CN108299318B - 申嗪霉素的氨基酸衍生物及其杀菌用途 - Google Patents

申嗪霉素的氨基酸衍生物及其杀菌用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种申嗪霉素的氨基酸衍生物及其杀菌用途，属于农药化合物制备技术领域。本发明的申嗪霉素的氨基酸衍生物具有通式I表示的结构：

Description

申嗪霉素的氨基酸衍生物及其杀菌用途
技术领域
本发明涉及申嗪霉素与氨基酸对接后形成的衍生物及其用作杀菌剂的用途，属农药化合物制备技术领域。
背景技术
申嗪霉素是一种新型微生物源生物农药，具有广谱、高效、低毒、无公害及与环境相容性好等诸多优点，能有效控制真菌性根腐和茎腐病。但如同其他大多数内吸性杀菌剂一样，申嗪霉素进入植物体内后只能从下而上单向传导，所以常用来进行土壤施药防治根部病害和维管束病害。如果通过茎叶喷雾施药，由于农药难于到达病原物寄居部位而难于起到防治效果。而土壤施药常常因为环境因子复杂而影响药效，且用药量大，用药成本高，环境污染也很严重。如果经过化学修饰，使得申嗪霉素能通过茎叶喷雾后，经植物韧皮部向下传导来防治维管束病害和根部病害，就有望解决此类难题。
要解决杀菌剂等外源化合物在植物韧皮部传导的问题，必须了解植物韧皮部传导的化合物的组成及传导特点。经韧皮部输导的有机化合物除蔗糖、氨基酸、植物激素等小分子化合物外，某些蛋白质、核酸、多肽等生物大分子也能在植物韧皮部中进行长距离传导，且各种物质的运转有其特定的规律。其中，氨基酸在韧皮部流出液中的含量为5～40g/L，在植物维管束内能够双向传导，其中在韧皮部的传导是由细胞膜上的载体系统参与完成的，在所有膜上都发现了多种类型的载体蛋白。酸性的、碱性的和中性的氨基酸是由原生质膜上不同的载体蛋白来运输的，这些载体蛋白对于同一类型氨基酸具有一定的广谱性，也就是说一种氨基酸的载体蛋白可以运载结构相近的多种氨基。如果将植物体内氨基酸与申嗪霉素有效结合，且结合部位没有屏蔽氨基酸与载体蛋白的结合部位，可有望在保留申嗪霉素原有杀菌活性的情况下使其获得在植物韧皮部传导的特性。
发明内容
本发明的目的在于提供多种植物内源氨基酸在申嗪霉素的羧基碳原子上取代后形成的化合物及其用作杀菌剂的用途，使之能够在植物韧皮部向下传导来防治维管束病害和根部病害。
本发明通过以下技术方案来实现：一种申嗪霉素氨基酸衍生物，将多种植物内源氨基酸作为申嗪霉素羧基碳原子上的取代基，通过设计并合成了具有下列通式(I)的申嗪霉素氨基酸衍生物:
Figure BDA0001582415550000021
式中：
R是α-氨基酸分子上α位取代基,可以是烷基、苯基、羟基、羧基、巯基、氨基、胍基、羰基等基团中的一种或几种。
一种申嗪霉素氨基酸衍生物的杀菌用途，具有与申嗪霉素类似的杀菌活性,具有在植物韧皮部由上向下传导特性来防治植物维管束病害和根部病害，可防治水稻纹枯病、小麦赤霉病、番茄早疫病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、水稻稻瘟病。
与现有的技术相比，本发明提供的通式为(I)的化合物用作杀菌剂，能够通过植物叶片吸收后韧皮部向下传导来防治维管束病害和根部病害，大大降低了用药量，节约了用药成本，减轻了对环境的污染。
具体实施方式
本发明涉及的申嗪霉素氨基酸衍生物的制备方法为：以申嗪霉素的有效成分吩嗪-1-羧酸为原料，利用草酰氯将吩嗪-1-羧酸酰化得到吩嗪-1-羧酸酰氯，再将吩嗪-1-羧酸酰氯与氨基酸酯进行反应，获得申嗪霉素氨基酸酯，最后用氢氧化锂水解得到目标化合物,反应式如下(II)：
Figure BDA0001582415550000031
式中：R1为甲基或者乙基。
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1、L-申嗪霉素苯丙氨酸偶合物A1的合成
Figure BDA0001582415550000032
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.48g(0.0022mol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-苯丙氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点116～120℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素苯丙氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率86％。熔点263～264℃。
实施例2、L-申嗪霉素亮氨酸偶合物A2的合成
Figure BDA0001582415550000041
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.4g(0.0022mol)L-亮氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-亮氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得浅黄色固体，熔点131～134℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素亮氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，黄色固体，产率82％。熔点226～228℃。
实施例3、L-申嗪霉素缬氨酸偶合物A3的合成
Figure BDA0001582415550000051
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.37g(0.0022mol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-缬氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得浅黄色固体，熔点90～94℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素缬氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率83％。熔点250～251℃。
实施例4、L-申嗪霉素谷氨酸偶合物A4的合成
Figure BDA0001582415550000061
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.53g(0.0022mol)L-谷氨酸二乙酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-谷氨酸二乙酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体0.80g，熔点97～99℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂4.8g(0.2mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素谷氨酸二乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率78％。熔点210～212℃。
