CN108211107A - 一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法，包括明胶微泡囊、封口膜、粘性膜以及护层；明胶微泡囊呈中空泡状；明胶微泡囊开口处与封口膜热熔；封口膜通过粘性膜与护层相连。明胶微泡囊上设置有与明胶微泡囊内部相贯通且向明胶微泡囊内部提供压力的加压装置。加压装置包括加压管、设置在加压管中的橡胶活塞以及与橡胶活塞相连并驱动橡胶活塞在加压管中自如运动的连接杆；加压管与明胶微泡囊内部相贯通。本发明提供了一种直接贴于患部或相应穴位、能进行药量调节与药物渗透速度调节、起效快、治疗效果好、对皮肤无过敏和刺激反应、生产工艺简单、环保以及质量可控的压力可控式微泡贴及制备方法。

Description

一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法。

背景技术

通过皮肤给药分为皮肤的局部作用(皮肤表层给药)和通过皮肤渗透的全身作用(透皮吸收给药，经皮给药)。经皮给药是一种能够维持体内有效药物水平、非损伤性的给药途径，可以实现预期作用时间和长期作用时间的药物控制释放。扩散控释经皮系统是设计用来控制药物从给药装置中传递治疗成分至皮肤或穿透皮肤进入体循环的装置。与传统的口服给药或注射给药方式相比，经皮给药可避免胃肠道代谢和肝脏代谢中的首过效应，减少副作用，降低给药频率和改善血药浓度，因而有更广泛的应用前景。目前，一些用于全身治疗的经皮剂型已经商品化。

用贴剂的方式实现穴位给药、药量调节与持续给药未见报道，通过设置加压装置调节药物的透皮吸收速度也未见先例。

发明内容

为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种起效快、直接贴于患部或相应穴位、治疗效果好、对皮肤无过敏和刺激反应、生产工艺简单、环保以及质量可控的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴包括明胶微泡囊、封口膜、粘性膜以及护层；所述明胶微泡囊呈中空泡状；所述明胶微泡囊上设有开口，所述封口膜的一面与明胶微泡囊热熔相连并将明胶微泡囊上的开口封闭；所述封口膜的另一面通过粘性膜与护层相连；所述明胶微泡囊上设置有与明胶微泡囊内部相贯通且向明胶微泡囊内部提供压力的加压装置。

优选的，所述粘性膜上设置有与明胶微泡囊上的开口位置相对应的窗口，便于给药。

作为优选，加压装置包括加压管、设置在加压管中的橡胶活塞以及与橡胶活塞相连并驱动橡胶活塞在加压管中自如运动的连接杆；所述加压管与明胶微泡囊内部相贯通。

作为优选，压力可控式微泡贴还包括设置在护层底部外边缘处的易撕片；所述易撕片呈三角形；所述易撕片与护层之间的粘结力大于护层与粘性膜之间的粘结力。

作为优选，所述明胶微泡囊是一个或多个，明胶微泡囊在封口膜上的投影面积之和是S1；所述封口膜的面积是S2；所述S2≥S1；所述明胶微泡囊是多个时，多个明胶微泡囊呈矩阵式均布在封口膜上。

作为优选，明胶微泡囊是多个时，所述封口膜、粘性膜以及护层上均设置有易断裂线；所述封口膜上的易断裂线、粘性膜上的易断裂线以及护层上的易断裂线的位置相重合。

作为优选，明胶微泡囊的壳体厚度是0.3-0.7mm。

作为优选，明胶微泡囊的材质是透明的；所述封口膜的厚度是0.3-0.7mm；所述粘性膜是粘性涂层；所述护层是硅油离型纸；所述封口膜是塑料封口膜、明胶封口膜或温敏封口膜；所述封口膜(2)是温敏封口膜时，所述温敏封口膜采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊(1)内的药物释放；在接触人体皮肤之前，所述明胶微泡囊(1)内的药物不能通过所述温敏封口膜(2)；在接触人体皮肤之后，所述明胶微泡囊(1)内的药物能通过所述温敏封口膜(2)；所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，作为温度开关来使用；作为优选，所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为10℃-36℃；最优选，所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为30-33℃；优选的，当温度低于所述敏感温度时，明胶微泡囊(1)内的药物不能通过所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶；当温度达到及超过所述敏感温度时，所述明胶微泡囊(1)内的药物能通过所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶。

作为优选，上述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法包括以下步骤：

1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的制备：

1.1)制备油相：将司盘80和煤油按照1g：400mL～1g：600mL的比例混合形成溶液一；在封闭环境下对溶液一进行搅拌，搅拌过程中向溶液一中通入氮气；搅拌完毕后向溶液一中加入TMEDA密封形成溶液二，所述溶液一与TMEDA的体积比是1400：1～1600：1；开启机械搅拌，边搅拌边往溶液二中通入氮气，形成油相；

1.2)制备水相：将N-异丙基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和水以(4.5-5.5)g：(0.45-0.55)g：20mL的比例在搅拌下混合均匀后密封，通氮气，形成水相；

