CN108289869A - 使用通过酚羟基连接的药学活性的对乙酰氨基酚二聚体治疗疼痛或发烧的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗对象的疼痛(如急性或慢性疼痛)或发热的方法，而不具有肝毒性风险。如果施用对乙酰氨基酚单体，对象可能有肝毒性的风险。所述方法包括施用含有对乙酰氨基酚二聚体化合物的药物组合物，其中两个对乙酰氨基酚化合物的酚羟基通过亚乙基间隔键连接。
Description
相关申请的交叉引用
根据美国35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2015年10月26日提交的美国申请号14/922,362的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
对乙酰氨基酚(式1)，化学名为N-乙酰对氨基苯酚，是在美国使用最广泛的药物之一。
对乙酰氨基酚是一种非处方止痛药和退热药，通常以商品名出售。对乙酰氨基酚被分类为温和的镇痛药。它通常用于缓解头痛和其他轻微疼痛，并且是治疗许多感冒和流感的主要成分。与如可待因、羟考酮和氢可酮等阿片类镇痛药联合使用时，对乙酰氨基酚也可用于治疗更严重的疼痛，如术后疼痛和为晚期癌症患者提供姑息治疗。
当以适当的治疗剂量给药时，对乙酰氨基酚被认为是安全和无害的。不幸的是，药物的滥用和过量可导致肝毒性，甚至死亡。
对乙酰氨基酚引起的肝毒性是由于肝脏的对乙酰氨基酚单体代谢受损引起的。对乙酰氨基酚具有单一的酚羟基，导致光不稳定性，并在肝脏中快速进行系统前代谢(首过代谢)，在肾和小肠中代谢程度较小。
对乙酰氨基酚(例如对乙酰氨基酚单体)通过与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合进行代谢，形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯。小部分药物(约5％-10％)被CYP450酶(CYP2E1、1A2、2A6和3A4)氧化成肝毒性的活性代谢N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI可通过与谷胱甘肽(一种巯基供体)快速结合而解毒，并且在尿或胆汁中被消除。然而，与正常相比，如果NAPQI过量或谷胱甘肽储量减少(如70％)，则NAPQI与肝脏中的蛋白质半胱氨酰巯基共价结合，形成NAPQI-蛋白加合物。这些NAPQI-蛋白加合物靶向作用于肝细胞线粒体蛋白和离子通道，导致能量产生损失、离子失衡和细胞死亡。因此，对乙酰氨基酚代谢不当可导致肝细胞损伤、肝功能障碍、肝坏死和器官衰竭。
已有建议的推荐剂量，使肝毒性的风险最小化。根据目前关于对乙酰氨基酚用于治疗疼痛的口服或直肠剂量的FDA指导原则，成人每日最大总剂量为3g，每6小时不超过650mg。对于12岁以下和/或体重不足50kg的儿童，每日最大剂量为75mg/kg，推荐剂量为每4-6小时每剂量10-15mg/kg，但24小时内不得超过5个剂量。
对于体重等于或小于50kg的成人和儿童静脉内给药，每日最大总剂量为4g，每6小时不超过1g。对于那些体重小于50千克的人，24小时内最大总日剂量为75毫克/千克(高达3750毫克)，不超过15毫克/千克。
通过口服给药的对乙酰氨基酚的最小毒性剂量对于成人为约7.5g至约10g，对于儿童为约150mg/kg至约200mg/kg。成人给予超过150mg/kg或12g对乙酰氨基酚被认为是具有发生肝毒性风险的毒性剂量。对于儿童，毒性剂量超过250-350mg/kg。
对于给药后可能发生肝毒性的对象，不建议使用对乙酰氨基酚。在需要缓解疼痛的对象中，需要一种镇痛药，其引起肝毒性的可能性更低。
发明简要内容
在一个方面，本文提供了一种在如果施用对乙酰氨基酚单体具有肝毒性风险患者中，治疗疼痛(急性或慢性疼痛)或发热的方法，所述方法包括向所需的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
在一些实施方案中，患者是成年患者。在其他实施方案中，患者是儿科患者(即婴儿、儿童或青少年)。儿科患者可以是从出生到18-21岁的个体。患者可能会发烧，或者，患者可能患有疼痛(急性疼痛或慢性疼痛)。在一些实施方案中，患者正在接受癌症治疗。在其他实施方案中，患者患有胃肠酸或胃肠道反流疾病(GERD)。该对象可能需要姑息治疗。
药物组合物还可以包括巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱、其生物类似物，其药学等同物，或其任何组合。在一些实施方案中、药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。施用的治疗有效量可以约500mg至约1000mg。该药物组合物可以制备成口服片剂或缓释口服片剂。
