图4是DPP-BDP NPs对人宫颈癌Hela细胞的细胞活力的影响。
图5是DPP-BDP NPs在Hela细胞中活性氧及细胞摄取图，红色荧光代表DPP-BDPNPs可以进入到细胞内部，绿色荧光代表DPP-BDP NPs激活产生ROS，蓝色荧光代表DAPI进入细胞核，最后一张是组合图。
图6是DPP-BDP NPs治疗裸鼠体内人宫颈癌肿瘤治疗图。
图7是DPP-BDP NPs在裸鼠体内的光热成像图。
图8是DPP-BDP NPs在裸鼠体内不同时间点的荧光成像图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作步骤，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明使用的材料与试剂：N,N-二异丙基乙胺、三氟化硼乙醚、1,3-二苯基异苯并呋喃、2,4-二甲基吡咯购自于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，N-碘代丁二酰亚胺、苯甲酰氯购自于阿达玛斯试剂有限公司，二氯甲烷、石油醚、二异丙基乙胺自于国药集团化学试剂有限公司。
本发明使用的仪器如下：电子天平(AL104，Mettler toledo)，集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S，巩义市英峪高科仪器厂)，旋转蒸发仪(RV8，艾卡仪器设备有限公司)，核磁共振波谱仪(Ultra Shield Plus 400MHz，Bruker)。
实例1 DPPBDP的制备
(1)BDP的制备：在250mL三颈烧瓶中加入1.4g苯甲酰氯(10mmol)和200mL二氯甲烷(DCM)，充分搅拌溶解后氮气鼓泡2分钟以除去混合溶液中的水和氧气。在氮气保护下，加入2.09g的2,4-二甲基吡咯(22mmol)，室温(10-30℃)下反应20h后，将反应体系置于冰浴中，加入10mL二异丙基乙胺(DIPEA)作为催化剂，然后将10mL三氟化硼乙醚缓慢注射到反应体系中，反应4小时。反应结束后，先用饱和氯化钠水溶液洗涤、然后通过无水硫酸钠(Na2SO4)固体干燥、再旋转蒸发浓缩，得到浓缩液。将浓缩液利用硅胶柱(200-300目，青岛海洋化工有限公司)，以体积比1:1的二氯甲烷和石油醚的混合溶剂为展开剂进行纯化，旋蒸，干燥，得到710mg橙色固体，即为苯基氟硼吡咯(BDP)，产率为22％。反应式如下：
Figure BDA0003167602370000041
(2)BDPBr的制备：称取0.324g(1mmol)步骤(1)获得的BDP置于100mL圆底烧瓶中，加入100mL氯仿，充分搅拌溶解，室温下半小时内分批加入0.392mg(2.2mmol)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和0.5mL乙酸，在搅拌状态下反应12小时后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后，利用硅胶柱(200-300目，青岛海洋化工有限公司)，以体积比1:2的二氯甲烷和石油醚的混合溶剂为展开剂进行纯化,旋蒸去除溶剂，干燥后得到0.433g深红色固体，即BDPBr(溴代苯基氟硼吡咯)，产率90％。反应式如下：
Figure BDA0003167602370000051
(3)DPP-BDP的制备：
取114.25mg(10mmol)的DPP(吡咯并吡咯二酮)和步骤(2)制备得到的97.6mg(20mmol)的BDPBr溶解于5mL无水甲苯中，再加入9.3mg(0.008mmol)Pd(PPh3)4(即四(三苯基膦)钯)作为催化剂，在氩气保护下，于110℃反应16h。反应结束后，用100mL二氯甲烷萃取三次之后用饱和食盐水洗涤、用体积比1:1的乙醚和二氯甲烷的混合溶剂重结晶后得到109mg的蓝色固体，产率为75％。
对蓝色固体进行核磁共振氢谱，结果如图1，谱图中9.19-8.90ppm处的峰是呋喃的氢特征峰，7.91-7.64ppm和7.64-7.40ppm处的峰是苯环的氢特征吸收峰，4.25-3.96ppm处的峰是与吡咯并吡咯二酮直接相连的烷基氢，2.10-1.98ppm和1.57-1.09ppm处的峰是烷基链中的氢，1.04-0.79ppm处的峰是与吡咯环相连的甲基峰。上述结果说明，蓝色固体是DPP-BDP(吡咯并吡咯二酮氟硼吡咯共轭聚合物)，结构如式1所示。
Figure BDA0003167602370000052
Figure BDA0003167602370000061
实例2 DPP-BDP NPs的制备
称取10mg实施例1制备的DPP-BDP，溶解于10ml四氢呋喃中，在搅拌状态下(1000转/分钟)，按20滴/min的滴加速度慢慢将DPP-BDP的四氢呋喃溶液滴加到10ml水中，利用氮气球加入氮气，再继续搅拌120分钟以除去溶液中的四氢呋喃，离心取上清液，即得到光敏剂纳米粒子DPP-BDP NPs，浓度是100μg/ml。