1.3)将步骤1.2)制备得到的水相加入至步骤1.1)制备得到的油相中，密封后通入氮气且保持不断搅拌使两相充分混合，形成水相油相混合液；所述水相与油相的体积比是(3.5-4.5)：(14-16)；

1.4)称取过硫酸铵溶于蒸馏水中，将过硫酸铵溶液缓慢加入到步骤1.3)制备得到的水相油相混合液中，所述过硫酸铵与步骤1.3)制备得到的水相油相混合液的比例为(0.45-0.55)g：(90-100)mL；滴加完毕之后密封，一直通氮气，反应3-6小时后，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次采用无水乙醇、50v/v％的乙醇以及蒸馏水洗涤，得含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液；

2)制备含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶：

称取丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺，将二者混合后溶于步骤1)制备得到的含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液中并搅拌形成混悬液；吸取TMEDA加入到混悬液中，在通氮气且处于晃动的状态下缓慢加入过硫酸铵溶液；

丙烯酰胺：N,N-亚甲基双丙烯酰胺：含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液中微球的质量：TMEDA：过硫酸铵的比例＝(1.9-2.1)g：(0.019-0.021)g：(0.8-0.9)g：(48-52)μL：(0.055-0.065)g；

加完后静置，继续通氮气，得含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶。

一种用于制备如前所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1)制备封口膜以及带有加压装置的明胶微泡囊；所述带有加压装置的明胶微泡囊的底部设置有开口；

2)在带有加压装置的明胶微泡囊中注入药物后，将封口膜和带有加压装置的明胶微泡囊于明胶微泡囊底部开口处热熔贴合，使封口膜封闭带有加压装置的明胶微泡囊上的开口；

3)在封口膜的底部依次设置粘性膜以及护层；当所述粘性膜带有窗口时，所述窗口设置于明胶微泡囊上的开口处；

所述带有加压装置的明胶微泡囊的制备方法是：

a)配制质量分数为10-25％的明胶溶液；

b)将步骤a)制备得到的质量分数为10％-25％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶(指质量分数为10-25％的明胶溶液中明胶，下同，不赘述)的质量比为1：1-1：3；

d)调节pH＝5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，所述明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凹陷形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在40-60℃下干燥5-8h，移出，待胶微泡囊的胶皮仍具有延展性时，利用长管状模具冲击胶微泡囊的胶皮，并形成长管状通道，所述长管状通道是加压管；待明胶微泡囊的胶皮在室温下冷却成膜后，在长管状通道内置入连接有连接杆的橡胶活塞，备用；

所述封口膜是塑料封口膜、明胶封口膜或温敏封口膜；

所述封口膜是明胶封口膜时，所述明胶封口膜的制备方法是：

a)配制质量分数为10-25％的明胶溶液；

b)将步骤a)制备得到的质量分数为10％-25％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶的质量比为1：1-1：3；

d)调节pH＝5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液进行消泡，将消泡后的成膜液平铺于平板上，制成封口膜的胶皮，所述封口膜的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，将封口膜的胶皮置于干燥箱内，在40-60℃下干燥5-8h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；

所述封口膜为温敏封口膜时，所述温敏封口膜直接采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。

作为优选，上述方法在步骤3)之后还包括：

4)在护层的外边缘处设置易撕片；所述易撕片呈三角形；所述易撕片与护层之间的粘结力大于护层与粘性膜之间的粘结力；

所述明胶微泡囊的制备方法在步骤b)和步骤d)之间还包括：

c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％；

所述明胶封口膜的制备方法在步骤b)和步骤d)之间还包括：

c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％。

本发明针对穴位持续给药的微泡贴中所存放的药物具有挥发性和/或流动性，一般为液态或半固体药物。

本发明的优点是：

本发明提供了一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法，该压力可控式微泡贴包括明胶微泡囊、封口膜、粘性膜以及护层；明胶微泡囊呈中空泡状；上连加压装置，明胶微泡囊与封口膜热熔；封口膜通过粘性膜与护层相连。封口膜可采用明胶膜或塑料膜，也可采用温敏封口膜。本发明所提供的压力可控式微泡贴是以明胶微泡囊直接包裹药物，治疗时直接打开外包装，对于明胶封口膜从中央空槽处刺破封口膜，对于温敏封口膜则直接贴于患部或相应穴位，起效快，产生治疗效果好，对皮肤无过敏和刺激反应，且生产工艺简单、环保，质量可控。具有点式给药、包裹药物稳定、适用不同药物成分、药量可控、给药速度可控的优势。本发明采用了经皮肤、粘膜、穴位通道给药的方式，结合不同形态药物成分，如洪宗国教授的痛经贴处方，可通过该压力可控式微泡贴将药物有效成分用透皮吸收方法，通过人体表皮作用于经络穴位，促进和改善血液循环及淋巴循环的作用，产生镇痛、消肿等效果，达到缓解和抑制病症所疼痛的疗效。临床试验结果表明对慢性腰肌劳损、膝关节炎、软组织损伤、痛经等疾病有较好的治疗效果；其他如口腔粘膜、肚脐、肛门等粘膜和通道也可以直接使用该剂型进行给药。

