JP6763949B2 - フェノール性ヒドロキシル基を介して連結された薬学的に活性なアセトアミノフェン二量体を用いた疼痛を治療する方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（e）の下で２０１５年１０月２６日に出願された米国特許出願第１４/９２２,３６２号の優先権の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

発明の背景
アセトアミノフェン（式１）、化学名 N-アセチル-p-アミノフェノールは、米国において最も広く使用されている薬物の１つである。

アセトアミノフェンは、商品名Tylenol（登録商標）の下で一般的に販売されている、市販（over-the-counter）の鎮痛及び解熱薬である。アセトアミノフェンは軽度の鎮痛薬として分類される。これは頭痛や他の軽度の痛み及び疼痛の緩和に一般的に使用され、多くの風邪やインフルエンザの治療薬の主要成分である。オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、オキシコドン、及びヒドロコドンと組み合わせて、アセトアミノフェンは、より重度の疼痛、例えば手術後疼痛の管理、及び進行癌患者の緩和ケアの提供に使用することもできる。

適切な治療用量で投与された場合、アセトアミノフェンは安全かつ無害であると考えられる。残念ながら、薬物の誤用及び過剰摂取は、肝毒性、さらには死にもつながることがある。

アセトアミノフェン誘発肝毒性は、肝臓によるアセトアミノフェン単量体の代謝障害から生じる。アセトアミノフェンは、光学不安定性（photo instability）を付与する単一のフェノール性ヒドロキシル基を有し、肝臓において、そして腎臓及び腸においてより少ない程度で、急速な前全身性代謝（pre-systemic metabolism）（初回通過代謝）を受ける。

アセトアミノフェン（例えば、アセトアミノフェン単量体）は、硫酸塩又はグルクロニドとの抱合を介して代謝されて、硫酸エステル又はグルクロニドエステルを形成する。少ないパーセンテージの薬物（約５%〜１０%）が、CYP４５０酵素（CYP２E１、１A２、２A６及び３A４）によって、肝毒性の反応性代謝産物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）へと酸化される。NAPQIは、スルフヒドリル供与体であるグルタチオンとの急速な結合によって解毒され、尿又は胆汁中に排泄される。しかしながら、NAPQIが過剰であるか、グルタチオン貯蔵量が例えば正常と比較して７０%低下している場合、NAPQIは肝臓中のタンパク質のシステインスルフヒドリル基と共有結合して、NAPQI-タンパク質付加物を形成する。これらNAPQI-タンパク質付加物は、ミトコンドリアタンパク質及び肝細胞のイオンチャネルを標的とし、エネルギー産生の低下、イオンの不均衡、及び細胞死をもたらす。このように、アセトアミノフェンの不適切な代謝は、肝細胞損傷、肝機能障害、肝臓壊死及び臓器不全をもたらし得る。

肝毒性のリスクを最小限に抑えるために、推奨投与量が設定されている。疼痛治療のためのアセトアミノフェンの経口又は直腸投与量についての現在のFDAガイドラインに従うと、成人についての最大総一日用量は３gであり、６時間ごとに６５０mg以下である。１２歳未満及び／又は体重５０kg未満の小児については、最大一日用量は７５mg/kgであり、推奨される用量は、４〜６時間ごとに１用量あたり１０〜１５mg/kgだが、２４時間にわたって５回の用量を超えない。

体重が５０kg以下の成人及び小児の静脈内投与の場合、最大総一日用量は４gであり、６時間ごとに１g以下である。体重が５０kg未満の場合、最大総一日用量は２４時間で７５mg/kg（最大３７５０mg）であり、１５mg/kg以下である。

経口投与によるアセトアミノフェンの最小毒性用量は、成人について約７.５g〜約１０g、及び小児について約１５０mg/kg〜約２００mg/kgである。成人による１５０mg/kg超、又は１２gのアセトアミノフェンの摂取は、肝毒性を発症するリスクを有する毒性用量と考えられている。小児についての同等毒性用量は２５０〜３５０mg/kg超である。

アセトアミノフェンは、薬物を受けた際に肝毒性を発症し得る対象には推奨されない。疼痛緩和を必要とする対象において肝毒性を引き起こす可能性が低い鎮痛薬が必要とされている。

発明の概要
一態様において、本明細書では、アセトアミノフェン単量体を投与された場合に肝毒性のリスクを有する患者の疼痛（急性又は慢性疼痛）又は発熱を治療する方法が提供される。当該方法は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、式（１）:

を有するアセトアミノフェン二量体化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含有する、医薬組成物の治療上有効量を、それらを必要とする患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、患者は成人のヒト患者である。他の実施形態では、患者は、小児（pediatric）（すなわち、乳児、小児（child）又は青年）のヒト患者である。小児患者は、出生から１８〜２１歳までの個体であり得る。当該患者は、発熱を経験している可能性がある。あるいは、当該患者は、疼痛（急性疼痛又は慢性疼痛）を患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、当該患者は癌治療を受けている。他の実施形態では、当該患者は、胃腸酸過剰（gastrointestinal acidity）又は胃腸逆流症（gastrointestinal reflux disease）（GERD）を患っている。対象は、緩和ケアを必要としている可能性がある。