通过紫外-可见-近红外吸收光谱，测试了DPP-BDP NPs的吸收光谱，结果如图2所示。DPP-BDP NPs展现出近红外较宽的吸收峰。
通过透射电子显微镜观察DPP-BDP NPs的形貌和尺寸，结果如图3，可以发现纳米粒子呈球状，尺寸较为均匀，粒径大小在60～120nm之间，由于其粒径小于200nm，因此DPP-BDP NPs可以通过强渗透和长滞留(EPR)效应进入肿瘤组织内。因此，DPP-BDP NPs水溶性好，粒径均一。
实例3 DPP-BDP NPs对人宫颈癌Hela细胞活力抑制作用
(1)取对数生长期的人宫颈癌Hela细胞(细胞来源中国科学院细胞库)，用胰酶消化，1000rpm离心5min，弃上清，加入新鲜DMEM培养基轻轻吹打配置成均匀的细胞悬液，用血球计数板进行细胞计数。取两块96孔板，分别标记为光照组和暗光组，取Hela细胞悬液，按5000～10000个细胞/孔的密度接种于上述两个96孔板内，每孔100μL，置于37℃、5％CO2浓度的培养箱中培养24～48h左右至细胞生长密度达到70～80％。
(2)取实施例2制得的DPP-BDP NPs，用含2％(体积百分浓度)FBS(胎牛血清)的DMEM培养基将其按梯度稀释成终浓度为0.5、1、2、5、10、25和50μg/mL，将稀释好的不同浓度的DPP-BDP NPs加入光照组96孔板内，每孔100μL，各浓度DPP-BDP NPs设置6个复孔。加样结束后，将光照组96孔板用808nm激光器(0.5W/cm2)照射10min，照射后重新放回培养箱培养12h。按照光照组96孔板加样的相同方法，在暗光组96孔板内加入DPP-BDP NPs，加样结束后直接放置于CO2培养箱中培养12h。
(3)培养结束后，取出上述两组96孔板，每孔加入10μL的MTT溶液，继续在CO2培养箱中培养3～4h，吸取上清后在每孔中加入100μL的DMSO，轻轻震荡，使结晶完全溶解，在酶标仪490nm波长处测定每孔的吸光度值(A)。根据吸光度值计算DPP-BDP NPs对Hela细胞活力的抑制率，并计算半数抑制浓度IC50值，并绘制细胞活力抑制图。结果如图4所示，随着DPP-BDP NPs浓度的增加，光照组Hela细胞活力逐渐降低，当DPP-BDP NPs浓度为50μg/mL时，光照组Hela细胞活力仅为暗光组的20％，说明DPP-BDP NPs光照激活后具有较好的光毒性，能有效抑制肿瘤细胞的活力，即具有优异的抗肿瘤效果。
实例4 DPP-BDP NPs在Hela细胞中活性氧及细胞摄取实验
将1×104个HeLa细胞接种于玻璃底的共聚焦皿中，加入2mL培养基，在37℃、5％(v/v)CO2的环境下培养24h后，将培养基换成2mL含有50μg/mL的DPP-BDP NPs的DMEM高糖培养基，在暗光下继续培养24h。对照组中的细胞用不含DPP-BDP NPs的培养基培养。去除培养基，用PBS溶液清洗三次，加入500μL DCFH-DA(2’,7’-dichlorofluorescin diacetate)的PBS溶液(10μM)于暗光孵育20min，用PBS溶液清洗后，加入1mL 4％(m/m)的多聚甲醛溶液固定20min，用PBS溶液清洗。加入500μL DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)的PBS溶液(5μg mL-1)于暗光孵育3min，用PBS溶液清洗3次，加入1.5mL PBS溶液，在氙灯(>600nm，20mWcm-2)下于室温照射10min。用激光扫描共聚焦显微镜拍摄细胞荧光图像，检测DCF(2’,7’-dichlorofluorescein)时，用488nm激光器激发，收集500-600nm的荧光；检测DAPI时，用405nm激光器激发，收集420-500nm的荧光。
使用DCFH-DA作为探针，由于经过酯酶的脱乙酰作用后，ROS可将非荧光的DCFH-DA转化为荧光的DCF，因此，DPP-BDP NPs产生的ROS可以在活细胞中被观察到。结果如图5所示，红色荧光代表光敏剂纳米粒子DPP-BDP NPs进入细胞，用DPP-BDP NPs和DCFH-DA分子处理的细胞在氙灯照射后，强烈的绿色荧光分布在以细胞核周围(用蓝色荧光分子DAPI染色)为主的整个HeLa细胞中，而对照组在相同的照射条件下，没有DPP-BDP NPs的HeLa细胞没有产生任何绿色荧光，表明没有ROS产生，该结果证明IABDP NPs在氙灯照射下于细胞内生成ROS的能力。
实例5 DPP-BDP NPs抑制裸鼠体内肿瘤生长实验