连接杆带动橡胶活塞在长管状通道内自如移动，橡胶活塞在移动的过程中，挤压或抽取明胶微泡囊中的气体，使明胶微泡囊内部形成正压(橡胶活塞往下移动，挤压明胶微泡囊中的气体，在明胶微泡囊中形成正压状态)或负压(橡胶活塞往上移动，抽取明胶微泡囊中的气体，在明胶微泡囊内部形成负压状态)，随着橡胶活塞的上下往复移动，明胶微泡囊中压力随之发生变化，而这种变化随着橡胶活塞的移动呈可控状态，由于明胶微泡囊内部压力可控，进而使得明胶微泡囊中的药物呈可控式释放。

本发明的压力可控式微泡贴制成后，内外包装整齐，操作简单，可直接贴于皮肤上，所选的原料均对人体无害，对皮肤不产生过敏和刺激反应。能利用与明胶微泡囊开口处所对应的封口膜上被刺穿的小孔或温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，并能通过加压装置调控给药速度，增强治疗效果。

附图说明

图1是本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的剖视结构示意图；

图2是本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的仰视结构示意图；

图3是本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的立体结构示意图；

图4是蕲艾油透皮吸收时相同时间点不同压强(P)与峰面积(S)的关系示意图；

图5本发明所提供的温敏凝胶的结构示意图；

图6是本发明所提供的温敏凝胶在进行水透过率试验所采用的装置的结构示意图；

图7是本发明所采用的聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的显微镜图；

图8是水以及胰岛素在不同温度下的透过率示意图；

图9是水透过率与胰岛素浓度随温度交替变化图；

其中：

1-明胶微泡囊；2-封口膜；3-粘性膜；4-护层；5-易撕片；6-橡胶活塞。

具体实施方式

参见图1、图2以及图3，本发明首先提供了一种针对穴位持续给药的微泡贴，包括明胶微泡囊1、封口膜2、粘性膜3以及护层4；明胶微泡囊1呈中空泡状；明胶微泡囊1上设有开口，封口膜2的一面与明胶微泡囊1热熔相连并将明胶微泡囊1上的开口封闭；粘性膜3上设置有与明胶微泡囊1上的开口位置相对应的窗口；封口膜2的另一面通过粘性膜3与护层4相连。该针对穴位持续给药的微泡贴在具体使用时首先揭除护层，露出粘性膜，注意不要拉伸明胶微泡囊体和封口膜，戳破明胶微泡囊开口处所对应的封口膜，在封口膜上形成小孔，根据患者需要将微泡贴粘贴在合适位置，初步固定微泡贴，用力抚平微泡贴周边的粘胶部分即固定完成。微泡贴用后揭除时，需要操作者握住微泡贴的边缘，慢慢地将微泡帖顺着汗毛的方向撕除。将含有可针对穴位持续给药的微泡帖直接贴于治疗靶点，利用与明胶微泡囊开口处所对应的封口膜上被刺穿的小孔或温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。

本发明所提供的针对穴位持续给药的微泡贴通过粘性膜可以实现微泡贴在皮肤上的定位功能，通过微泡囊的开口与封口膜设计，可以实现药物储存功能，当揭开封口膜后可针对穴位实现点式给药，通过微泡囊的储存功能还能实现持续给药功能。

本发明所提供的针对穴位持续给药的微泡贴是以明胶微泡囊直接包裹药物，治疗时直接打开外包装，从中央空槽处刺破封口膜，直接贴于患部或相应穴位，起效快，产生治疗效果好，对皮肤无过敏和刺激反应，且生产工艺简单、环保，质量可控。具有点式给药、包裹药物稳定、适用不同药物成分、药量可控的优势。本发明采用了经皮肤、粘膜、穴位通道给药的方式，结合不同形态药物成分，如洪宗国教授的痛经贴处方，可通过该微泡贴将药物有效成分用透皮吸收方法，通过人体表皮作用于经络穴位，促进和改善血液循环及淋巴循环的作用，产生镇痛、消肿等效果，达到缓解和抑制病症所疼痛的疗效。临床试验结果表明对慢性腰肌劳损、膝关节炎、软组织损伤、痛经等疾病有较好的治疗效果；其他如口腔粘膜、肚脐、肛门等粘膜和通道也可以直接使用该剂型进行给药。