另一方面，本文提供了在所需患者中治疗疼痛(急性或慢性疼痛)或发热而不具有肝毒性风险的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和具有式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
在一些实施方案中，患者是成年患者。在其他实施方案中，患者是儿科患者(即婴儿、儿童或青少年)。儿科患者可以是从出生到18-21岁的个体。病人可能会发烧。或者，患者可能患有急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，患者正在接受癌症治疗。在其他实施方案中，患者患有胃肠酸或胃肠道反流疾病(GERD)。
药物组合物还可以包括巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱、其生物类似物，其药物等同物，或其任何组合。在一些实施方案中、药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。施用的治疗有效量可以为约500mg至约1000mg。该药物组合物可以制备成成口服片剂或缓释口服片剂。
本文提供的药物组合物可以用作止痛药、退烧剂、安眠药、止咳药、镇痛药和/或咳嗽和感冒治疗剂。如此，可将组合物施用给对象，例如人对象以治疗例如急性疼痛或慢性疼痛，发烧，睡眠障碍或问题，咳嗽和/或普通感冒之类的疼痛。
根据下面的详细描述和附图，本发明的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图的简要说明
图1提供了一种对乙酰氨基酚二聚体的合成途径。
图2显示对乙酰氨基酚二聚体的代谢稳定性。
图3显示对乙酰氨基酚二聚体在福尔马林爪研究(formalin paw study)中的镇痛作用。
发明详述描述
I.介绍
本发明部分基于令人意外的发现，即通过酚羟基的O-烷基化使对乙酰氨基酚二聚化，从而使得活性剂残基通过烯键桥接，相对于活性对乙酰氨基酚单体具有明显的优点。
在以单酚羟基为特征的阿片类药物和其他药剂中，两种此类药物通过亚乙基共价连接产生同型二聚体，与母体分子相比，同型二聚体对前系统代谢(pre-systemicmetabolism)具有更强的抵抗力。亚乙基连接键是高度稳定的，并且在特定条件下，也具有其他明显的优势。
根据本发明，二聚对乙酰氨基酚的作用是防止母体化合物的醌代谢物产生，所述母体化合物在急性和慢性使用中具有肝毒性。另外，阻断单体的酚羟基，二聚化降低了活性剂的离子特性，因此，可能增强通过血脑屏障的输送，并增强镇痛作用。
II.定义
当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。
这里使用的术语“一”，“一个”或“该”不仅包括具有一个数量的方面，而且还包括具有多于一个数量的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”，“一”和“该”包括复数。因此，例如，对“一个细胞”的引用包括多个这样的细胞，并且对“制剂”的引用包括对本领域技术人员已知的一种或多种制剂的引用，等等。
术语“约”和“近似”通常指的是在给定测量的特性或精度的情况下，测定的量可接受的误差度。典型地，示例性误差度为在给定值或数值范围的20％内，优选10％内，更优选在5％内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”和“近似”可以指的是在给定值的一个数量级内，优选在5倍内，更优选在2倍内的值。本文给出的数量是近似的，除非另有说明，这意味着当未明确说明时，可以推断术语“约”或“近似”一词。
术语“急性疼痛”是指持续少于3至6个月的疼痛。
术语“慢性疼痛”是指持续很长一段时间的疼痛，例如大于3至6个月，尽管疼痛的典型症状可以早于或晚于该周期出现。慢性疼痛可以是轻微的、剧痛的，偶发的或持续的。
术语“发热”是指人体体温升高至或超过约37.7℃(99.9℉)。
术语“感染性发热”是指由感染性病因、病症或疾病引起或与之相关的发热。这种发热的常见原因包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、胃肠道感染、泌尿道感染和皮肤感染。与感染性疾病相关的非限制性病原体包括病毒、细菌、真菌、酵母、原生动物、线虫和其他寄生虫。
术语“非感染性发热”是指由炎症或肿瘤(癌症)病症或疾病引起或与其相关的发热。非感染性发热不是由于感染引起的病症或疾病。在某些情况下，非感染性发热是由药物、免疫、中暑、晒伤等引起的。
