CN108246215A - 一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法 - Google Patents

一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种超薄壁壳聚糖微囊，由壳聚糖与对苯二甲醛经交联反应形成，该壳聚糖微囊的囊壁厚度不超过10nm。该超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，步骤如下：(1)配制分散相与连续相流体，(2)将分散相流体和连续相流体分别注入微流体装置的不同进液口，在微流体装置中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过与微流体装置相连的输出管引入收集容器中，交联2～12h即形成超薄壁壳聚糖微囊；(3)用水洗涤超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊干燥或者分散于水中保存。本发明能在保证壳聚糖微囊稳定性的同时有效降低其囊壁厚度。

Description

一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法
技术领域
本发明属于壳聚糖微囊制备领域，涉及一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法。
背景技术
微囊具有体积小、比表面积大以及内部空腔大等特点。微囊能将被包埋的活性物质与外部环境相隔离，避免物质的降解与失活；能掩盖物质的不良气味，且能有效的控制活性物质的释放，提高其利用度。因此微囊在活性物质传输载体、微反应器等领域有广泛的用途。微囊的用途一定程度上是由其结构和组成材料决定的。与传统微囊相比，囊壁厚度不超过100nm 的具有超薄壁壳层的微囊往往有更大的内部空腔，负载量更大，并且其超薄壁的特性能够使包埋物更快速地渗透、扩散通过囊壁，因而具有更快的传质速率。因此超薄壁微囊具有很大的实际应用价值。
壳聚糖，由甲壳素脱乙酰化得到，是自然界天然存在的聚阳离子多糖。壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性等，在生物医药领域广泛应用。常用的超薄壁壳聚糖微囊的制备方法有模板自组装法和模板涂覆法，这些方法都需要通过后续处理去除模板，操作步骤比较繁琐。此外在这些方法中囊壁的形成往往依靠静电作用或氢键作用，与共价键交联制得的微囊囊壁相比，稳定性较差。由于受到受沉积次数及模板大小的限制，模板自组装和模板涂覆法制得的微囊尺寸一般不超过100μm，囊壁厚度一般在十几到几十纳米，这些都限制了壳聚糖微囊的使用。
通过微流控O/W/O复乳模板法，使用有机小分子对中间水层进行交联可以得到结构完整、机械强度好的壳聚糖微囊，但该方法需要结构较为复杂的两级微流控装置，操作复杂，并且制备的壳聚糖微囊的囊壁厚度在100nm以上，无法制备出超薄壁壳聚糖微囊。CN102626602A公开了一种以油包水单乳为模板制备壳聚糖微囊的方法，虽然该方法相对于微流控O/W/O复乳模板法的操作更为简单，但该方法制备的壳聚糖微囊的囊壁厚度在数百纳米以上，仍然无法制得超薄壁的壳聚糖微囊。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种超薄壁壳聚糖微囊及其制备方法，以在保证壳聚糖微囊稳定性的同时有效降低壳聚糖微囊的囊壁厚度。
本发明提供了一种超薄壁壳聚糖微囊，该壳聚糖微囊的囊壁由壳聚糖与对苯二甲醛经交联反应形成，囊壁厚度不超过10nm，优选地，该壳聚糖微囊的囊壁厚度为3～8nm。该壳聚糖微囊在自然晾干后呈圆饼状，圆饼的直径为90～300μm。
本发明还提供了上述超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：将对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.005～0.015g/mL；
配制连续相流体：将水溶性壳聚糖和羟乙基纤维素溶解于水中并调节pH值至6.0～6.4 即得连续相流体，连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度为0.015～0.025g/mL、羟乙基纤维素的浓度为0.005～0.01g/mL；
(2)制备水包油乳液并形成微囊
将分散相流体和连续相流体分别注入微流体装置的不同进液口，在微流体装置中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过与微流体装置相连的输出管引入收集容器中，交联 2～12h即形成超薄壁壳聚糖微囊；
所述分散相流体的流量QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量QB＝500～2500μL/h，所述输出管的长度为10～30cm；
(3)洗涤
用水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊干燥或者分散于水中保存。
上述方法的步骤(2)中，优选将水包油乳液通过与微流体装置相连的输出管引入收集容器中，在搅拌或振荡的条件下交联2～12h即形成超薄壁壳聚糖微囊。
上述方法中，配制连续相流体采用的水溶性壳聚糖的脱乙酰度≥85％、重均分子量 Mw≤5000g/mol。