医薬組成物はまた、バルビツール酸塩、オピオイド、抗ヒスタミン剤、カフェイン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン、それらのバイオシミラー、それらの薬学的等価物、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、経口、直腸、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、又は経粘膜投与される。投与される治療上有効量は、約５００mg〜約１０００mgであり得る。当該医薬組成物は、経口錠剤又は持続放出経口錠剤として製剤化され得る。

別の態様では、肝毒性のリスクを冒さずに疼痛（急性又は慢性疼痛）又は発熱の治療を必要とする患者の、当該疼痛又は発熱を治療する方法が提供される。当該方法は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、式（１）：

を有するアセトアミノフェン二量体化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含有する、医薬組成物の治療上有効量を、患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、患者は成人のヒト患者である。他の実施形態では、患者は、小児（すなわち、乳児、小児又は青年）のヒト患者である。小児患者は、出生から１８〜２１歳までの個体であり得る。当該患者は、発熱を経験している可能性がある。あるいは、当該患者は、急性疼痛又は慢性疼痛を患っている可能性がある。いくつかの実施形態では、当該患者は癌治療を受けている。他の実施形態では、当該患者は、胃腸酸過剰又は胃腸逆流症（GERD）を患っている。

医薬組成物はまた、バルビツール酸塩、オピオイド、抗ヒスタミン剤、カフェイン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン、それらのバイオシミラー、それらの薬学的等価物、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、経口、直腸、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、又は経粘膜投与される。投与される治療上有効量は、約５００mg〜約１０００mgであり得る。当該医薬組成物は、経口錠剤又は持続放出経口錠剤として製剤化され得る。

本明細書に提供される医薬組成物は、鎮痛剤（pain reliever）、解熱剤、睡眠補助剤、鎮咳剤、鎮痛薬（analgesic）、及び／又は、咳及び風邪薬（cough and cold aid）として使用され得る。このように、当該組成物は、疼痛、例えば急性疼痛又は慢性疼痛、発熱、睡眠障害若しくは問題、咳、及び／又は一般的な風邪を治療するために、対象、例えばヒト対象に投与することができる。

本発明の他の目的、特徴、及び利点が、以下の詳細な説明及び図面から当業者には明らかであろう。

図１は、アセトアミノフェン二量体への合成経路を提供する。 図２は、アセトアミノフェン二量体の代謝安定性を示す。 図３は、ホルマリン足試験（formalin paw study）におけるアセトアミノフェン二量体の鎮痛効果を示す。

発明の詳細な説明
I.導入
本発明は、活性剤残基がエチレンリンカーによって架橋されるような、そのフェノール性ヒドロキシル基を介したＯ-アルキル化によるアセトアミノフェンの二量化が、活性アセトアミノフェン単量体とは異なる利点をもたらすという驚くべき発見に部分的に基づいている。

単一フェノール性ヒドロキシル基を特徴とするオピオイド及び他の薬剤では、エチレンリンカーによるそのような基を介したそのような２つの剤の共有結合は、その親分子よりも前全身性代謝に本質的に抵抗性であるホモ二量体を生じる。エチレン結合は非常に安定であり、特定の場合には他の明確な利点も生じる。

本発明によるアセトアミノフェンを二量化する効果は、急性及び慢性使用において肝毒性である親化合物のキノリン代謝物の形成を防ぐことである。加えて、単量体のフェノール性ヒドロキシルをブロックすることにより、二量化は活性薬剤のイオン性を低下させ、潜在的に血液脳関門を通る輸送、従って鎮痛を高める。

II.定義
本発明の化合物、組成物、方法及びプロセスを説明する際に、以下の用語は、別段指示の無い限り、以下の意味を有する。

用語「a」、「an」又は「the」は、本明細書で使用される場合、１つの要素を有する態様を含むだけでなく、２つ以上の要素を有する態様も含む。例えば、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上別段明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞（a cell）」への言及は複数のそのような細胞（cells）を含み、そして、「その薬剤（the agent）」への言及は、当業者に知られている１つ又は複数の薬剤への言及などを含む。

用語「約」及び「およそ」は、一般に、測定された量、所要の性質又は測定の精度についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。典型的、例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（%）以内、好ましくは１０%以内、及びより好ましくは５%以内である。あるいは、特に生物系において、用語「約」及び「およそ」は、所与の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、及びより好ましくは２倍以内である値を意味し得る。本明細書に示された数量は特に記載の無い限り近似であり、用語「約」又は「およそ」は、明示的に記載されていない場合、推測され得る。

用語「急性疼痛」は、３〜６か月間未満持続する疼痛を指す。

用語「慢性疼痛」は、長期間、例えば３〜６か月間超持続する疼痛を指すが、疼痛の特徴的兆候はこの期間よりも前又は後に生じ得る。慢性疼痛は、軽度、極度、反復性（episodic）、又は連続的であり得る。