基于如上记载，本发明还提供了一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，该压力可控式微泡贴自上而下由明胶微泡囊1、封口膜2、粘性膜3和护层4组成，明胶微泡囊1呈中空泡状；明胶微泡囊1上设有开口，封口膜2的一面与明胶微泡囊1热熔相连并将明胶微泡囊1上的开口封闭；封口膜2的另一面通过粘性膜3与护层4相连；粘性膜3上设置有与明胶微泡囊1上的开口位置相对应的窗口(揭开护层后，窗口处直接暴露封口膜层，该窗口的设置，确保明胶微泡囊1中的有效药物成分直接穿过封口膜上的小孔以及粘性膜3上的窗口，使得药物起效更快、更直接，该结构类似于创可贴的结构，中间含有药物部分裸露，除中间部分外的外边缘有粘性膜层)；明胶微泡囊1上设置有与明胶微泡囊1内部相贯通且向明胶微泡囊1内部提供压力的加压装置。其药物作用成分包裹于明胶微泡囊中，使用时揭开护层，戳破封口膜，贴于治疗靶点。当封口膜为温敏封口膜时，揭开护层直接贴于治疗靶点。加压装置包括加压管、设置在加压管中的橡胶活塞6以及与橡胶活塞6相连并驱动橡胶活塞6在加压管中自如运动的连接杆；加压管与明胶微泡囊1内部相贯通。连接杆带动橡胶活塞6在长管状通道内自如移动，橡胶活塞6在移动的过程中，挤压或抽取明胶微泡囊1中的气体，使明胶微泡囊内部形成正压(橡胶活塞6往下移动，挤压明胶微泡囊1中的气体，在明胶微泡囊1中形成正压状态)或负压(橡胶活塞6往上移动，抽取明胶微泡囊中的气体，在明胶微泡囊1内部形成负压状态)，随着橡胶活塞6的上下往复移动，明胶微泡囊1中压力随之发生变化，而这种变化随着橡胶活塞6的移动呈可控状态，由于明胶微泡囊1内部压力可控，进而使得明胶微泡囊1中的药物呈可控式释放。

压力可控式微泡贴还包括设置在护层4底部外边缘处的易撕片5；易撕片5呈三角形；易撕片5与护层4之间的粘结力大于护层4与粘性膜3之间的粘结力。

明胶微泡囊1是一个或多个，明胶微泡囊1在封口膜2上的投影面积之和是S1；封口膜2的面积是S2；S2≥S1；明胶微泡囊1是多个时，多个明胶微泡囊1呈矩阵式均布在封口膜2上。明胶微泡囊1是多个时，封口膜2、粘性膜3以及护层4上均设置有易断裂线；封口膜2上的易断裂线、粘性膜3上的易断裂线以及护层4上的易断裂线的位置相重合。

明胶微泡囊1的壳体厚度是0.3-0.7mm；明胶微泡囊1的直径大小根据载药量的大小而变化。

明胶微泡囊1的材质是透明的；封口膜2的厚度是0.3-0.7mm；粘性膜3是粘性涂层；护层4是硅油离型纸；封口膜2是塑料封口膜、明胶封口膜或温敏封口膜；当封口膜2是温敏封口膜时，温敏封口膜采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊1内的药物释放；在接触人体皮肤之前，明胶微泡囊1内的药物不能通过温敏封口膜2；在接触人体皮肤之后，明胶微泡囊1内的药物能通过温敏封口膜2；含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，作为温度开关来使用；作为优选，含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为10℃-36℃；最优选，含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为30-33℃；优选的，明胶微泡囊1内的药物不能通过含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶；当温度达到及超过敏感温度时，明胶微泡囊1内的药物能通过含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶。

含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的制备：

称取0.15g的司盘80于100毫升的烧杯中，加入75mL的煤油，放入磁力搅拌子，用保鲜膜封口之后开始搅拌，搅拌过程中通入氮气10分钟。搅拌完毕后将油相倒入三口烧瓶中，加入50微升的TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)，密封。开启机械搅拌，转速为350r/min，边搅拌边通氮气5分钟。

称取N-异丙基丙烯酰胺5.00g和N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.50g于小烧杯中，加入20mL蒸馏水，搅拌溶解后密封，通氮气5分钟，制备成水相。

于烧瓶中，将水相加入到油相中，密封通氮气15分钟且保持搅拌速度在350r/min使两相充分混合。称取过硫酸铵0.50g，加入5mL的蒸馏水溶解，将所得溶液缓慢滴入到烧瓶中，滴加完毕之后，密封烧瓶，通氮气，反应4小时后，将烧瓶中的混合物转移到烧杯中，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次用无水乙醇、50v/v％的乙醇以及蒸馏水洗涤，得浓度为0.08544g/mL微球溶液(微球的产率为85％)。

含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备：

称取丙烯酰胺2.00g和N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.02g于烧杯中，加入10mL的微球溶液(微球为圆球状，直径范围是200～500微米)，搅拌溶解，用移液枪吸取50微升的TMEDA加入到混悬液中，通氮气10分钟。称取过硫酸铵0.06g，用2mL水溶解后将过硫酸铵溶液加入到通氮气的混悬液中，边加边轻轻摇晃烧杯，溶液加完之后静置，继续通氮气，得凝胶。

聚丙烯酰胺凝胶简要介绍：凝胶的性质介于固体和液体之间，是一种特殊的分散体系。它是由胶体颗粒或者高聚物分子相互连接，形成的空间网状骨架，结构中充满液体或者气体，近几年来糖尿病患者越来越多引起了各国的广泛注意，而聚丙烯酰胺凝胶可作为胰岛素药物传送的载体，可起到药物的控释作用，在医学领域具有重要地位，具体结构请参见图5。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球简要介绍：参见图7，聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球(microspheres)是指N-异丙基丙烯酰胺溶解或者分散在溶液中而形成的微小球体，它的直径范围一般为1～250μm左右。聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的研究已经有很长的历史了，到现今为止，微球的工艺制备、功能修饰已经逐步完善，应用中常常将药物包裹在微球中制成注射液或者混悬液，广泛应用于医药行业中。