本发明所述方法可使用各种类型的微流体装置，例如，可使用结构如下的微流体装置：该微流体装置包括载玻片、注射管、连接管、收集管、注射针头，所述注射管由圆形毛细管制作，其尾部被加工成圆锥形，所述连接管的通孔呈正方形，所述收集管为圆形毛细管，注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接，注射管、连接管和收集管均固定在载玻片上，注射针头为两个，分别与注射管的头部和连接管的头部连通并固定在载玻片上。注射管的内径通常为400～550μm，收集管的内径通常为150～300μm，连接管的内径与注射管和收集管的外径相匹配。
本发明所述方法中，壳聚糖与对苯二甲醛的交联反应是一个醛与氨的衍生物的加成-消除反应。以含交联剂对苯二甲醛的油相作为分散相，以含壳聚糖的水相为连续相，通过微流控技术制备出单分散性的水包油(O/W)乳液，在形成水包油乳液后，小分子交联剂对苯二甲醛在浓度差的驱动下从乳液内部向外扩散，由于作为分散相的油相相对于作为连续相的水相的量更少，因此对苯二甲醛会在油水两相界面处与油不溶性的壳聚糖分子发生单向的由内向外的交联反应形成纳米薄膜，反应结束后经过洗涤即可得到形貌良好、稳定性好、囊壁厚度不超过10nm的超薄壁壳聚糖微囊，在壳聚糖与对苯二甲醛交联成囊的过程中，微囊的尺寸相对于水包油乳液的尺寸不会发生收缩，壳聚糖与对苯二甲醛交联完成后，所得微囊的尺寸与二者交联前的水包油乳液的尺寸是基本一致的，这有利于准确控制微囊尺寸。
本发明所述方法在制备水包油乳液过程中未添加任何表面活性剂及其他添加剂，这有利于提高制备的微囊的安全性，因而该微囊适合用于包埋药物等活性物质，形成水包油乳液之后的交联过程是对苯二甲醛和壳聚糖反应形成席夫碱结构的过程，该结构可在酸性条件下被分解破坏，从而释放出微囊内的包埋物，同时，由于该微囊的囊壁厚度不超过不超过10nm，在合适的环境下，其中的包埋物可以较快地渗透、扩散通过囊壁，达到释放包埋物的目的。需要向本发明的壳聚糖微囊中包埋物时，只需要将待包埋物质溶解于分散相流体中，然后按照本发明的方法进行操作即可。
与现有技术相比，本发明具有以有益的技术效果：
1.本发明提供了一种囊壁厚度不超过10nm的超薄壁壳聚糖微囊，由于囊壁厚度非常薄，因而与现有壳聚糖微囊相比，本发明提供的壳聚糖微囊具有更大的内部空腔，负载量更大，其超薄壁的特性能够使包埋物更快速地渗透、扩散通过囊壁，具有更快的传质速率，同时，本发明提供的壳聚糖微囊的囊壁由壳聚糖与对苯二甲醛经交联反应形成，相对于现有依靠静电作用或氢键作用形成的超薄壁微囊相比，该壳聚糖微囊的机械强度更好、稳定性更高，更有利于保持其结构的完整性，使用性能更佳。
2.本发明提供的壳聚糖微囊的尺度均一性非常好，囊壁厚度均不超过10nm，并且其中不含表面活性剂等化学添加剂，有利于提高包埋物的安全性，在活性物质传输载体、智能化药物给药体系等方面具有良好的应用前景。
3.本发明还提供了一种超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，单乳为模板，配方简单、工艺简单，有利于成本节约，可用于大批量的工业化生产，该方法中未使用任何有毒原料和试剂，表面活性剂零添加，不但有利于环境保护，而且有利于提高微囊的使用安全性。
附图说明
图1是本发明采用的微流体装置的结构示意图。
图2是微流体装置中注射管、收集管与连接管的连接示意图及流体流向示意图。
图3是微流体装置与注射泵、注射器以及输出管配合使用的示意图。
图1～3中，1—载玻片、2—注射管、3—收集管、4—连接管、5—注射针头、6—输出管、7—第一注射泵、8—第二注射泵、9—注射器、10—收集容器。
图4是实施例1的实验1制备的水包油乳液的光学照片。
图5是实施例1的实验1制备的水包油乳液的粒径分布曲线。
图6是实施例1的实验1制备的微囊风干后的光学照片(图6a)和扫描电镜照片(图6b)。
图7是实施例1的实验1制备的微囊的激光共聚焦照片，其中，图(A)为激光共聚焦叠加场照片，图(B)为激光共聚焦荧光场照片。
图8是实施例1的实验1制备的微囊风干后的原子力显微镜照片，其中，图(A)为2D图，图(B)为3D图。
图9是实施例1的实验2制备的微囊风干后的光学照片(图9a)和扫描电镜照片(图9b)。
图10是实施例1的实验2制备的微囊风干后的原子力显微镜照片，其中，图(A)为2D图，图(B)为3D图。
图11是实施例1的实验3制备的微囊风干后的光学照片(图11a)和扫描电镜照片(图 11b)。
图12是实施例1的实验3制备的微囊风干后的原子力显微镜照片，其中，图(A)为2D图，图(B)为3D图。
图13是实施例1的实验4制备的微囊风干后的光学照片(图13a)和扫描电镜照片(图 13b)。
图14是实施例1的实验4制备的微囊风干后的原子力显微镜照片，其中，图(A)为2D图，图(B)为3D图。
图15是实施例1的实验5制备的微囊风干后的光学照片(图15a)和扫描电镜照片(图 15b)。
图16是实施例1的实验5制备的微囊风干后的原子力显微镜照片，其中，图(A)为2D图，图(B)为3D图。
图17是实施例2的实验1制备的微囊风干后的光学照片(图17a)和扫描电镜照片(图 17b)。
图18是实施例2的实验3制备的微囊风干后的光学照片(图18a)和扫描电镜照片(图 18b)。
图19是实施例3的实验1制备的微囊风干后的光学照片(图19a)和扫描电镜照片(图 19b)。
图20是实施例3的实验3制备的微囊风干后的光学照片(图20a)和扫描电镜照片(图 20b)。
图21是实施例4的实验1制备的微囊风干后的光学照片(图21a)和扫描电镜照片(图 21b)。
图22是实施例4的实验3制备的微囊风干后的光学照片(图22a)和扫描电镜照片(图 22b)。