用語「発熱」は、ヒト対象についての約３７.７℃（９９.９°F）以上の体温上昇を指す。

用語「感染性熱」は、感染性の原因、障害又は疾患によって引き起こされるか、又はそれらに関連する発熱を指す。そのような発熱の一般的な原因は、上気道及び下気道感染、胃腸感染、尿路感染、及び皮膚感染を含む。感染性疾患に関連する比限定的な病原体には、ウイルス、細菌、真菌、酵母、原生動物、線虫、及び他の寄生虫が含まれる。

用語「非感染性熱」は、炎症性又は腫瘍性（癌）障害又は疾患によって引き起こされるか、又はそれらに関連する発熱を指す。非感染性熱は、感染性の原因、障害又は疾患に起因しない。いくつかの場合には、非感染性熱は、薬物、免疫化、熱疲労、日焼けなどによって引き起こされる。

用語「治療上有効量」は、標的状態又は症状を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療上有効量は、少なくとも５%、１０%、１５%、２０%、２５%、４０%、５０%、６０%、７５%、８０%、９０%、又は少なくとも１００%の増加又は減少を示すであろう。治療有効性はまた、「倍」増又は減少として表現され得る。例えば、治療上有効量は、対照に対して少なくとも１.２倍、１.５倍、２倍、５倍、又はそれ以上の効果を有し得る。

用語「治療する」、「治療」及びその派生語は、患者、例えば哺乳動物（特にヒト又は動物）の疾患又は医学的状態（例えば疼痛）を治療すること、又はその治療を指し、これは、以下:疾患又は医学的状態を改善すること、すなわち、患者の疾患又は医学的状態の退行を排除し又は引き起こすこと；疾患又は医学的状態を抑制すること、すなわち、患者の疾患又は医学的状態の発症を遅延又は停止させること；あるいは、患者の疾患又は医学的状態の兆候を緩和すること、を含む。当該用語は、特定の疾患又は状態に罹患し又は発症するリスクを防ぎ又は低減するための、あるいは、疾患/状態の再発のリスクを防ぎ又は低減するための、疾患又は状態の予防的治療を包含する。

用語「投与する」、「投与」及びその派生語は、生物学的作用の所望の部位への薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されるものではないが、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、くも膜下腔内、鼻腔内、硝子体内、点滴及び局所注入）、経粘膜注入、経口投与、坐剤としての投与、及び局所投与（例えば、パッチ、ローション、クリーム、軟膏など）を含む。当業者は、疾患又は状態に関連する１つ又は複数の症状を予防し又は緩和するための、本発明の化合物の治療上有効量を投与するための追加の方法を知っているであろう。

用語「薬学的に許容される」担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容者に有害でない、担体、希釈剤、又は賦形剤である。

用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の量で特定の成分を含有する生成物、並びに、特定の量で特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。

用語「肝毒性（hepatotoxicity）」又は「肝毒性（hepatic toxicity）」は、化学、薬物、又は毒性物質によって引き起こされる肝臓の損傷又は肝臓の障害を指す。肝臓の損傷は不適切に臓器機能を引き起こす。

用語「対象」、「個体」又は「患者」は、動物、例えば哺乳動物を指し、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む。

III.実施形態の詳細な説明
本明細書では、アセトアミノフェン単量体薬物を投与された場合に肝毒性のリスクがあるか、又は肝毒性のリスクを有する疑いがある対象、例えばヒト対象の発熱及び／又は疼痛を緩和する方法が提供される。当該対象は、健常個体と比較して増大したリスクを有し得る。当該方法は、疼痛緩和又は発熱低減有効量の組成物であって、本明細書に記載されたアセトアミノフェン二量体と薬学的に有効な担体又は賦形剤とを含有する組成物を投与することを含む。当該方法は、アセトアミノフェン二量体がアセトアミノフェン単量体と比較して肝毒性を誘発する可能性が低いという発見に部分的に基づいている。このように、アセトアミノフェン二量体を含有する組成物は、アセトアミノフェン単量体よりも有利であり、特にアセトアミノフェン誘発肝毒性のリスクがある対象にとって、有利である。