在不同温度下测试实施例1中制备得到的含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的水透过率(测透过凝胶的水的体积)和胰岛素透过率(测透过凝胶的胰岛素溶液浓度)，得出该凝胶对温度具有温敏特性。

透水率与胰岛素通过率实验：

将如上所得凝胶用蒸馏水洗净后置于不同的温度下，2小时后用吸水纸吸干表面水分，放置在实验装置(参见图6)上，量取40ml的水或0.08mg/mL的牛胰岛素溶液，抽滤5分钟。用量筒量取通过溶液的体积以及吸光度。

结合图8可以看出，凝胶的水透过率、胰岛素透过率均和温度有关，当温度在人体体温附近时能达到最大水透过率和胰岛素浓度；当温度低于30℃时，两者最低接近为零。这是因为聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球在温度大于30℃时，是失水的且微球的直径减小，这样在凝胶中形成通路，便于水通过。而温度低于30℃时，聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球是膨胀的、且微球的直径最大，这样不利于水和胰岛素通过。

当凝胶在30和36℃交替变化时(参见图9)，可以看见水透过率、胰岛素浓度随温度交替变化，重复性好，在36℃能打开释放药物，而回到30℃下又能较好实现关的效果。

一种用于制备针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的方法，方法包括以下步骤：

1)制备封口膜2以及带有加压装置的明胶微泡囊1，明胶微泡囊1底部有开口；

2)在带有加压装置的明胶微泡囊1中注入药物后，将封口膜2和带有加压装置的明胶微泡囊1于明胶微泡囊1底部开口处热熔贴合，使封口膜封闭明胶微泡囊上的开口；

3)在封口膜2的底部设置带有窗口的粘性膜3，在粘性膜3的底部设置护层4；粘性膜3上带有窗口，该窗口设置于明胶微泡囊1的开口位置；

4)在护层4的外边缘处设置易撕片5；易撕片5呈三角形；易撕片5与护层4之间的粘结力大于护层4与粘性膜3之间的粘结力；

带有加压装置的明胶微泡囊1的制备方法是：

a)配制质量分数为12％的明胶溶液；

b)将步骤a)制备得到的质量分数为12％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；甘油与明胶的质量比为1：1.5(这里1：1.5指的是甘油和明胶的质量比，比如100g明胶溶液，质量分数为12％，则明胶质量为12g，甘油的加入量为8g)；

c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％；

d)调节pH＝5.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凹陷形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，待明胶微泡囊的胶皮仍具有延展性时，利用长管状模具冲击明胶微泡囊顶部的胶皮，并形成长管状通道，长管状通道是加压管；待明胶微泡囊的胶皮在室温下冷却成膜后，在长管状通道内置入连接有连接杆的橡胶活塞，备用；

封口膜2是塑料封口膜或明胶封口膜或温敏封口膜；当封口膜2是明胶封口膜时，明胶封口膜的制备方法是：

a)配制质量分数为12％的明胶溶液；

b)将步骤a)制备得到的质量分数为12％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；甘油与明胶的质量比为1：1.5；

c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％。

d)调节pH＝5.0，制成成膜液，对成膜液进行消泡，将消泡后的成膜液平铺于平板上，制成封口膜的胶皮，封口膜的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，将封口膜的胶皮置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用。

更具体的，明胶微泡囊的制备方法为模型压制法，明胶微泡囊的粒径大小可以根据给药量来调整，较大的压力可控式微泡贴的泡囊内径可达1-2cm，较小的压力可控式微泡贴的泡囊内径约为1-2mm；明胶微泡囊1的材质透明、手感软且紧致，厚度为0.3-0.7mm；封口膜厚度为0.3-0.7mm，大小和囊体模型契合，且在囊体中心位置对应压制球半径是0.1mm的球形空槽，在囊体模型间隔位置中轴处压制易断裂线，便于单个药物分离；明胶微泡囊体和封口膜的热熔密合，热熔密合是指明胶微泡囊体和封口膜整体在一定温度条件下于囊体模型位置处部分熔融密合。粘性膜是指粘性涂层，用于将护层粘在封口膜上，然后在涂抹时于每个易断裂线边缘提前贴一个0.2mm×0.2mm的等腰直角三角形，形成易撕片5，便于使用时揭开护层。护层为硅油离型纸，且按照封口膜易断裂线位置对护层进行分割处理。

带有加压装置的明胶微泡囊1的制备方法是：

取一定质量的明胶，加水在室温下至少溶胀30min，然后水浴50℃下加热1h搅拌至完全溶解，配制成质量分数为12％的明胶溶液；加入甘油，甘油与明胶的质量比为1:1.5，加入防腐剂；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯同时起到防腐作用)；对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％，调节溶液pH值5.0，制成成膜液，成膜液用超声消泡1-2min后，静置10min后再用少量的无水乙醇喷雾消泡(用酒精喷壶直接喷洒，根据泡沫量酌情处理)，平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用圆形或椭圆形模具压制中间空槽部分，使其凹陷形成囊泡，待其成型后将其置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，待胶微泡囊的胶皮仍具有延展性时，利用长管状模具冲击明胶微泡囊顶部(开口在底部)的胶皮，并形成长管状通道，长管状通道是加压管；待明胶微泡囊的胶皮在室温下冷却成膜后，在长管状通道内置入连接有连接杆的橡胶活塞，备用；