图23是对比例1制备的微囊风干后的光学照片(图23a)和冻干后的扫描电镜照片(图23b)。
图6a、9a、11a、13a、15a、17a、18a、19a、20a、21a和22a中的标尺均为200μm。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明所述通超薄壁壳聚糖微囊及其制备作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述发明内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于发明保护的范围。
下述各实施例中所采用的微流体装置的结构如图1所示，该微流体装置包括载玻片1、注射管2、连接管4、收集管3、注射针头5，载玻片的厚度为1.2mm，所述注射管由内径为550μm、外径为1mm的圆形毛细管制作，其尾部被加工成圆锥形，所述接管连为方形玻璃管，连接管内部的通孔为正方形(正方形通孔的边长为1mm)，所述收集管是内径为150μm、外径为1mm的圆形毛细管，注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接，如图2所示，具体的连接方式是连接管套接在注射管和收集管上且连接管的尾部通过环氧树脂胶水封堵，注射管、连接管和收集管均通过环氧树脂胶水固定在载玻片上，注射针头为2个，分别与注射管的头部和连接管的头部连通并通过环氧树脂胶水固定在载玻片上。
将上述微流体装置与注射泵、注射器以及输出管配合使用的示意图如图3所示，将第一注射泵7的注射器9通过管件与位于注射管头部处的注射针头5连接，将第二注射泵8的注射器9通过管件与位于连接管头部的注射针头5连接，在收集管3上连接输出管6，具体的制作和连接步骤如下：
(1)将用作注射管的玻璃毛细管用拉针仪拉出长锥形，用煅针仪将锥口断到所需尺寸，然后用细砂纸将锥口打磨平整；将用作接收管的玻璃毛细管的头部(与连接管连接部分的端口)用细砂纸打磨平整；
(2)用空气将打磨好的注射管和接收管内部的可见灰尘吹干净，然后用无水乙醇对吹净灰尘的注射管、接收管，以及方形玻璃管进行清洗，超声波清洗至少15min除去表面的污渍便于粘胶水，洗净后用空气吹干，备用；
(3)将注射管的尾部插入收集管的头部并通过连接管连接，将连接管的尾部用环氧树脂胶水封堵用，注射管、连接管和收集管均通过环氧树脂胶水固定在载玻片上，将2个注射针头分别与注射管的头部、连接管的头部连通并用环氧树脂胶水固定在载玻片上。
实施例1
本实施例中，制备超薄壁壳聚糖微囊，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：在室温下将对苯二甲醛加入大豆油中，充分搅拌至对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.0075g/mL；
配制连续相流体：在室温下将脱乙酰度为85％、重均分子量Mw≤5000g/mol的水溶性壳聚糖，以及重均分子量Mw＝500000g/mol的羟乙基纤维素加入去离子水中，充分搅拌至溶解，然后用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.4即得连续相流体，连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度为0.02g/mL、羟乙基纤维素的浓度为0.0075g/mL。
(2)制备水包油乳液并形成微囊
实验1：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为 1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验2：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为 1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联5h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验3：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联4h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验4：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联3h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验5：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为 1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联2h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
(3)洗涤
用去离子水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊分散于去离子水中保存。