A.アセトアミノフェン単量体の投与による肝毒性のリスクがある対象
アセトアミノフェン単量体を摂取した場合に肝毒性のリスクがある対象は、過剰なNAPQI産生を有するもの、体内のグルタチオン貯蔵量が減少しているもの、及びCYP酵素活性が増大したものを含む。いくつかの実施形態では、還元型グルタチオン貯蔵量は、加齢、食事制限、潜在する肝臓又は腎臓疾患、又は栄養状態の低下（例えば、絶食、摂食障害、嚢胞性線維症、胃腸炎、慢性アルコール中毒又はウイルス状態（viral condition）からの）によって引き起こされるか、又はそれらに関連する。CYP酵素活性の増加は、例えば、慢性アルコール消費、タバコの喫煙、又は薬物、例えばイソニアジド、リファンピン、フェニトイン、フェノバルビタール、バルビツレート、カルバマゼピン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、およびジドブジンによって関連付けられる。いくつかの実施形態では、肝毒性のリスクがある対象は、対象をその状態になりやすくする１つ又は複数の遺伝子突然変異を有する。あるいは、当該対象は、潜在する肝機能障害に関連する状態、例えば肝疾患を有し得、当該肝疾患としては、これらに限定されるものではないが、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝脂肪疾患、脂肪肝疾患、肝硬変、肝臓癌、ジルベール症候群、バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari syndrome）、トランスサイレチン関連遺伝性アミロイドーシス（transthyretin-related hereditary amyloidosis）、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症及び肝炎が挙げられる。

いくつかの実施形態では、肝毒性のリスクがある対象、例えば成人対象又は小児対象は、アセトアミノフェン単量体の高用量の反復投与を受ける対象、短縮された時間間隔で適切な治療用量の反復投与を受ける対象、発熱を有する対象、及び経口摂取量が減少した対象、を含む。いくつかの例では、アセトアミノフェンの中毒又は毒性は、繰り返される誤用、不適切な投与、意図しない複数の過剰投与、及びアセトアミノフェンと別の肝毒性薬物との摂取によって引き起こされる。

アセトアミノフェン単量体の摂取後の対象の肝毒性のリスクは、摂取からの時間に対してアセトアミノフェンの血清濃度をプロットする、Rumack-Matthewノモグラム（nonogram）を用いて決定することができる。Rumack-Matthewノモグラムは、注入後４時間目に最初の時点を有する半対数グラフである。Rumack-Matthewライン又はノモグラム上の治療ラインよりも低い血清アセトアミノフェンレベルを有する対象は、肝毒性のリスクを有さないか、又はそのリスクが低い。他方で、Rumack-Matthewライン又はノモグラム上の治療ラインよりも高いアセトアミノフェンレベルを有する対象は、肝毒性のリスクを有するか又はそのリスクが高く、あるいは肝毒性を有する。例えば、Rumack及びMatthew、Pediatrics、１９７５、５５（６）:８７１〜６を参照のこと。

いくつかの実施形態では、肝毒性のリスクがある対象は、アセトアミノフェン毒性によって引き起こされる肝毒性の１つ又は複数の症状を経験している。そのような症状の比限定的な例としては、アセトアミノフェン摂取後約０.５〜約２４時間での食欲不振、悪心、嘔吐、倦怠感、疲労、蒼白及び/又は発汗；摂取後約１８〜約７２時間での腹痛、腹部圧痛、肝臓肥大、食欲不振、吐き気、嘔吐、頻脈、低血圧、及び/又は尿量の低下；並びに、継続的な吐き気、嘔吐、腹痛、圧痛肝辺縁（tender hepatic edge）、肝壊死、黄疸に関連した機能不全、凝固障害、低血糖症と肝性脳症、急性腎不全、が挙げられる。

一般的に、本明細書に記載された化合物又は組成物から最も利益を受ける可能性がある患者は、排泄のための代謝に依存する薬物が禁忌であるような、肝機能が損なわれている患者である。これらの患者は、肝硬変、肝臓が炎症を起こして脂肪が沈着しているNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）、又はさらにNASHと同様の非アルコール性脂肪肝疾患を患っているか、あるいはそれらから回復した患者であり得る。患者の別のカテゴリーには、癌療法、例えば化学療法又は放射線療法を受けている患者が含まれる。特に、化学療法を受けている患者は一般に、一般的な「システム全体の（system-wide）」衰弱に苦しんでいる。利益を受けることになる患者のさらなるカテゴリーは、胃腸酸過剰又は胃腸逆流症（GERD）を有する患者である。アセトアミノフェン二量体は胃腸粘膜を刺激しないので、鎮痛に使用される場合にNSAIDSよりも優れた選択肢である。本発明の化合物及び組成物は、これら全てのカテゴリーの患者に選択される鎮痛解熱薬であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物又は組成物を受ける対象は、アセトアミノフェン誘発肝毒性を有すると診断又は決定されている。そのような診断は、例えば対象の肝機能、腎機能、及び血清又は血漿中のアセトアミノフェンレベルを評価するアッセイからの結果に基づいて行うことができる。例えば、様々な臨床試験を行うことができ、肝機能試験、例えばアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）アッセイ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）アッセイ、ビリルビンアッセイ、及びアルカリホスファターゼアッセイ；腎機能試験、例えば電解質アッセイ、BUNアッセイ、及びクレアチニンアッセイ；尿検査；及びECGが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物又は組成物を受ける対象は、肝毒性を治療するためのN-アセチルシステイン（NAC）を受けている。アセトアミノフェンの解毒剤であるNACは、アセトアミノフェン摂取後８時間以上の内に、肝毒性を患っている対象に投与することができる。NACは経口又は静脈内投与することができる。