实施例5、L-申嗪霉素天冬氨酸偶合物A5的合成
Figure BDA0001582415550000071
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.53g(0.0022mol)L-天冬氨酸二乙酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-天冬氨酸二乙酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化，得淡黄色固体。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂4.8g(0.2mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素天冬氨酸二乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，得浅绿色固体，产率76％。熔点215～217℃。
实施例6、申嗪霉素甘氨酸偶合物A6的合成
Figure BDA0001582415550000081
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.31g(0.0022mol)甘氨酸乙酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得甘氨酸乙酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体0.62g，熔点150～153℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得申嗪霉素甘氨酸乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得L-PA，淡黄色固体0.51g，产率87％。熔点263～264℃。
实施例7、L-申嗪霉素色氨酸偶合物A7的合成
Figure BDA0001582415550000091
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022molL-色氨酸乙酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-色氨酸乙酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素色氨酸乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得L-PA，砖红色固体，产率73％。熔点216～217℃。
实施例8、L-赖氨酸二取代申嗪霉素偶合物A8的合成
Figure BDA0001582415550000101
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素1.0g(0.0044mol)，溶于50mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.56g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022mol L-赖氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-赖氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-赖氨酸二取代申嗪霉素乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，砖红色固体，产率75％。熔点225～227℃。
实施例9、L-申嗪霉素苏氨酸偶合物A9的合成
Figure BDA0001582415550000111
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022molL-苏氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-苏氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点131～134℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素苏氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率83％。熔点228～229℃。
实施例10、L-申嗪霉素天冬酰胺偶合物A10的合成
Figure BDA0001582415550000121
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022mol L-天冬酰胺甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-天冬酰胺甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点131～134℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素天冬酰胺甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率83％。熔点228～229℃。
实施例11、L-申嗪霉素酪氨酸偶合物A11的合成
Figure BDA0001582415550000131
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022molL-酪氨酸乙酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-酪氨酸乙酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点128～133℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素酪氨酸乙酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率83％。熔点237～239℃。
实施例12、L-申嗪霉素半胱氨酸偶合物A12的合成
Figure BDA0001582415550000141
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022mol L-半胱氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-半胱氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点128～133℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素半胱氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率80％，熔点196～197℃。