实验1中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，水包油乳液的光学照片如图4所示、粒径分布曲线如图5所示，水包油乳液的平均粒径为106μm，变异系数(CV)为0.36％，具有良好的单分散性，制备的微囊风干后的光学照片如图6a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图6b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，微囊的激光共聚焦照片如图7所示，其中，图(A)为激光共聚焦叠加场照片，图(B)为激光共聚焦荧光场照片，微囊呈完整球形，内部荧光弱于壳层荧光，微囊风干后的原子力显微镜照片如图8所示，微囊囊壁的平均厚度为4.3nm。
实验2中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图9a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图9b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，微囊风干后的原子力显微镜照片如图10，微囊囊壁的平均厚度为3.1nm。
实验3中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图11a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图11b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，微囊风干后的原子力显微镜照片如图12所示，微囊囊壁的平均厚度为3.7nm。
实验4中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图13a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图13b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，微囊风干后的原子力显微镜照片如图14所示，微囊囊壁的平均厚度为3.8nm。
实验5中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图15a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图15b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，微囊风干后的原子力显微镜照片如图16所示，微囊囊壁的平均厚度为4.3nm。
实施例2
本实施例中，制备超薄壁壳聚糖微囊，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：配制三种不同浓度的分散相流体，在室温下分别将三份对苯二甲醛加入三份大豆油中，充分搅拌至对苯二甲醛溶解于大豆油中即得三种浓度不同的分散相流体，三种分散相流体中对苯二甲醛的浓度为分别为0.0005g/mL、0.00075g/mL和0.0015g/mL；
配制连续相流体：在室温下将脱乙酰度为85％、重均分子量Mw≤5000g/mol的水溶性壳聚糖，以及重均分子量Mw＝500000g/mol的羟乙基纤维素加入去离子水中，充分搅拌至溶解，然后用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.4即得连续相流体，连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度为0.02g/mL、羟乙基纤维素的浓度为0.0075g/mL。
(2)制备水包油乳液并形成微囊
实验1：将对苯二甲醛的浓度为0.005g/mL的分散相流体通过第一注射泵7的注射器9 注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验2：将对苯二甲醛的浓度为0.0075g/mL的分散相流体通过第一注射泵7的注射器9 注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验3：将对苯二甲醛的浓度为0.0015g/mL的分散相流体通过第一注射泵7的注射器9 注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
(3)洗涤
用去离子水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊分散于去离子水中保存。
实验1中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图17a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图17b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为3.9nm。
实验2中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为4.3nm。
实验3中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的超薄壁壳聚糖微囊风干后的光学照片如图18a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图18b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为5.7nm。
实施例3
本实施例中，制备超薄壁壳聚糖微囊，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：在室温下将对苯二甲醛加入大豆油中，充分搅拌至对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.0075g/mL；