术语“治疗有效量”是指足以改善所靶向的症状或病症的治疗剂用量。例如，对于给定的参数，治疗有效量表现出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。治疗效果也可以表现出“倍数”的增加或减少。例如，与对照相比，治疗有效量可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
术语“治疗”、“治疗”及其派生词是指治疗患者(例如哺乳动物，特别是人或动物)中的疾病或医学病症(例如疼痛)，包括：改善疾病或医学病症，即消除患者的疾病或医学病症或引起患者疾病或医学病症的消退；抑制疾病或医学病症，即减缓或阻止患者疾病或医学病症的发展；或减轻患者的疾病或医疗病症的症状。该术语包括疾病或病症的预防性治疗，以预防或降低获得或发展特定疾病或病症的风险，或预防或降低疾病/病症复发的风险。
术语“给药”，“施用”及其派生词是指可用于能够使药剂或组合物递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于胃肠外给药(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内、鞘内、鼻内、玻璃体内、输注和局部注射)、粘膜注射、口服给药、栓剂给药和局部给药(例如贴剂、乳液、霜剂、软膏等)。本领域技术人员知道施用治疗有效量的本发明化合物用于预防或缓解与疾病或病症相关的一种或多种症状的其它方法。
术语“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂指的是与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
术语“肝毒性”或“肝脏毒性”是指由化学物质、药物或有毒性物质引起的肝脏损伤或肝脏损害。肝脏损伤导致器官功能异常。
术语“对象”、“个体”或“患者”是指如哺乳动物的动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。
III.实施方式详述
本文提供了在如果施用对乙酰氨基酚单体药物的情况下具有或可能具有肝毒性风险的对象(如人类)中，缓解疼痛或发热的方法。与正常健康的个体相比，对象的风险可能增加。该方法包括给予具有止痛或退热有效量的组合物，所述的组合物含有本文所述的对乙酰氨基酚二聚体和药学上有效的载体或赋形剂。该方法部分基于这样的发现：与对乙酰氨基酚单体相比，对乙酰氨基酚二聚体诱导肝毒性的可能性更小。因此，含有对乙酰氨基酚二聚体的组合物优于对乙酰氨基酚单体，特别是对于具有对乙酰氨基酚诱导肝毒性风险的对象。
A.具有对乙酰氨基酚单体给药所致肝毒性风险的对象
如果服用对乙酰氨基酚单体，存在肝毒性风险的对象包括那些NAPQI生成过高的患者，体内谷胱甘肽储量降低的患者以及CYP酶活性增加的患者。在一些实施方案中，还原型谷胱甘肽储量是由年龄高、限制饮食、潜在肝脏或肾脏疾病或营养状况损坏(例如由禁食、进食障碍、囊性纤维化、胃肠炎、慢性酒精中毒或病毒条件导致)所致。CYP酶活性的升高与例如长期饮酒、吸烟或如异烟肼、利福平、苯妥英、苯巴比妥、巴比妥酸盐、卡马西平、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑和齐多夫定等药物有关。在一些实施方案中，具有肝毒性风险的对象携带使对象易于患病的一种或多种基因突变。或者，对象可能具有与潜在肝功能障碍有关的病症，例如肝病，包括但不限于酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病，脂肪肝病、肝硬化、肝癌、吉尔伯特(Gilbert’s)综合征、布加(Budd-Chiari)综合征、转甲状腺素蛋白相关的遗传性淀粉样变性、原发性硬化性胆管炎、片形吸虫病和肝炎。
在一些实施方案中，对象，例如具有肝毒性风险的成年对象或儿科对象包括接受重复施用高剂量对乙酰氨基酚单体的对象、在短时间间隔内接受重复施用适当治疗剂量的对象、发烧对象、和口服给药减少的对象。在某些情况下，对乙酰氨基酚中毒或毒性是由反复滥用、不适当的剂量、无意的多次过量施用以及对乙酰氨基酚和其它肝毒性药物一起施用引起的。
摄入对乙酰氨基酚单体后，对象的肝毒性风险可通过使用Rumack-Matthew非线性图确定，其是施用后，对照时间对乙酰氨基酚的血清浓度绘制的图。Rumack-Matthew非线性图是在注射后4小时的第一个时间点的半对数图。血清对乙酰氨基酚水平低于非线性图上的Rumack-Matthew线或治疗线的对象没有或具有较低的肝毒性风险。另一方面，对乙酰氨基酚水平高于非线性图上的Rumack-Matthew线或治疗线的对象具有肝毒性的高风险或具有肝毒性。参见如Rumack and Matthew,儿科(Pediatrics),1975,55(6):871-6.
