CN108238896A - 对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入4‑甲氧基‑6‑甲基‑苯甲醛，硝酸钠溶液，控制溶液温度，控制搅拌速度,加入乙二醇溶液，异丙醇铝，继续反应；然后加入氯化钴粉末，升高温度，继续反应,降低温度，加入草酸溶液调节pH，用硫酸钾溶液洗涤,三戊苯溶液洗涤,在三甘醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸。

Description

对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法。

背景技术

对甲氧基苯乙酸主要用于有机合成，用作葛根素药物的中间体。葛根素药物可以用于扩张血管，改善血液循环；降低心肌耗氧量，抑制癌细胞；增加冠脉流量，调整血液微循环；治疗各年龄阶段的突发性耳聋；降低心脑血管疾病危险。现有合成方法大多采用对甲氧基苯乙酮为原料制得，将乙醇、硫磺及六水哌嗪加入反应锅中回流4h，然后蒸出乙醇。将所得硫化哌嗪与对甲氧基苯乙酮在135-140℃反应20h，再加入氢氧化钠回流20h。反应结束后，冷至35℃以下，用盐酸调整pH值至8-9。用离心机分出硫磺后，再中和至pH值为3-4，冷却，离心脱水，将所得粗品精制即得对甲氧基苯乙酸。这种合成方法需要采用硫磺、氢氧化钠作为反应物，反应原料硫磺易燃，硫黄粉尘可引起爆炸，在空气中或与氧化剂混合易爆炸或燃烧，硫黄贮槽空间容易形成硫化氢的爆炸浓度而引起爆炸或中毒，因此，硫磺作为反应物，会增加合成过程的危险系数，不利于生产操作人员的健康。反应原料氢氧化钠具有极强腐蚀性，其溶液或粉尘溅到皮肤上，尤其是溅到黏膜，可产生软痂，并能渗入深层组织。而且强腐蚀性的氢氧化钠对生产设备耐腐蚀要求较高，导致设备制造成本增加，不利于成本控制。而且合成过程所需温度较高，需要在130℃维持时间20h以上，这将导致合成过程所需能耗较高，不利于降低工程成本，而且整个合成过程工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，硝酸钠溶液，控制溶液温度至40-47℃，控制搅拌速度150-180rpm,加入乙二醇溶液，异丙醇铝，继续反应70-90min；

B:然后加入氯化钴粉末，升高温度至50-56℃，继续反应2-3h,降低温度至10-16℃，加入草酸溶液调节pH至5-6，用硫酸钾溶液洗涤30-40min,三戊苯溶液洗涤50-60min,在三甘醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为15-22％。

优选的，乙二醇溶液质量分数为20-26％。

优选的，草酸溶液质量分数为10-17％。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为10-15％。

优选的，三戊苯溶液质量分数为30-37％。

优选的，三甘醇溶液质量分数为60-65％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，不需要采用硫磺、氢氧化钠作为反应物，避免了硫磺作为反应原料易燃和硫黄粉尘可引起爆炸的风险，以及硫黄贮槽空间容易形成硫化氢的爆炸浓度而引起爆炸或中毒的危险，降低了合成过程危险系数，有利于生产操作人员的健康。也避免了强腐蚀性的氢氧化钠作为反应物对生产设备耐腐蚀要求较高的不利因素，设备制造成本降低，有利于成本控制。而且反应不在需要在130℃维持时间20h以上，极大降低了反应所需能耗，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是成品对甲氧基苯乙酸的红外分析谱图。

具体实施方式

实施例1：

对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，800ml质量分数为15％硝酸钠溶液，控制溶液温度至40℃，控制搅拌速度150rpm,加入4mol质量分数为20％乙二醇溶液，4mol异丙醇铝，继续反应70min；

B:然后加入4mol氯化钴粉末，升高温度至50℃，继续反应2h,降低温度至10℃，加入质量分数为10％草酸溶液调节pH至5，用质量分数为10％硫酸钾溶液洗涤30min,质量分数为30％三戊苯溶液洗涤50min,在质量分数为60％三甘醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸326.024g，收率98.2％。

实施例2：

对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，800ml质量分数为18％硝酸钠溶液，控制溶液温度至44℃，控制搅拌速度160rpm,加入5mol质量分数为23％乙二醇溶液，5mol异丙醇铝，继续反应80min；

B:然后加入5mol氯化钴粉末，升高温度至53℃，继续反应2.5h,降低温度至13℃，加入质量分数为14％草酸溶液调节pH至5.5，用质量分数为13％硫酸钾溶液洗涤35min,质量分数为34％三戊苯溶液洗涤55min,在质量分数为63％三甘醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸327.02g，收率98.5％。

实施例3：

对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，800ml质量分数为22％硝酸钠溶液，控制溶液温度至47℃，控制搅拌速度180rpm,加入6mol质量分数为26％乙二醇溶液，6mol异丙醇铝，继续反应90min；

B:然后加入6mol氯化钴粉末，升高温度至56℃，继续反应3h,降低温度至16℃，加入质量分数为17％草酸溶液调节pH至6，用质量分数为15％硫酸钾溶液洗涤40min,质量分数为37％三戊苯溶液洗涤60min,在质量分数为65％三甘醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸328.348g，收率98.9％。

图1是成品对甲氧基苯乙酸的红外分析谱图。

表1是红外分析数据。

表1 红外分析数据

以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，硝酸钠溶液，控制溶液温度至40-47℃，控制搅拌速度150-180rpm,加入乙二醇溶液，异丙醇铝，继续反应70-90min；

B:然后加入氯化钴粉末，升高温度至50-56℃，继续反应2-3h,降低温度至10-16℃，加入草酸溶液调节pH至5-6，用硫酸钾溶液洗涤30-40min,三戊苯溶液洗涤50-60min,在三甘醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸。

2.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的硝酸钠溶液质量分数为15-22％。

3.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的乙二醇溶液质量分数为20-26％。

4.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的草酸溶液质量分数为10-17％。

5.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的硫酸钾溶液质量分数为10-15％。

6.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的三戊苯溶液质量分数为30-37％。

7.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,所述的三甘醇溶液质量分数为60-65％。

8.根据权利要求1所述，对甲氧基苯乙酸药物中间体的合成方法，其特征在于,包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2mol 4-甲氧基-6-甲基-苯甲醛，800ml质量分数为22％硝酸钠溶液，控制溶液温度至47℃，控制搅拌速度180rpm,加入6mol质量分数为26％乙二醇溶液，6mol异丙醇铝，继续反应90min；

B:然后加入6mol氯化钴粉末，升高温度至56℃，继续反应3h,降低温度至16℃，加入质量分数为17％草酸溶液调节pH至6，用质量分数为15％硫酸钾溶液洗涤40min,质量分数为37％三戊苯溶液洗涤60min,在质量分数为65％三甘醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品对甲氧基苯乙酸328.348g，收率98.9％。