Ｂ．アセトアミノフェン二量体の医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書において、アセトアミノフェン二量体を含有する医薬組成物が提供される。医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含有することができる。例示的な薬学的に許容される担体及び製剤を以下に記載する。

医薬組成物はまた、バルビツール酸塩（例えば、ブタルビタール）、オピオイド、例えば、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、及びモルヒネ）、抗ヒスタミン剤（H₁アンタゴニスト、H₁インバースアゴニスト、H₂-抗ヒスタミン剤、H₃-抗ヒスタミン剤、H₄-抗ヒスタミン剤など）、カフェイン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン、それらの誘導体、それらのバイオシミラー、それらの等価物、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、８０〜９５%のアセトアミノフェン二量体及び５〜２０%のブタルビタールを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、７０%のアセトアミノフェン二量体、１５%のブタルビタール、及び１５%のカフェインを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、６０%のアセトアミノフェン二量体、１５%のブタルビタール、１５%のカフェイン、及び１０%のコデインを含む。一実施形態では、医薬組成物は、８５〜９５%のアセトアミノフェン二量体及び５〜１５%のコデインを含有する。組成物は、９０〜９５%のアセトアミノフェン二量体及び５〜１０%のヒドロコドン、９０〜９５%のアセトアミノフェン二量体及び５〜１０%のオキシコドン、又は９０〜９５%のアセトアミノフェン二量体及び５〜１０%のトラマドールを含有し得る。医薬組成物は、８０〜９０%のアセトアミノフェン二量体及び１０〜２０%のジフェンヒドラミンを含むことができる。いくつかの例では、医薬組成物は、６８.５%のアセトアミノフェン二量体、１５%のジフェンヒドラミン、７.５%のデキストロメトルファン、及び１０%のプソイドエフェドリンを含む。

本明細書に開示された医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含有し得る。特定の態様では、薬学的に許容される担体は、投与される特定の組成物によって、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって、部分的に決定される。従って、多種多様な本発明の医薬組成物の好適な製剤がある（例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第１８版、Mack Publishing Co.、Easton、PA（１９９０）参照）。

理解されるように、二量体の薬学的に許容される塩が、本明細書で論じた任意の若しくは全ての組成物及び治療方法において、二量体に代えて、又は二量体に加えて使用されてもよい。したがって、特定の実施形態では、二量体の薬学的に許容される塩（すなわち、二量体のいずれかの任意の薬学的に許容される塩）が、本発明の方法で使用される。これら塩は、例えば、イン・サイチュ（in situ）で化合物の最終的な単離及び精製中に、あるいは、その遊離塩基形態の精製化合物と好適な有機又は無機酸とを別々に反応させ、そして結果として形成された塩を単離することによって、調製することができる。いくつかの実施形態では、二量体の薬学的に許容される塩は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、またはp-トルエンスルホン酸、を用いて調製される。本明細書に記載された方法に使用され得る薬学的に許容される塩のさらなる説明については、例えば、S.M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts,」１９７７、J. Pharm. Sci. ６６:１〜１９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

本発明の二量体は、非溶媒和物形態で、並びに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和物形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物形態は、本発明の目的のために非溶媒和物形態と等価であると考えられる。特定の実施形態では、二量体の溶媒和物形態は水和物である。

一般的に、塩形成は得られる治療剤の貯蔵寿命を改善し得る。適切な塩合成は、酸化が起こりにくく取り扱いが容易な結晶性の生成物を得ることができる。安定かつ結晶性の化合物を与えるであろう様々な塩を調製することができる。いくつかの例は、塩酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩及びアスコルビン酸塩である。

ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は、経口錠剤又はカプセル、持続放出経口錠剤又はカプセル（硬ゼラチンカプセル、柔ゼラチンカプセル）、舌下錠剤又はフィルム、持続放出舌下錠剤又はフィルム、液体溶液、シロップ、注入用溶液、及び経皮パッチとして製剤化される。例示的な薬学的に許容される担体及び製剤を、以下でより詳細に説明する。

C.投薬及び投与経路
本発明の医薬組成物は、剤形と適合する様式で、かつ、発熱又は疼痛、例えば急性又は慢性疼痛を緩和するのに治療上有効な量で、投与される。投与されることになる量は、例えば、個体の年齢、体重、身体活動、及び食事、並びに疼痛の段階又は重症度を含む、様々な因子に依存する。特定の実施形態では、用量のサイズはまた、特定の個体における治療剤の投与に伴う、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定され得る。

本明細書で提供される二量体は、従来の調製物の形態、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、経口懸濁液、シロップ、経口ゲル、スプレー、溶液及び乳液で、対象に経口投与することができる。好適な製剤は、従来の有機又は無機添加物を用いて一般的に用いられる方法によって調製することができ、当該添加物は、例えば賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン（polypropylpyrrolidone）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（base wax）（例えば、ココアバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）である。