在一些实施方案中，具有肝毒性风险的对象已经经历了对乙酰氨基酚毒性引起的一种或多种肝毒性症状。此类症状的非限制性实例包括：在摄入对乙酰氨基酚后约0.5至约24小时后出现厌食、恶心、呕吐、不适、疲劳、苍白和/或出汗；在摄入后约18至约72小时出现的腹部疼痛、腹部压痛、肝脏肿大、厌食、恶心、呕吐、心动过速、低血压和/或尿量减少；和持续恶心、呕吐、腹痛，肝脏边缘肿痛，肝坏死和与伴有黄疸的功能障碍、凝血障碍、低血糖和肝性脑病、急性肾功能衰竭。
一般来说，最有可能受益于本文所述化合物或组合物的患者是那些肝功能损坏的患者，因此，依赖于代谢消除的药物被禁忌。这些患者可能是患有或正在从肝硬化、NASH(为非酒精性脂肪肝，肝脏发炎并有脂肪沉积)、甚至与NASH相似的非酒精性脂肪肝疾病中恢复的人。另一类患者包括接受癌症治疗，如化疗或放疗的患者。特别是接受化疗的患者通常会遭受一般性“全身系统”缺陷。另一类受益的患者是胃肠酸或胃肠道反流病(GERD)的患者。由于对乙酰氨基酚二聚体不会刺激胃肠粘膜，因此当用于镇痛时，它比NSAIDS更好。本发明的化合物和组合物可以是所有这些类别患者选择的镇痛解热药。
在一些实施方案中，接受本文所述化合物或组合物的对象已被诊断或确定具有对乙酰氨基酚诱导的肝毒性。这种诊断可基于测定结果进行，以评估例如对象的肝功能、肾功能和血清或血浆中对乙酰氨基酚水平。例如，可以进行各种临床测试，包括肝功能测定、例如丙氨酸转氨酶(ALT)分析、天冬氨酸转氨酶(AST)分析、胆红素分析和碱性磷酸酶分析；肾功能测定如电解质分析、BUN分析和肌酸酐分析；尿液分析；和心电图。
在一些实施方案中，接受本文所述化合物或组合物的对象已接受N-乙酰半胱氨酸(NAC)，以治疗肝毒性。对乙酰氨基酚的解毒剂NAC可以在摄入对乙酰氨基酚后8小时或更长时间内给予患有肝毒性的对象。NAC可以口服或静脉内给药。
B.对乙酰氨基酚二聚体的药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了包含对乙酰氨基酚二聚体的药物组合物。药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。用作说明的药学上可接受的载体和制剂描述如下；
该药物组合物还包括巴比妥类药物(如巴比妥)，阿片类药物如可待因、氢可酮、羟考酮、曲马多、芬太尼、吗啡、度冷丁、美沙酮、吗啡)、组胺(H1受体拮抗剂、H1反向激动剂、H2-抗组胺药、H3-抗组胺药、H4-抗组胺药等)、咖啡因、盐酸苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱，其衍生物，其生物相似物，其等同物，或其任意组合。在一些实施方案中，药物组合物包含80-95％对乙酰氨基酚二聚体和5-20％布他比妥。在其他实施方案中，药物组合物包含70％对乙酰氨基酚二聚体、15％布他比妥和15％咖啡因。在一些实施方案中，药物组合物包含60％对乙酰氨基酚二聚体、15％布他比妥、15％咖啡因和10％可待因。在一个实施方案中，药物组合物含有85-95％对乙酰氨基酚二聚体和5-15％可待因。组合物可以含有90-95％对乙酰氨基酚二聚体和5-10％氢可酮、90-95％对乙酰氨基酚二聚体和5-10％羟考酮，或90-95％对乙酰氨基酚二聚体和5-10％曲马多。药物组合物可以包含80-90％对乙酰氨基酚二聚体和10-20％苯海拉明。在一些情况下，药物组合物包含68.5％对乙酰氨基酚二聚体、15％苯海拉明、7.5％右美沙芬和10％伪麻黄碱。
本文公开的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。在一些方面，药学上可接受的载体部分由施用的特定组合物以及用于施用组合物的特定方法确定。因此，本发明的药物组合物有很多种合适的制剂(参见，例如,雷明顿.药物科学.第18版.宾夕法尼亚州伊斯顿MACK出版社.(REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)).)。
可以理解，除了在本文中讨论的任何或全部组合物和方法中的二聚体之外，可以使用二聚体的药学上可接受的盐来代替二聚体。因此，在具体的实施方案中，二聚体的药学上可接受的盐(即，任何二聚体的任何药学上可接受的盐)用于本发明的方法中。这些盐可以例如在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离碱形式的纯化化合物分别与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。在一些实施例中，药学上可接受的二聚体的盐通过使用选自下组的酸制备：乙酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇、盐酸、氢溴酸、羟基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸。为了进一步描述可用于本文所述方法的药学上可接受的盐，参见例如S.M.Berge等，药用盐(“Pharmaceutical Salts”),1977,J.Pharm.Sci.66:1-19，通过引用将其整体并入本文。