封口膜2是明胶封口膜时，明胶封口膜的制备方法是：

取一定质量的明胶，加水在室温下至少溶胀30min，然后水浴50℃下加热1h搅拌至完全溶解配制成质量分数为12％的明胶溶液；加入甘油，甘油与明胶的质量比为1：1.5，加入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。对羟基苯甲酸甲酯用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯用量为明胶质量的0.04％，调节溶液pH值5.0-8.0，制成成膜液，成膜液用超声消泡1-2min后，静置10min后再用少量的无水乙醇喷雾消泡，平铺于平板上，制成封口膜的胶皮，胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，将胶皮置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；

封口膜2为温敏封口膜时，温敏封口膜直接采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。

粘性膜是指粘性涂层，用于将护层粘在封口膜上，然后在每个易断裂线边缘贴一个0.2mm×0.2mm的等腰直角三角形边条，边条的一面涂有粘合剂，固定在封口膜的一侧表面，使用时用来记录生产日期或商标logo，并粘贴在护层边缘，以便于使用时揭开护层为原则。

护层可以是正方形、长方形、菱形、圆形或护层为硅油离型纸。压力可控式微泡贴贴在患者身上安全随体；压力可控式微泡贴几乎没有吸收性能，转送速度取决于药物分子结构和吸收速率。

为了说明本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴具有很好的作用，以蕲艾油透皮吸收为例进行详细说明：

中医艾灸的药物作用是一种经穴位通道的给药方式。在此启发下通过穴位注射的方式给药治疗不同的疾病已经得到了充分的研究，它能使药物集中在穴位点通过经络作用于全身。压力促进药物的透皮吸收也已经得到实验的证明。

实验采用药物扩散试验仪，离体鼠皮固定于扩散池中，将一定浓度的蕲艾挥发油加入到扩散池，设定温度37℃，恒速搅拌，从低到高依次设定7个压强条件，0.7atm，0.8atm，0.9atm，1atm，1.1atm，1.2atm，1.3atm，1atm为常压下的透皮吸收情况，并且每个压力点分别于0.5，1，1.5，2，2.5，3h，取样1ml，每次进样1μl作GC分析，每份样品溶液连续进样3次，取平均值。实验以1，8-桉叶油素作为外标，首先定位蕲艾挥发油中1，8-桉叶油素的出峰位置，测得样品峰面积S。在相同的气相色谱条件下，峰面积S与含量成正比，1，8-桉叶油素含量占蕲艾油总含量的比例是确定的，故将峰面积S的值随压力与时间的变化率看成为蕲艾油透皮吸收总量随压力与时间的变化率。分别以时间t和压强p为横坐标，峰面积s为纵坐标作图，并进行线性拟合，得线性方程s＝a+bT。根据线性方程作图，参见图4。

参见图4，是蕲艾油透皮吸收时相同时间点不同压强(P)与峰面积(S)的关系示意图。其中，横坐标P为压强，单位是atm，纵坐标为分别于0.7atm，0.8atm，0.9atm，1atm，1.1atm，1.2atm，1.3atm压力条件下取样测得的色谱峰面积(1atm为常压条件下)；曲线从下到上依次为0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h以及1.5h时间点下测得的曲线图。

药物的透皮吸收受温度、药物浓度等因素影响，在合理的压力范围内，即对皮肤无损害时，正压的条件下，增大压力，透过率大大增加；负压的条件下，减小压力，透过率亦增加，且正压透皮效果比负压强。从药物分子的能量角度分析，加压条件下，分子内能增大，活跃的分子更容易透过皮肤；相反减压条件下，分子透过能力降低；从皮肤结构角度分析，加压条件下，药物透皮通路变窄，物质透过能力降低；相反减压条件下，物质透过能力增强。透皮吸收作为中医药中的一种有效的给药方式，相比其他给药方式有许多优点，在现阶段越来越受到人们的重视，本发明通过改变压力，有效的提高了药物透皮吸收的效果，为透皮吸收的改进提供了新的方向。

本发明采用温敏封口膜的作用机理是：由含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶形成的温敏封口膜，在30℃左右产生相变，30℃以下膜体致密，药物不能透过。30℃以上膜体疏松，可以透过药物。因此利用其制成封口膜，在30℃以下可以贮存药物，在30℃以上则可释放药物。人体正常体温为36.6℃，当此膜贴于皮肤之上时，温度高于30℃，能够自动给药。

本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的使用方法：

当封口膜采用塑料封口膜或明胶封口膜时，本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的使用方法是：首先揭除护层，露出粘性膜3，注意不要拉伸明胶微泡囊体和封口膜，戳破明胶微泡囊开口处所对应的封口膜，在封口膜上形成小孔，根据患者需要将微泡帖粘贴在合适位置(治疗靶点)，开口对准病患位置或穴位处；初步固定压力可控式微泡贴，抚平压力可控式微泡贴周边的粘胶部分即固定完成。使用时可用连接杆带动活塞，并推动活塞实行加压调节，促进药物渗透。压力可控式微泡贴用后揭除时，操作者握住微泡帖的边缘，慢慢地将微泡帖顺着汗毛的方向撕除。利用与明胶微泡囊开口处所对应的封口膜上被刺穿的小孔或温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。