アセトアミノフェン二量体化合物は、例えばパッチで、経皮投与することができる。好適な製剤を従来の添加物を用いて調製することができ、当該添加物は例えば、これらに限定されるものではないが、浸透又は吸着増強剤、ポリマー（例えば、アクリレート、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリブタジエン、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エーテルスルホン）ポリ（エーテル）ケトン、ポリエチレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、スチレン-アクリロニトリル樹脂、ポリ（トリメチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリビニルブチラール、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフルオライド、ポビドン、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリクロロプレン、フルオロエラストマークロロスルホン化ゴム、ヒプロメロース、ポリオレフィンエラストマー、ポリアクリルアミド、塩素化ポリエチレン、ポリエーテルスルホン、ナイロン、液晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート（PET）ポリフェニルスルフォン、ポリファラアミンポリビニルアルコール誘導体（polypthalaminepolyvinyl alcohol derivatives）、ポリエチレングリコール、エチレンビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール及びマンニトールの誘導体を含む糖誘導体（ガム）、シリコーン油及びシリコーン油誘導体、アミン耐性ポリシロキサンを含むポリシロキサン、及びシロキサン、ポリマー担体（例えば、アクリレート、ポビドン及びシロキサン）、抗酸化剤、充填剤、などである。ポリマー担体はまた、不活性担体成分を含んでもよく、当該不活性担体成分は、例えば、粘着防止剤（anti-tacking agents）、粘着付与剤、並びに、ポリマー担体のための適切な柔らかさ、柔軟性及び粘着性を達成するための可塑剤であり、組成物が皮膚の表面に付着し、従って一貫した送達を提供することを可能にする。経皮製剤のさらなる説明は、例えば、Walters, KA. DERMATOLOGICAL AND TRANSDERMAL FORMULATIONS. Boca Raton：CRC Press、２００２に見られる。

液体剤形は、アセトアミノフェン二量体化合物、及び場合により１つ又は複数の薬学的に許容されるアジュバントを、担体中に溶解又は分散させることによって調製することができ、当該担体は、例えば、水性食塩水（例えば、０.９% w/vの塩化ナトリウム）、水性デキストロース、グリセロール、エタノール、などであり、例えば経口、局所、又は静脈内投与のための溶液又は懸濁液を形成する。いくつかの実施形態では、液体剤形は無菌である。

治療上有効用量はまた、凍結乾燥形態で提供され得る。そのような剤形は、投与前に再構成するための緩衝液、例えば重炭酸塩を含んでもよく、あるいは緩衝液は、例えば水での再構成のために凍結乾燥剤形に含まれ得る。凍結乾燥剤形は好適な血管収縮剤、例えばエピネフリンをさらに含有し得る。凍結乾燥剤形は、注射器に入れて、場合により再構成用の緩衝液と組み合わせて包装されて、再構成された剤形を個体に即座に投与することができるように、提供され得る。

そのような剤形を調製するための方法は、当業者に知られている（例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第１８版、Mack Publishing Co.、Easton、PA（１９９０）参照）。当該剤形は典型的には、従来の医薬担体又は賦形剤を含み、そして、他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透増強剤、可溶化剤、などをさらに含み得る。適切な賦形剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、特定の剤形及び投与経路に合わせることができる（例えば、上記REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES参照）。

対象の疼痛の重症度及び対象の年齢に応じて、本開示の化合物及び組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、嚢内注入又は点滴、皮下注入、又は移植）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所経路の投与によって投与され得る。加えて、化合物及び抗体は、単独で又は組み合わせて、各投与経路に適切な従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な投与単位製剤で製剤化され得る。本開示はまた、デポー製剤での化合物の投与を企図する。

発熱又は急性又は慢性疼痛の治療のために、アセトアミノフェン二量体の適切な投与量レベルは、一般に、1日当たり患者の体重１kg当たり約０.００１〜１００mgとなり、これは、単一又は複数用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは約０.０１〜約５０mg/kg/日；より好ましくは 約０.０５〜約１０mg/kg/日となる。好適な投与量レベルは、約０.０１〜５０mg/kg/日、約０.０５〜１０mg/kg/日、又は約０.１〜５mg/kg/日であり得る。この範囲内で投与量は、０.００５〜０.０５mg/kg/日、０.０５〜０.５mg/kg/日、０.５〜５.０mg/kg/日、又は５.０〜５０mg/kg/日であり得る。

経口投与のために、アセトアミノフェン二量体は、１.０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療されるべき患者への投与量の症候性調節のために１.０mg、５.０mg、１０.０mg、１５.０mg、２０.０mg、２５.０mg、５０.０mg、７５.０mg、１００.０mg、１５０.０mg、２００.０mg、２５０.０mg、３００.０mg、４００.０mg、５００.０mg、６００.０mg、７５０.０mg、８００.０mg、９００.０mg、及び１０００.０mgの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。