本发明的二聚体可以存在非溶剂化形式，和与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式。通常，就本发明而言，溶剂化形式被认为等同与非溶剂化形式。在一个具体的实施方案中，二聚体的溶剂化形式是水合物。
通常，盐的形成可以提高所得治疗剂的货架期。适当的盐合成可以提供结晶性好、不易氧化和易于处理的产品。可以制备各种盐，以提供稳定的和结晶的化合物。一些例子是盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、丙二酸、富马酸和抗坏血酸盐。
在某些具体的实施方案中，这种药物组合物被配制备成口服片剂或胶囊，缓释口服片剂或胶囊(硬明胶胶囊，软明胶胶囊)、舌下片剂或膜剂、缓释舌下片剂或膜剂、液体溶液、糖浆、注射液和透皮贴剂。以下更详细地描述了示例性的药学上可接受的载体和制剂。
C.剂量和给药途径
本发明的药物组合物以与剂型相容的方式进行给药，其用量是治疗有效的，以减轻发热或疼痛，例如急性或慢性疼痛。给药量取决于多种因素，包括例如个体的年龄、体重、身体活动和饮食，以及疼痛的阶段或严重程度。在某些实施方案中，剂量的大小还可以通过在特定个体中，伴随治疗剂给药的任何不良副作用的存在、特性和程度来确定。
本文提供的二聚体可以常规形式的制剂口服给予对象，例如胶囊、微囊，片剂，颗粒剂，粉剂，锭剂、丸剂、栓剂、口服混悬剂、糖浆剂、口服凝胶剂、喷雾剂、溶液剂和乳剂。合适的制剂通常可以通过使用常规的有机或无机添加剂制备，如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)，粘合剂例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)，崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)，调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)，防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和底蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
对乙酰氨基酚二聚体化合物可以以如贴剂形式经皮给药。合适的制剂可以使用常规添加剂制备，例如但不限于，渗透或吸附增强剂、聚合物(例如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸烷基酯、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚苯乙烯、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚醚砜、聚醚酮、聚乙烯、聚乙二醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、苯乙烯丙烯腈树脂、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚乙烯醇缩丁醛、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚氯丁二烯、含氟弹性体、氯磺化橡胶、羟丙甲纤维素、聚烯烃弹性体、聚丙烯酰胺、氯化聚乙烯、聚醚砜、尼龙、液晶聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯砜、聚苯胺聚乙烯醇衍生物、聚乙二醇、乙烯乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯，纤维素衍生物如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糖衍生物(树胶)包括山梨糖醇和甘露醇的衍生物，硅油和硅油衍生物，聚硅氧烷，包括耐胺聚硅氧烷和硅氧烷)，聚合物载体(例如、丙烯酸酯、聚维酮和硅氧烷),抗氧化剂,填充剂等。聚合物载体还可以包含惰性载体组分，例如抗粘剂、增粘剂和增塑剂，以实现适合聚合物载体的柔软性，可塑性和粘性，使组合物能够粘附到皮肤表面，因此提供持续的递送。例如在Walters,KA皮肤病和透皮制剂(DERMATOLOGICAL AND TRANSDERMAL FORMULATIONS).Boca Raton:CRC出版,2002.