配制连续相流体：配制三种不同水溶性壳聚糖浓度的连续相流体，在室温下将三份脱乙酰度为85％、重均分子量Mw≤5000g/mol的水溶性壳聚糖，以及三份重均分子量Mw＝500000 g/mol的羟乙基纤维素加入三份去离子水中，充分搅拌至溶解，然后用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.4即得三份连续相流体，三份连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度分别为0.015 g/mL、0.02g/mL和0.025g/mL，羟乙基纤维素的浓度均为0.0075g/mL。
(2)制备水包油乳液并形成微囊
实验1：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将水溶性壳聚糖的浓度为0.015g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验2：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将水溶性壳聚糖的浓度为0.02g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验3：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将水溶性壳聚糖的浓度为0.025g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
(3)洗涤
用去离子水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊分散于去离子水中保存。
实验1中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图19a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图19b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为2.77nm。
实验2中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为4.3nm。
实验3中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图20a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图20b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为6.1nm。
实施例4
本实施例中，制备超薄壁壳聚糖微囊，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：在室温下将对苯二甲醛加入大豆油中，充分搅拌至对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.0075g/mL；
配制连续相流体：配制三种不同羟乙基纤维素浓度的连续相流体，在室温下将三份脱乙酰度为85％、重均分子量Mw≤5000g/mol的水溶性壳聚糖，以及三份重均分子量Mw＝500000 g/mol的羟乙基纤维素加入三份去离子水中，充分搅拌至溶解，然后用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.0即得三份连续相流体，三份连续相流体中，羟乙基纤维素的浓度分别为0.005 g/mL、0.0075g/mL和0.01g/mL，水溶性壳聚糖的浓度均为0.02g/mL。
(2)制备水包油乳液并形成微囊
实验1：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将羟乙基纤维素的浓度为0.005g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验2：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将羟乙基纤维素的浓度为0.0075g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
实验3：将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将羟乙基纤维素的浓度为0.01g/mL的连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，分散相流体的流量调节范围为QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量调节范围为QB＝500～2500μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖超薄壁微囊。
(3)洗涤
用去离子水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊分散于去离子水中保存。
实验1中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图21a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图21b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为8.0nm。