いくつかの実施形態では、対象に投与される治療上有効量は、約５００mg〜約１０００mg、例えば、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mg、又は約１０００mgである。他の実施形態では、対象に投与される治療上有効量は、約５００mg〜約１０００mg、例えば、約５００mg〜約９００mg、約５００mg〜約８００mg、約５００mg〜約７００mg、約５００mg〜約６００mg、約９００mg〜約１０００mg、約８００mg〜約１０００mg、約７００mg〜約１０００mg、約６００mg〜約１０００mg、約６００mg〜約７００mg、約７００mg〜約８００mg、又は約８００mg〜約９００mgである。

アセトアミノフェン二量体又はその組成物は、１日当たり１〜６回、例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回又は６回、投与され得る。換言すれば、当該化合物は、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、又は４時間ごとに１回、投与することができる。あるいは、アセトアミノフェン二量体又はその組成物は、４〜６時間ごと又は６〜８時間ごとに投与することができる。

IV.実施例
以下の実施例は、例示のために提供されるが、特許請求の範囲に記載の発明を限定するものではない。

実施例１:アセトアミノフェン二量体の合成
図１に示すように化合物を合成した。

中間体３の合成：
３つ首丸底フラスコ中のアセトアミノフェン（１当量）及び炭酸カリウム（４当量）を、無水DMF（１０容量）に溶解させた。混合物を６０℃に加熱し、１,２-ジブロモエタン（４当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌し、TLC分析はアセトアミノフェンの消費を示した。混合物をMTBEで希釈し、１０℃に冷却し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物３を得た。収率：６５%。

化合物４の合成:
化合物３（１当量）、アセトアミノフェン（１.２当量）及び炭酸カリウム（３当量）を、無水DMF（１０容量）に溶解させ、混合物を６０℃で加熱し、１４時間攪拌した。TLC分析は中間体３の消費を示した。混合物をMTBEで希釈し、１５〜２０℃の水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物４を得た。収率：７８%。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.14 (s, 6H, CH₃), 4.38 (t, 4H, CH₂), 6.80 (d, 4H, Ar), 7.44 (d, 4H, Ar), 9.15 (s, 2H, NH).

アセトアミノフェン二量体の例示的な医薬組成物
表１の医薬組成物を、本発明の二量体の経口錠剤に使用することができる。

アセトアミノフェン二量体の例示的用量
患者に投与されるべき本明細書に提供される二量体の用量は、かなり広範に変動し、医療従事者の判断の対象となり得る。投与量は、対象の年齢、体重及び医学的状態、並びに投与のタイプに応じて適切に変化させることができる。一実施形態では、１回の用量が１日に与えられる。いずれの場合にも、投与される本明細書に提供された二量体の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤及び投与経路のような因子に依存するであろう。本発明者らは、「治療上有効用量」によって、統計上有意な数の患者に相当かつ有益な効果をもたらす用量を意味する。特定の実施形態では、患者は哺乳動物である。より具体的な実施形態では、患者はヒトである。ある特定の実施形態では、患者は、家畜哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、又はウマであり得る。

アセトアミノフェン単量体によって引き起こされる肝毒性のリスクがある患者に好ましい投与量は、例えば、経口投与のために約５００〜約１０００mg、好ましくは、５００mg〜約８００mg、より好ましくは約６００mgである。表２は、単量体と比較して好ましい適応のための本発明に係る例示的な二量体の投与量を提供する。

アセトアミノフェン二量体は、睡眠補助剤、鎮咳剤（咳抑制剤）、鎮痛薬、並びに、咳及び風邪薬としての使用のための、１つ又は複数の付加的な化合物と組み合わせることができる。少なくとも１つの医薬化合物とのアセトアミノフェン二量体の例示的な組み合わせは、表３に提供される。組み合わせにおけるアセトアミノフェン二量体のパーセンテージは、合計の５０%〜９９%であり得る。組み合わせにおけるアセトアミノフェン二量体の用量は、経口投与のために約５００〜１０００mgであり得る。いくつかの場合には、８５%のアセトアミノフェン二量体及び１５%のブタルビタールを含有する組成物が、疼痛又は発熱緩和に、及び睡眠補助剤として使用され得る。他の場合では、８５%のアセトアミノフェン二量体、１５%のブタルビタール、１５%のカフェイン、及び１０%のコデインを含有する組成物が、鎮咳剤として使用され得る。

鎮痛薬の組み合わせは、経口錠剤、液体溶液、シロップ、注入、又は経皮パッチとして投与することができる。睡眠補助剤の組み合わせ又は咳及び風邪薬の組み合わせは、経口錠剤、液体溶液、又はシロップとして投与することができる。