液体剂型可通过将对乙酰氨基酚二聚体化合物和任选的一种或多种药学上可接受的佐剂溶解或分散于载体中例如盐水(例如0.9％w/v氯化钠)、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，以形成溶液或悬浮液，例如用于口服、局部或静脉内给药。在一些实施方案中，液体剂型是无菌的。
治疗有效剂量也可以以冻干形式提供。这样的剂型可以包括缓冲剂例如碳酸氢盐，用于在给药之前重建，或者缓冲剂可以包含在冻干剂型中用于与例如水重建。冻干剂型可以进一步包含合适的血管收缩剂，例如肾上腺素。冻干剂型可以在注射器中提供，任选地与用于重建的缓冲剂组合包装，使得重建的剂型可以立即施用于个体。
制备这种剂型的方法是本领域技术人员已知的(参见，例如,雷明顿药物科学.第18版.MACK出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚州)。制剂通常包括常规的药物载体或赋形剂，并且还可以包含其他药剂、载体、佐剂、稀释剂、组织渗透促进剂和增溶剂等。通过本领域公知的方法，可以根据具体剂型和给药途径调整适合的赋形剂(参见，例如,雷明顿药物科学，同上)。
取决于对象疼痛的严重程度和对象的年龄，本公开的化合物和组合物可以通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹膜内、静脉内、脑室内、脑内注射或输注、皮下注射或植入物)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径。此外，化合物和抗体可以单独或一起配制在适合的剂量单位制剂中，所述剂量单位制剂含有适合于每次给药的常规无毒的药学上可接受的载体，佐剂和适用于每一种给药途径的载体。本公开内容还考虑了长效制剂中化合物的施用。
为了治疗发热或急性或慢性疼痛，对乙酰氨基酚二聚体的合适剂量水平通常为每千克患者体重每天约0.001至100mg，其可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平将为每天约0.01至约50mg/kg；更优选每天约0.05至约10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至50mg/kg，每天约0.05至10mg/kg或每天约0.1至5mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天0.005至0.05mg/kg，每天0.05至0.5mg/g，每天0.5至5.0mg/kg或每天5.0至50mg/kg。
对于口服给药，对乙酰氨基酚二聚体可以以片剂的形式提供，所述的片剂含有1.0至1000毫克活性成分，特别地，含有1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg和1000.0mg的活性成分，用于根据患者症状进行调节剂量。
在一些实施方案中，施用于对象的治疗有效量为约500mg至约1000mg，例如约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在其他实施方案中、施用于受试者的治疗有效量为约500mg至约1000mg、例如约500mg至约900mg、约500mg至约800mg、约500mg至约700mg、约500mg至约约600mg、约900mg至约1000mg、约800mg至约1000mg、约700mg至约1000mg、约600mg至约1000mg、约600mg至约700mg，约700mg至约800mg或约800mg至约900mg。
对乙酰氨基酚二聚体或其组合物可以每天给药1至6次，例如每天1次、2次、3次、4次、5次或6次。换言之，该化合物可以每24小时一次，每12小时一次，每8小时一次，每6小时一次或每4小时一次施用。或者，对乙酰氨基酚二聚体或其组合物可以每4至6小时或每6至8小时施用。
IV.实施例
提供以下实施例来说明，但不限制本发明的保护。
实施例1：对乙酰氨基酚二聚体的合成
化合物的合成如图1所示。
中间体3的合成：
将三颈圆底烧瓶中的对乙酰氨基酚(1当量)和碳酸钾(4当量)溶于无水DMF(10体积)中。将混合物加热至60℃，并加入1,2-二溴乙烷(4当量)。将反应混合物在60℃中搅拌16小时，TLC分析显示对乙酰氨基酚的消耗。混合物用MTBE稀释，冷却至10℃，并用水洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到纯产品3。收率：65％。
化合物4的合成：
将化合物3(1当量)，对乙酰氨基酚(1.2当量)和碳酸钾(3当量)溶于无水DMF(10体积)中，并将混合物在60℃加热，并搅拌14小时。TLC分析显示中间体3的消耗。混合物用MTBE稀释并在15-20℃下用水洗涤。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到纯产品4。收率：78％。1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：2.14(s，6H，CH3)，4.38(t，4H，CH2)，6.80(d，4H，Ar)，7.44(d，4H，Ar)，9.15(s，2H，NH)。