实验2中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后呈饼状，整体帖覆在载玻片上，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为4.3nm。
实验3中，当QA＝300μL/h、QB＝1800μL/h时，制备的微囊风干后的光学照片如图22a所示，呈饼状，整体帖覆在载玻片上，微囊风干后的扫描电镜照片如图22b所示，微囊整体形貌与光学照片中呈现的状态相似，微囊的尺度均一非常好，采用原子力显微镜测试风干后的微囊囊壁的平均厚度，结果为4.1nm。
对比例1
本对比例中，采用CN 102626602A公开的方法制备壳聚糖微囊，步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制连续相流体：在室温下将对苯二甲醛加入大豆油中，充分搅拌至对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.0075g/mL；
配制分散相流体：在室温下将脱乙酰度为85％、重均分子量Mw≤5000g/mol的水溶性壳聚糖，以及重均分子量Mw＝500000g/mol的羟乙基纤维素加入去离子水中，充分搅拌至溶解，然后用1mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.4即得连续相流体，连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度为0.02g/mL、羟乙基纤维素的浓度为0.0075g/mL。
(2)制备油包水乳液并形成微囊
将分散相流体通过第一注射泵7的注射器9注入微流体装置的注射管2中，同时将连续相流体通过第二注射泵8的注射器9注入微流体装置的连接管4中，控制分散相流体的流量为300μL/h，连续相流体的流量为1800μL/h，在微流体装置的收集管中形成单分散的油包水乳液，将该油包水乳液通过长度为15cm、内径为1.2mm的输出管引入收集容器10中，将收集容器置于试管混合器上在室温交联6h即形成壳聚糖微囊。
(3)洗涤
用去离子水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊分散于去离子水中保存。
本对比例制备的壳聚糖微囊后的光学照片如图23a所示，呈饼状，微囊冻干后的扫描电镜照片如图23b所示，比较图23b以及6b、9b、11b、13b、15b、17b、18b、19b、20b、21b、 22b可知，对比例1制备的微囊的囊壁明显比实施例1-4中制备的微囊更厚，实施例1-4中制备的微囊囊壁薄，具有一定的透光性，而对比例1中制备的微囊的囊壁是不具有这一特点的。经过实验测试发现对比例1制备的微囊的囊壁的平均厚度为500nm，囊壁厚度为本发明提供的超薄壁壳聚糖微囊的囊壁厚度的50倍以上。对比例1制备的微囊的囊壁平均厚度之所以达到了500nm，主要是因为：对比例1以含有对苯二甲醛的油相作为连续相，以含有水溶性壳聚糖的水相作为分散相通过微流控装置形成油包水乳液，作为连续相油相的量明显多于作为分散相的水相，分散在大量油相中的大量对苯二甲醛可以较容易地通过油水界面处交联形成的凝胶薄膜，从而使凝胶薄膜由外向内逐渐增厚直至交联成球，难以得到超薄壁的壳聚糖微囊。

Claims (6)

1.一种超薄壁壳聚糖微囊，该壳聚糖微囊的囊壁由壳聚糖与对苯二甲醛经交联反应形成，其特征在于该壳聚糖微囊的囊壁厚度不超过10nm。
2.根据权利要求1所述超薄壁壳聚糖微囊，其特征作于该壳聚糖微囊的囊壁厚度为3～8nm。
3.根据权利要求1或2所述超薄壁壳聚糖微囊，其特征在于该壳聚糖微囊在自然晾干后呈圆饼状，圆饼的直径为90～300μm。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)配制分散相与连续相流体
配制分散相流体：将对苯二甲醛溶解于大豆油中即得分散相流体，分散相流体中对苯二甲醛的浓度为0.005～0.015g/mL；
配制连续相流体：将水溶性壳聚糖和羟乙基纤维素溶解于水中并调节pH值至6.0～6.4即得连续相流体，连续相流体中，水溶性壳聚糖的浓度为0.015～0.025g/mL、羟乙基纤维素的浓度为0.005～0.01g/mL；
(2)制备水包油乳液并形成微囊
将分散相流体和连续相流体分别注入微流体装置的不同进液口，在微流体装置中形成单分散的水包油乳液，将该水包油乳液通过与微流体装置相连的输出管引入收集容器中，交联2～12h即形成超薄壁壳聚糖微囊；
所述分散相流体的流量QA＝50～500μL/h，连续相流体的流量QB＝500～2500μL/h，所述输出管的长度为10～30cm；
(3)洗涤
用水洗涤步骤(2)所得超薄壁壳聚糖微囊去除微囊外壁上的连续相，将洗涤后的超薄壁壳聚糖微囊干燥或者分散于水中保存。
5.根据权利要求4所述超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，其特征在于步骤(2)中，将水包油乳液通过与微流体装置相连的输出管引入收集容器中，在搅拌或振荡的条件下交联2～12h即形成超薄壁壳聚糖微囊。
6.根据权利要求4或5所述超薄壁壳聚糖微囊的制备方法，其特征在于配制连续相流体采用的水溶性壳聚糖的脱乙酰度≥85％、重均分子量Mw≤5000g/mol。
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