実施例２：イン・ビトロ（In Vitro）アッセイ：アセトアミノフェン二量体の代謝安定性
ヒト肝臓ミクロソーム（例えば、１mgタンパク質/mL）と上記アセトアミノフェン二量体（例えば、１μM）とのインキュベーションを、９６ウェルプレート形式で指示された最終濃度で、補因子であるNADPH生成系を伴って、リン酸カリウム緩衝液（５０mM、pH７.４）、MgCl₂（３mM）及びEDTA（１mM、pH７.４）を含有する０.２mLのインキュベーション混合物（最終容量）中で、３７±１℃で、Tecan（登録商標） Liquid Handling System、又は同等のものを用いて、実施した。NADPH生成系は、NADP（１mM、pH７.４）、グルコース-６-リン酸（５mM、pH７.４）及びグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ（１Unit/mL）からなった。アセトアミノフェン二量体を、水性メタノール溶液（メタノール０.５% v/v以下）に溶解させた。反応は、典型的には補因子の添加によって開始され、そして等量の停止試薬（例えば、アセトニトリル、内部標準を含む０.２mL）の添加によって４つの指定された時点（例えば、６０分まで）で停止された。ゼロ時間のインキュベーションは、基質の損失パーセントを決定するための１００%の値としての役割を果たす。試料を遠心分離（例えば、１０分間１０℃で９２０ x g）に供し、上清画分をLC-MS/MSにより分析した。さらなるインキュベーションを、ミクロソーム及びマーカー基質（例えば、イミプラミン、プロプラノロール、テルフェナジン及びベラパミル）を用いて行って、陽性対照としての基質の損失をモニターし、試験系が代謝的に有能であるかを決定した。

上記試料をLC-MS/MS法によって分析した。各インキュベーション溶液で試料について分析を行った。結果は、実験の時間経過に対するピーク比の比較によって決定された（典型的には「親の残存%」として報告される）。

データを、実験室の情報管理システム、例えばGALILEO LIMS（商標）（Thermo Fisher Scientific Inc.）及び報告ツール、例えばSAP（登録商標） Crystal Reports（登録商標））及びスプレッドシートコンピュータープログラムMicrosoft（登録商標） Excel（登録商標）又はそれらと同等のものを用いて計算した。変化していない親化合物の量を（各インキュベーションで残った基質の近似パーセントを決定するために）、LIMS、Analyst（登録商標） Instrument Control and Data Processing Software（AB SCIEX）、又はそれらの同等物を用いて、分析物/内部標準（IS）ピーク面積比に基づいて推定した。

結果が図２に示され、アセトアミノフェン二量体がアッセイの継続期間中、ミクロソーム酵素の存在下で比較的安定であったということを示している。ミクロソーム酵素は典型的には、薬物、例えばアセトアミノフェンの代謝を担っている。

二量体は、補因子の有無に関わらずミクロソームの存在下で安定であった。酵素は典型的には３７℃のインキュベーション温度で１時間を超えて安定ではないので、１時間でアッセイを終了した。

実施例３：鎮痛-ホルマリン足マウス試験
手順：体重２３±３gの雄のICRマウスを、８匹ごとのグループに分けた。全ての試験物質及びビヒクル対照を、一方の後肢に投与されたホルマリン（０.０２ml ２%溶液）の足底下（sub-planter）注入の前に、非絶食マウスに腹腔内投与した。後肢の舐め時間を、試験化合物の鎮痛活性の測定としてホルマリン負荷後に５分間隔で約３５分間、記録した。試験設計を表４に示す。データを表５及び６に示す。

ビヒクル対照と試験化合物処置グループとの間での比較のために、One-way ANOVA、次いでDunnett’s検定を適用した。

図３は、ビヒクル、モルヒネ、アセトアミノフェン単量体及びエチレングリコールエーテルブプレノルフィンとの比較における、アセトアミノフェン二量体（ORP-１０５）の鎮痛効果を示している。アセトアミノフェン二量体を受けているマウスは、他の処置を受けているマウスと比較して、最も短い平均舐め時間を有した。結果は、アセトアミノフェン二量体が有効な鎮痛薬であることを示している。その効果は迅速であり、かつアセトアミノフェン単量体の２倍超である。アセトアミノフェン二量体の鎮痛効果は、モルヒネの鎮痛効果と同様である。データは、アセトアミノフェン二量体の投与が、例えば即時c線維媒介相（immediate c-fiber mediated phase）、及び第２相で起こる感作における、急性侵害受容を含む疼痛を緩和することができることを示している。

本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のみのためのものであること、並びに、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆されることになり、かつ本願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。優先出願と本出願との間に矛盾がある場合には、いずれかの矛盾は本出願を支持して解決されなければならない。本明細書で引用された全ての刊行物及び特許は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (7)

1. その対象の症状が肝蛭症（fascioliasis）以外の状態から生じる対象の、急性又は慢性疼痛を治療するための医薬組成物であって、
   式（１）:
   

   

   を有するアセトアミノフェン二量体化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含有する、医薬組成物。
2. 薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記対象が、急性疼痛を経験している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記対象が、慢性疼痛を経験している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
5. 前記対象が、胃腸酸過剰（gastrointestinal acidity）又は胃腸逆流症（gastrointestinal reflux disease）（GERD）を患っている、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記対象が、癌を患っている、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記医薬組成物が、バルビツール酸塩、オピオイド、抗ヒスタミン剤、カフェイン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン又はそれらの組み合わせ、をさらに含有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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