取对数生长期的Hela细胞，用PBS溶液制成1×107个/mL的细胞悬液，分别接种于15只裸鼠右侧腋窝皮下近心脏的位置，每只接种1mL细胞悬液。接种之后，继续饲养10～15天，等待肿瘤生长，同时用游标卡尺测量肿瘤的直径和短径，待肿瘤体积达到100～150mm3时，将动物随机分为3组(每组5只)：(1)光照治疗组：通过尾静脉注射浓度为100μg/mL的DPP-BDP NPs的水溶液，给药体积按照0.1mL/20g来计算，给药后6h用808nm激光照射10min，每2天给药1次，给药21天；(2)暗光治疗组：通过尾静脉注射浓度为100μg/mL的DPP-BDP NPs的水溶液，给药体积按照0.1mL/20g来计算，给药后不用激光照射，每2天给药1次，给药21天；(3)空白对照组：通过尾静脉注射生理盐水，体积按照0.1mL/20g来计算，给药后6h用808nm激光照射，每2天给药生理盐水1次，给药21天。给药结束后，取各组裸鼠的肿瘤，结果如图6所示，与空白对照组相比，光照治疗组肿瘤的体积显著减小，说明DPP-BDP NPs对肿瘤的杀伤效果较好，而暗光治疗组和空白对照组肿瘤体积接近，因此，DPP-BDP NPs暗毒性较低，几乎不产生细胞毒性作用。
实例6 DPP-BDP NPs在裸鼠体内的光热成像实验
取对数生长期的Hela细胞，用PBS溶液制成1×107个/mL的细胞悬液，分别接种于15只裸鼠右侧腋窝皮下近心脏的位置，每只接种1mL细胞悬液。接种之后，继续饲养10～15天，等待肿瘤生长，同时用游标卡尺测量肿瘤的直径和短径。选取肿瘤体积达到100mm3的4只裸鼠，通过尾静脉注射给予100μL浓度为100μg/mL的DPP-BDP NPs的水溶液，给药后6h，用808nm激光器照射肿瘤部位，4只裸鼠的照射时间分别为0、2、4和6min，并用FLIR红外线热成像仪记录裸鼠瘤表面温度。结果如图7所示，说明随着照射时间的延长，肿瘤部位的温度显著升高，说明DPP-BDP NPs对肿瘤具有较好的光热治疗效果。
实例7 DPP-BDP纳米粒子在裸鼠体内不同时间点的荧光成像实验
取对数生长期的Hela细胞，用PBS溶液制成1×107个/mL的细胞悬液，分别接种于15只裸鼠右侧腋窝皮下近心脏的位置，每只接种1mL细胞悬液。接种之后，继续饲养10～15天，等待肿瘤生长，同时用游标卡尺测量肿瘤的直径和短径。选取肿瘤体积达到100mm3的裸鼠，通过尾静脉注射给予100μL浓度为100μg/mL的DPP-BDP NPs的水溶液，在给药前(0h)及给药后2、4、6、12和24h，用Endra Nexus128小动物活体成像系统采集活体图像，结果如图8所示，6小时肿瘤部位荧光强度最高，24小时后肿瘤部位仍有荧光强度，说明DPP-BDP NPs具有较好的肿瘤靶向性以及体内荧光成像能力。

Claims (10)

1.一种具有肿瘤靶向性的新型光敏剂，化学结构式如下：
Figure FDA0003167602360000011
2.权利要求1所述具有肿瘤靶向性的新型光敏剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯反应，反应结束后置于冰浴中，加入二异丙基乙胺作为催化剂，然后加入三氟化硼乙醚进行反应，纯化后得到苯基氟硼吡咯；
(2)苯基氟硼吡咯和N-溴代丁二酰亚胺反应，纯化，得到溴代苯基氟硼吡咯；
(3)吡咯并吡咯二酮和溴代苯基氟硼吡咯，在Pd(PPh3)4的催化下反应，纯化后，得到具有肿瘤靶向性的新型光敏剂。
3.根据权利要求2所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(1)中反应体系的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(1)和(2)中的纯化方法为：先用饱和氯化钠水溶液洗涤、然后通过无水硫酸钠干燥、再旋转蒸发浓缩，最后用硅胶柱进行层析。
5.根据权利要求4所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(1)中苯甲酰氯和2,4-二甲基吡咯反应时间为18-22小时，加入三氟化硼乙醚后的反应时间为3-5小时。
6.根据权利要求5所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(2)中反应时的溶剂为氯仿，反应时间为10-14小时。
7.根据权利要求6所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为100-120℃，反应时间为14-18h。
8.根据权利要求7所述新型光敏剂制备方法，其特征在于步骤(3)纯化方法如下：二氯甲烷萃取，然后用饱和食盐水洗涤、用乙醚和二氯甲烷的混合溶剂重结晶。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于：将所述新型光敏剂溶解于有机溶剂中，然后滴加至水中，除去有机溶剂，得到光敏剂纳米粒子。
10.权利要求1所述新型光敏剂在制备体内荧光造影剂和肿瘤光治疗药物方面的用途。
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CN114409687A (zh) * 2022-03-02 2022-04-29 福州大学 一种可在肿瘤内切换光治疗模式的智能光敏药物及其制备方法和应用

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