对乙酰氨基酚二聚体药物组合物的说明
表1中的药物组合物可以用于本发明二聚体的口服片剂。
表1用于口服片剂的药物组合物
对乙酰氨基酚二聚体的剂量
给予患者的本文提供的二聚体剂量是相当广泛变化的，并且要服从医生的调整。剂量可根据受试者的年龄、体重和医疗状况以及给药类型适当改变。在一个实施方案中，每天给予一个剂量。在任何给定的情况下，本文提供的二聚体的量将取决于诸如活性成分的溶解度、使用的制剂和给药途径等因素。“治疗有效量”是指在统计学显着数量的患者中产生明显和有益效果的剂量。在一些实施方案中，患者是哺乳动物。在更具体的实施方案中，患者是人。在一些具体的实施方案中，患者可以是家养的哺乳动物，例如狗、猫或马。
对于口服给药，由对乙酰氨基酚单体引起的肝毒性风险的患者的优选剂量例如为约500至约1000mg，优选500mg至约800mg，更优选约600mg。表2提供了与单体相比，本发明二聚体对于优选适应症的示例性剂量。
表2对乙酰氨基酚二聚体的剂量
| 单体 | 适应症 | 剂量 | 二聚体适应症 | 二聚体剂量 |
| 对乙酰氨基酚 | 镇痛 | 50mg PO | 肝脏安全镇痛 | 500-1000mgPO |
对乙酰氨基酚二聚体可以与一种或多种其它的化合物联用，用作睡眠辅助剂、镇咳药(止咳药)、镇痛药以及咳嗽和感冒药。表3中提供了对乙酰氨基酚二聚体与至少一种药物化合物的示例性组合。对乙酰氨基酚二聚体在组合中的百分比可以为总量的50％至99％。对于口服给药，组合中对乙酰氨基酚二聚体的剂量可以为约500-1000mg。在一些情况下，含有85％对乙酰氨基酚二聚体和15％布他比妥的组合物可用于缓解疼痛或发热以及作为睡眠辅助剂。在其他情况下，含有85％对乙酰氨基酚二聚体、15％布他比妥、15％咖啡因和10％可待因的组合可以用作镇咳药。
表3对乙酰氨基酚二聚体组合
止痛组合物可以作为口服片剂、液体溶液、糖浆、注射剂或透皮贴剂施用。睡眠辅助组合或咳嗽和感冒辅助组合可作为口服片剂，液体溶液或糖浆施用。
实施例2：体外测定：对乙酰氨基酚二聚体的代谢稳定性
37±1℃下，在含有磷酸钾缓冲液(50mM，pH7.4)、MgCl2(3mM)和EDTA(1mM，pH7.4)的与辅助因子、NADPH生成系统的0.2mL孵育混合物(最终体积)中，在96孔板形式所示终浓度下，通过使用液体处理系统( Liquid Handling System)或等同物进行上述对乙酰氨基酚二聚体(例如，1μM)与人肝微粒体(例如1mg蛋白/mL)的孵育。NADPH生成系统由NADP(1mM，pH7.4)、葡萄糖-6-磷酸(5mM，pH7.4)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/mL)组成。将对乙酰氨基酚二聚体溶于甲醇水溶液(甲醇0.5％v/v或更少)中。通常通过添加辅因子开始反应，并通过加入等体积的终止试剂(例如乙腈，0.2ml,含有内标)在四个指定的时间点(例如，最高60min)停止反应。零时孵育作为100％值,以确定底物损失的百分比。将样品进行离心(例如，在10℃下，920xg离心10分钟)，并且通过LC-MS/MS分析上清液部分。用微粒体和标记底物(例如丙咪嗪、丙醇，特非那定和维拉帕米)进行另外的孵育，以监测底物损失)作为阳性对照，以确定测试系统是否具有代谢能力。
上述样品通过LC-MS/MS方法分析。对每种孵育溶液中的样品进行分析。结果通过比较实验期间的峰值比进行确定(通常以“％亲本剩余量”表示)。
使用诸如GALILEO LIMSTM(赛默飞世尔(Thermo Fisher Scientific Inc.))之类的实验室信息管理系统和报告工具(例如Crystal )和电子表格计算机程序或其相似程序来计算数据。使用LIMS，仪器控制和数据处理软件(AB SCIEX)或相似软件，基于分析物/内标(IS)峰面积比测定未改变的母体化合物的量(以确定在每次孵育中剩余的底物近似百分比)。
结果显示在图2中，表明在测定期间对乙酰氨基酚二聚体在微粒体酶存在下相对稳定。微粒体酶通常负责药物如对乙酰氨基酚的代谢。
二聚体在有微粒体的存在下是稳定的(有或没有辅因子)。该试验在1小时终止，因为在37℃的温度下孵育超过1小时，酶通常不稳定。
例3：镇痛-福尔马林爪小鼠研究
流程:将雄性ICR小鼠(体重为23±3g)分成每组8只。所有测试药物和载体对照在未禁食小鼠中腹膜内施用，然后将福尔马林(0.02ml 2％溶液)通过足底注射施用于后爪。在施用福尔马林之后，以5min间隔记录舔后爪时间，记录时间约35分钟，作为测试化合物的镇痛活性的量度。研究设计如表4所示。数据如表5和表6所示。
表4研究设计
应用单因素方差分析，并进行Dunnett's检验，用于载体对照和测试化合物治疗组之间的比较。
表5载体、吗啡或对乙酰氨基酚单体治疗
表6对乙酰氨基酚二聚体治疗