实施例13、L-申嗪霉素异亮氨酸偶合物A13的合成
Figure BDA0001582415550000151
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022molL-异亮氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-异亮氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化。得淡黄色固体，熔点53～58℃。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素异亮氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率84％。熔点226～227℃。
实施例14、L-申嗪霉素甲硫氨酸偶合物A14的合成
Figure BDA0001582415550000161
在100mL的圆底烧瓶中加入申嗪霉素0.5g(0.0022mol)，溶于35mL无水氯仿中，在磁力搅拌器上开启搅拌。待全部溶解后，向圆底烧瓶中加入催化剂量的DMF，然后在冰浴条件下缓慢滴加0.28g(0.0022mol)草酰氯(草酰氯可用氯仿稀释后再滴加)，滴加完毕后撤去冰浴常温反应2h。减压蒸出溶剂和多余的草酰氯，蒸干后向其中加入30mL无水氯仿继续旋蒸，重复以上步骤2到3遍以确保草酰氯全部被除去，即得申嗪霉素的酰氯，再用20mL无水氯仿溶解，备用。
取0.0022molL-甲硫氨酸甲酯盐酸盐于150mL圆底烧瓶中，加入足量无水三乙胺，在磁力搅拌器上开启搅拌，室温反应5h，得L-甲硫氨酸甲酯。在冰浴条件下，向以上圆底烧瓶中缓慢滴加前面已制得的申嗪霉素酰氯的氯仿溶液，滴加完毕后撤去冰浴，常温反应4h。抽滤，除去固体残渣，加入适量水，萃取3次，收集油相，旋蒸除去氯仿，硅胶柱层析净化，得淡黄色固体。
在100mL的圆底烧瓶中加入氢氧化锂3.6g(0.15mol)，溶于10mL甲醇和40mL水的混合溶液中，搅拌至全部溶解后，将之前制得L-申嗪霉素甲硫氨酸甲酯(0.002mol)溶于20mL四氢呋喃后缓慢滴加到上述圆底烧瓶中。滴加完毕后室温反应10h。45℃减压蒸出四氢呋喃和甲醇，双层滤纸抽滤，得滤液。滤液用36％盐酸调PH至黄色固体大量析出，双层滤纸过滤，蒸馏水冲洗3次，所得固体真空干燥即得产物，浅黄色固体，产率81％，熔点213～214℃。
化合物A1-A-14的核磁共振氢谱数据和高分辨质谱数据见表1。
表1化合物A的核磁共振氢谱数据和高分辨质谱数据
Figure BDA0001582415550000171
Figure BDA0001582415550000181
实施例15、化合物的室内杀菌活性试验
利用病菌在含有不同浓度药剂的培养基上生长速度的快慢，采用菌丝生长速率抑制法，分别测定供试化合物对纹枯菌等病原菌的室内抑菌活性，用申嗪霉素作为药剂对照。准确称取精确到0.0001g的供试药剂，用氯仿溶解充分后，加入适量的乳化剂吐温80，充分搅拌后加入适量灭菌后的无菌水，稀释成0.2mM的药液；准确量取一定体积配制好的药液，加入到一定体积的灭菌后的培养基中，摇匀，倒入培养皿中，制成带毒平板培养基。
用直径0.6cm的打孔器在培养好的菌落外缘切下菌饼，用灭菌接种针将切好的菌饼反转移植到含药平板培养基的中心，置于菌的适宜生长条件下培养，同时设定不添加药剂的空白对照。
培养至空白对照中的菌落至平板四分之三时，采用十字交叉法测定各药剂处理和空白对照的菌落直径，取平均值后，按公式(1)计算各药剂对病原菌的生长抑制率，结果见表2：
Figure BDA0001582415550000191
表2供试化合物杀菌活性试验结果
Figure BDA0001582415550000192
Atthe concentration of0.2mM.
对活性较高的化合物A2和A12分别测定了对水稻纹枯病和辣椒疫病的有效中浓度，其结果见表3：
表3化合物A2和A12的有效中浓度(EC50)
Figure BDA0001582415550000193
化合物的传导性检测试验：取培养6天的蓖麻幼苗小心的剥去胚乳，冲洗干净。将去除胚乳的蓖麻幼苗子叶培养于含有200μM待测药液的子叶培养液中(20mmol/LMES(吗啉乙磺酸钠)/NaOH(pH＝5.5)，0.25mmol/LMgCl2，0.5mmol/L CaCl2)，根系浸泡于含有0.5mmol/L CaCl2的蒸馏水中。篦麻幼苗子叶在含有待测药物的培养液中培养2h后，用刀片从下胚轴弯钩处小心切断，收集1-2h内下胚轴切口处渗出的韧皮部液，并用超纯水稀释3倍，高速离心后取样低温保存待测。每组试验12颗蓖麻幼苗，重复5-6次，部分化合物传导性检测试验结果见表4。
表4部分化合物传导性检测试验结果
编号 化合物名称 检测浓度
A1 L-申嗪霉素苯丙氨酸 5.43uM
A2 L-申嗪霉素亮氨酸 3.36uM
A3 L-申嗪霉素缬氨酸 36.70uM
A4 L-申嗪霉素谷氨酸 0
A5 L-申嗪霉素天冬氨酸 0
A6 申嗪霉素甘氨酸 15.09uM
A7 L-申嗪霉素色氨酸 0
A8 L-赖氨酸二取代申嗪霉素 0
A9 L-申嗪霉素苏氨酸 6.83uM
A10 L-申嗪霉素天冬酰胺 9.56uM
A11 L-申嗪霉素酪氨酸 0
A12 L-申嗪霉素半胱氨酸 0
A13 L-申嗪霉素异亮氨酸 2.58uM
A14 L-申嗪霉素甲硫氨酸 3.84uM
结果显示申嗪霉素与L构型缬氨酸的衍生物A3能够在蓖麻的韧皮部由上而下传导，而且检测的浓度最高；非手性的申嗪霉素甘氨酸A6也能很好的在蓖麻的韧皮部由上而下传导；其他的申嗪霉素与L构型缬氨酸的衍生物在蓖麻的韧皮部由上而下传导的能力强弱依次为：L-申嗪霉素天冬酰胺A10、L-申嗪霉素苏氨酸A9、L-申嗪霉素苯丙氨酸A1、L-申嗪霉素甲硫氨酸A14、L-申嗪霉素亮氨酸A2、L-申嗪霉素异亮氨酸A13。酸性氨基酸衍生物L-申嗪霉素谷氨酸A4和L-申嗪霉素天冬氨酸A5都不能在蓖麻的韧皮部由上而下传导；含有芳香环的氨基酸衍生物L-申嗪霉素色氨酸A7和L-申嗪霉素酪氨酸A11也不能在蓖麻的韧皮部由上而下传导；L-赖氨酸二取代申嗪霉素A8和L-申嗪霉素半胱氨酸A12也不能传导。

Claims (1)

1.一种申嗪霉素的氨基酸衍生物的杀菌用途，其特征在于：该衍生物具有与申嗪霉素类似的杀菌活性，该衍生物选自如下化合物：
Figure FDA0003479729680000011
所述衍生物具有在植物韧皮部由上向下传导特性，所述杀菌用途为防治水稻纹枯病、小麦赤霉病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、水稻稻瘟病。
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