当封口膜采用温敏封口膜时，本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的使用方法是：首先揭除护层，露出粘性膜3，注意不要拉伸明胶微泡囊体和封口膜，根据患者需要将温控给药微泡粘贴在合适位置(治疗靶点)，对准病患位置或穴位处；初步固定微泡贴，抚平微泡贴周边的粘胶部分即固定完成。由于患者体温的作用，致使温敏封口膜2被打开，存放在明胶微泡囊1的药物顺势逸出并到达穴位或病患位置。使用时可用连接杆带动活塞，并推动活塞实行加压调节，促进药物渗透。压力可控式微泡贴用后揭除时，操作者握住微泡帖的边缘，慢慢地将微泡帖顺着汗毛的方向撕除。利用与明胶微泡囊开口处所对应的封口膜上被刺穿的小孔或温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。

本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴是以明胶微泡囊直接包裹药物，治疗时直接打开外包装，从中央空槽处刺破封口膜，贴于患部或相应穴位，当封口膜为温敏封口膜时直接贴于患部或相应穴位，起效快，产生治疗效果好，对皮肤无过敏和刺激反应，且生产工艺简单、环保，质量可控。具有点式给药、包裹药物稳定、适用不同药物成分、药量可控的优势。本发明采用了经皮肤、粘膜、通道给药的方式，结合不同形态药物成分，如洪宗国教授的痛经贴处方，可通过该压力可控式微泡贴将药物有效成分用透皮吸收方法，通过人体表皮作用于经络穴位，促进和改善血液循环及淋巴循环的作用，产生镇痛、消肿等效果，达到缓解和抑制病症所疼痛的疗效。临床试验结果表明对慢性腰肌劳损、膝关节炎、软组织损伤、痛经等疾病有较好的治疗效果；其他如口腔粘膜、肚脐、肛门等粘膜和通道也可以直接使用该剂型进行给药。

本发明所提供的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴通过粘性膜不仅可以实现微泡贴在皮肤上的定位功能，还能通过微泡囊上的加压装置实现调节药物渗透速度的功能。通过微泡囊的开口和封口膜设计，可以实现药物储存功能。当揭开封口膜后即可针对穴位实现点式给药，通过微泡囊的储存功能还能实现持续给药功能。通过调节微泡囊的大小，还能实行药量可控。当封口膜为温敏封口膜时，直接贴于皮肤上即可针对穴位自动实现点式给药，还解决了普通封口膜易破损，造成药物损失或失效问题，只需将其置于低温下保存即可。

本发明的压力可控式微泡贴制成后，内外包装整齐，操作简单，可直接贴于皮肤上，所选的原料均对人体无害，对皮肤不产生过敏和刺激反应。利用与明胶微泡囊开口处所对应的封口膜上被刺穿的小孔或温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。

Claims (10)

1.一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴包括明胶微泡囊（1）、封口膜（2）、粘性膜（3）以及护层（4）；所述明胶微泡囊（1）呈中空泡状；所述明胶微泡囊（1）上设有开口，所述封口膜（2）的一面与明胶微泡囊（1）热熔相连并将明胶微泡囊（1）上的开口封闭；所述封口膜（2）的另一面通过粘性膜（3）与护层（4）相连；所述明胶微泡囊（1）上设置有与明胶微泡囊（1）内部相贯通且向明胶微泡囊（1）内部提供压力的加压装置。

2.根据权利要求1所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述加压装置包括加压管、设置在加压管中的橡胶活塞以及与橡胶活塞相连并驱动橡胶活塞在加压管中自如运动的连接杆；所述加压管与明胶微泡囊（1）内部相贯通。

3.根据权利要求2所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述压力可控式微泡贴还包括设置在护层（4）底部外边缘处的易撕片（5）；所述易撕片（5）呈三角形；所述易撕片（5）与护层（4）之间的粘结力大于护层（4）与粘性膜（3）之间的粘结力。

4.根据权利要求3所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）是一个或多个，所述明胶微泡囊（1）在封口膜（2）上的投影面积之和是S1；所述封口膜（2）的面积是S2；所述S2≥S1；所述明胶微泡囊（1）是多个时，多个明胶微泡囊（1）呈矩阵式均布在封口膜（2）上。

5.根据权利要求4所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）是多个时，所述封口膜（2）、粘性膜（3）以及护层（4）上均设置有易断裂线；所述封口膜（2）上的易断裂线、粘性膜（3）上的易断裂线以及护层（4）上的易断裂线的位置相重合。