图3显示了载体、吗啡，对乙酰氨基酚单体和乙二醇丁丙诺啡醚与对乙酰氨基酚二聚体(ORP-105)的镇痛效果的比较。与接受其他治疗的那些小鼠相比，接受对乙酰氨基酚二聚体的小鼠具有最短的平均舔食时间。结果显示对乙酰氨基酚二聚体是一种有效的镇痛药。其作用迅速，效果比对乙酰氨基酚单体大2倍。对乙酰氨基酚二聚体的镇痛作用与吗啡类似。数据显示，对乙酰氨基酚二聚体的给药可以缓解疼痛，包括急性疼痛如在急性C-纤维介导阶段和在第二阶段中发生的敏化。
应该理解，本文描述的实施例和实施方式仅用于说明目的，本领域技术人员可对其进行各种修改或改变，并将其包含在本申请的宗旨和所附的权利要求中。如果优先权申请和本申请之间存在冲突，任何不一致都将被解决，以支持本申请。出于所有目的，本文引用的所有出版物和专利通过引用整体并入本文。
Claims (20)
1.一种在如果施用对乙酰氨基酚单体具有肝毒性风险的所需患者中治疗疼痛或发热的方法，其特征在于，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述发热是非感染性发热或感染性发热。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述急性或慢性疼痛伴随有非感染性发热或感染性发热。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者是成年人类患者。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者正在接受癌症治疗。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者患有胃肠酸或胃肠返流疾病(GERD)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物还包含巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱，或其任何组合。
8.权利要求1的方法，其特征在于，所述药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮或经粘膜给药。
9.权利要求1的方法，其特征在于，所施用的治疗有效量为约500mg至约1000mg。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物组合物被制备成口服片剂或缓释口服片剂。
11.一种在所需患者中治疗疼痛或发热而不具有肝毒性风险的方法，其特征在于，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和具有式(1)所示的对乙酰氨基酚二聚体化合物：
或其药学上可接受的盐，或溶剂化物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述发热是非感染性发热或感染性发热。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述疼痛伴随有非感染性发热或感染性发热。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述患者是成年人类患者。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述患者正在接受癌症治疗。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述患者患有胃肠酸或胃肠返流疾病(GERD)。
17.权利要求11的方法，其特征在于，所述药物组合物还包含巴比妥酸盐、阿片类、抗组胺剂、咖啡因、苯海拉明、右美沙芬、伪麻黄碱，或其任何组合。
18.根据权利要求11所述的方法、其特征在于、所述药物组合物经口服、直肠、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、透皮或经粘膜给药。
19.权利要求11的方法，其特征在于，所施用的治疗有效量为约500mg至约1000mg。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述药物组合物被制备成口服片剂或缓释口服片剂。
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-
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113041237A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-06-29 | 中国药科大学 | 一种对乙酰氨基酚腹脐贴及其制备方法 |
| CN113041237B (zh) * | 2021-03-24 | 2023-11-07 | 中国药科大学 | 一种对乙酰氨基酚腹脐贴及其制备方法 |
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