6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）的壳体厚度是0.3-0.7mm。

7.根据权利要求6所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）的材质是透明的；所述封口膜（2）的厚度是0.3-0.7mm；所述粘性膜（3）是粘性涂层；所述护层（4）是硅油离型纸；所述封口膜（2）是塑料封口膜、明胶封口膜或温敏封口膜；所述封口膜（2）是温敏封口膜时，所述温敏封口膜采用含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊（1）内的药物释放；在接触人体皮肤之前，所述明胶微泡囊（1）内的药物不能通过所述温敏封口膜（2）；在接触人体皮肤之后，所述明胶微泡囊（1）内的药物能通过所述温敏封口膜（2）；所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，作为温度开关来使用；作为优选，所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为10℃-36℃；最优选，所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为30-33℃；优选的，当温度低于所述敏感温度时，明胶微泡囊（1）内的药物不能通过所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶；当温度达到及超过所述敏感温度时，所述明胶微泡囊（1）内的药物能通过所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶。

8.根据权利要求7所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴，其特征在于：所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法包括以下步骤：

1）聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的制备：

1.1）制备油相：将司盘80和煤油按照1g：400mL ~ 1g：600mL的比例混合形成溶液一；在封闭环境下对溶液一进行搅拌，搅拌过程中向溶液一中通入氮气；搅拌完毕后向溶液一中加入TMEDA密封形成溶液二，所述溶液一与TMEDA的体积比是1400：1~1600：1；开启机械搅拌，边搅拌边往溶液二中通入氮气，形成油相；

1.2）制备水相：将N-异丙基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和水以（4.5-5.5）g：（0.45-0.55）g：20mL的比例在搅拌下混合均匀后密封，通氮气，形成水相；

1.3）将步骤1.2）制备得到的水相加入至步骤1.1）制备得到的油相中，密封后通入氮气且保持不断搅拌使两相充分混合，形成水相油相混合液；所述水相与油相的体积比是（3.5-4.5）：（14-16）；

1.4）称取过硫酸铵溶于蒸馏水中，将过硫酸铵溶液缓慢加入到步骤1.3）制备得到的水相油相混合液中，所述过硫酸铵与步骤1.3）制备得到的水相油相混合液的比例为（0.45-0.55）g：（90-100）mL；滴加完毕之后密封，一直通氮气，反应3-6小时后，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次采用无水乙醇、50v/v%的乙醇以及蒸馏水洗涤，得含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液；

2）制备含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶：

称取丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺，将二者混合后溶于步骤1）制备得到的含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液中并搅拌形成混悬液；吸取TMEDA加入到混悬液中，在通氮气且处于晃动的状态下缓慢加入过硫酸铵溶液；

丙烯酰胺：N,N-亚甲基双丙烯酰胺：含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液中微球的质量：TMEDA：过硫酸铵的比例=（1.9-2.1）g：（0.019-0.021）g：（0.8-0.9）g：（48-52）μL：（0.055-0.065）g；

加完后静置，继续通氮气，得含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶。

9.一种用于制备如权利要求7或8所述的针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

1）制备封口膜（2）以及带有加压装置的明胶微泡囊（1）；所述带有加压装置的明胶微泡囊（1）的底部设置有开口；

2）在带有加压装置的明胶微泡囊（1）中注入药物后，将封口膜（2）和带有加压装置的明胶微泡囊（1）于明胶微泡囊（1）底部开口处热熔贴合，使封口膜封闭带有加压装置的明胶微泡囊上的开口；

3）在封口膜（2）的底部依次设置粘性膜（3）以及护层（4）；

所述带有加压装置的明胶微泡囊（1）的制备方法是：

a）配制质量分数为10%-25%的明胶溶液；

b）将步骤a）制备得到的质量分数为10%-25%的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶的质量比为1：1-1：3；

d）调节pH=5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，所述明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凹陷形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在40-60℃下干燥5-8h，移出，待明胶微泡囊的胶皮仍具有延展性时，利用长管状模具冲击明胶微泡囊顶部的胶皮，并形成长管状通道，所述长管状通道是加压管；待明胶微泡囊的胶皮在室温下冷却成膜后，在长管状通道内置入连接有连接杆的橡胶活塞，备用；

所述封口膜（2）是塑料封口膜、明胶封口膜或温敏封口膜；

所述封口膜（2）是明胶封口膜时，所述明胶封口膜的制备方法是：

a）配制质量分数为10%-25%的明胶溶液；

b）将步骤a）制备得到的质量分数为10%-25%的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶的质量比为1：1-1：3；

d）调节pH=5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液进行消泡，将消泡后的成膜液平铺于平板上，制成封口膜的胶皮，所述封口膜的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，将封口膜的胶皮置于干燥箱内，在40-60℃下干燥5-8h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；

所述封口膜（2）为温敏封口膜时，所述温敏封口膜直接采用含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述方法在步骤3）之后还包括：

4）在护层（4）的外边缘处设置易撕片（5）；所述易撕片（5）呈三角形；所述易撕片（5）与护层（4）之间的粘结力大于护层（4）与粘性膜（3）之间的粘结力；

所述明胶微泡囊（1）的制备方法在步骤b）和步骤d）之间还包括：

c）在步骤b）制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16%，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04%；

所述明胶封口膜的制备方法在步骤b）和步骤d）之间还包括：

c）在步骤b）制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16%，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04%。