CN105073102B - 透皮贴装置 - Google Patents

透皮贴装置 Download PDF

Info

Publication number
CN105073102B
CN105073102B CN201380051498.8A CN201380051498A CN105073102B CN 105073102 B CN105073102 B CN 105073102B CN 201380051498 A CN201380051498 A CN 201380051498A CN 105073102 B CN105073102 B CN 105073102B
Authority
CN
China
Prior art keywords
transdermal
compartment
drug
label apparatus
body sheet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380051498.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105073102A (zh
Inventor
杨经伦
黄伟杰
关兆明
周理然
潘颢颐
李铭鸿
周喜林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hong Kong University of Science and Technology HKUST
Original Assignee
Hong Kong University of Science and Technology HKUST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hong Kong University of Science and Technology HKUST filed Critical Hong Kong University of Science and Technology HKUST
Publication of CN105073102A publication Critical patent/CN105073102A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105073102B publication Critical patent/CN105073102B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明描述了一种透皮贴及装置，用于通过完整的或穿孔的皮肤屏障传递治疗性药物和/或美容方剂。主动注入在一段时间内传递可控剂量，以提供长期效力。本发明描述了用于制备主动注入贴的方法和装置，用于以安全并且无痛的皮肤穿孔的非电子手段和方法，进行可控剂量传递。

Description

透皮贴装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年10月1日提交的美国临时专利申请No.61/744,636的优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及关于主动注入贴装置的设计和制造的实施方式。本发明的实施方式可以包括致动装置、以及布置在独立隔室内的一定量的治疗性药物和/或美容方剂，二者之间通过膜相连接。致动装置的一种实施例包括膨胀水凝胶，其能够以恒定或设定的速率膨胀，以传递恒定剂量的治疗性药物和/或美容方剂。在又一实施例中，贴装置可以能操作方式与用于皮肤穿孔的至少一根微针或微针板连接，以增强透皮给药效果。
背景技术
口服、皮下注射和透皮给药是最常见的给药途径。与皮下注射相比，透皮给药通常是无痛的，并且，不产生危险的医疗废物，也不存在因针头重复使用造成的疾病传播风险，而这是发展中国家是普遍存在的(Prausnitz等人，2004)。透皮给药还具有胜过口服途径的一些优点，口服途径的药物吸收较差，或导致药物在胃肠道或肝脏中的酶降解(Plapied等人，2011)。透皮给药装置通常是无创/微创的，能够自我管理，并且通常获得患者的高度合作。透皮给药装置还提供了具有长期可控释放能力的低价给药系统。
美国食品药品监督管理局(USFDA)在1981年批准了第一个透皮贴，用于释放东莨菪碱，一种抑制因晕动所致恶心和呕吐的药物(Gorden等人，2003)。在美国市场上，过去二十年间引入了超过35种透皮产品，2006年，总销售额达到57亿美元(Srodin，2007)。随着更多物质与皮下给药装置一起使用，预期市场将持续增长。
最近，连续给药胜过常规短时间单剂量给药装置的优势吸引了众多关注，诸如美国专利申请公开No.2007/0225676、No.2009/0099502、No.2009/0030365和No.2011/0288485中所描述的那些。事实上，许多已经完成的研究表明，连续给药是有某些优势的。例如，研究显示，与每天两次口服罗匹尼罗的患者相比，用罗匹尼罗连续皮下给药治疗时，降低了帕金森病患者的运动障碍并发症(Stockwell等人，2008)。临床研究还表明，镇痛过程中，63％的癌症患者宁愿使用每三天透皮给药芬太尼，而不是长期口服吗啡镇痛(Sloan等人，1998)。对于糖尿病患者而言，人工胰岛素的连续给药(短效/常规)会优于胰岛素类似物的单次给药(长效)，一些研究已经表明，胰岛素类似物的注射会导致不可预期的后果(Hemkens等人，2009)。简而言之，在不同生物医疗应用中，连续给药提供了一些胜过单剂/单丸治疗的优势。因此，设计一种连续给药贴，其能够装载多种药物和/止痛剂中的一种或多种，将会开辟广阔的潜在市场，并且方便众多的患者。
常规透皮贴剂包括三个主要组件：背衬膜，防止药物脱水和污染；药物储所，用于在其中储存药物；以及渗透膜，面向和/或接触皮肤，其控制药物越过皮肤的扩散速率。贴剂的渗透膜通常可以粘附至皮肤。透皮给药的有效性通常受限于药物越过角质层脂类屏障的渗透性。目前透皮给药的药物通常都有三个约束特征：低分子量(<500Da)、高亲油性(可溶于油中)、以及小治疗剂量(即通常只达到毫克级)。发展用于大分子亲水药物和疫苗的透皮给药路径是巨大挑战，但是，如果克服则将是保健和医药领域的巨大变化。疫苗的透皮给药不仅可以避免使用皮下注射针头(Clenn等人，2006)，而且具有这样的可能性：通过靶向给药至皮肤内的免疫原性郎格汉细胞，来改善免疫反应(Prausnitz等人，2008)。
目前使用的大部分透皮系统与被动注入结合(即：药物经扩散通过屏障而传送)，当要求大量和精确剂量的药物释放时，这就不能适用。从而，主动注入，也就是通过机械方法迫使含有药物的液体进入组织的给药方法，是一种适宜的解决方案。实际上，研究显示，对于药物传递而言，利用微针的主动注入是一种可行的方法(Sivamani等人，2005)。McAllister等人已经证明，使用微针和压力(10psi)，通过活体内胰岛素给药降低了70％的常规血糖水平(McAllister等人，2003)。Roxhed等人采用的调节给药装置带有一种具有印刷电路板的装置，以及，Richter等人使用了自主泵(Roxhed等人，2008，以及Richter等人，2004)。然而，涉及电池的使用妨碍了Roxhed所设计装置的便携使用，以及，Richter装置的泵对于日常使用而言可能体积过大而不便携带。贴剂装置中的药物安瓿或其它储所是否易于灭菌的能力，也是另一需要考虑的问题。
所以，非常期望开发一种具有长期并且一致或稳定药物传递的小型、即抛并且安全的透皮贴剂。本发明的实施方式采用有利的设计解决了这些问题，其易于制造，并且能与多种物质一起使用。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种透皮贴装置，包括：本体片，具有近侧和远侧；激活剂通路，位于本体片中；致动剂隔室，在本体片中，并且与激活剂通路以能操作方式连接；药物储所，在本体片的近侧，药物储所的远侧邻接致动剂隔室的近侧；以及，透皮药物传递区，在药物储所的近侧；其中，在初始的预激活状态下，使致动剂隔室内的致动剂与激活剂隔离；其中，由用户引发时，激活剂通过激活剂通路传送进入致动剂隔室，并且接触致动剂，导致致动剂膨胀，藉此，致动剂于近侧方向膨胀，从而，将力传向所述药物储所的远侧，藉此，迫使药物储所中的药物通过透皮药物传递区并离开所述装置。
本发明描述了用于透皮给药的非电子主动注入贴及装置的设计和制造。
本发明描述了透皮贴和相关装置，通过非电子方法，以可控速率越过皮肤屏障传递治疗性药物和/或美容方剂。贴剂装置可以利用非电子致动装置、以及能布置在独立隔室中的大量治疗性药物和/或美容方剂，二者通过膜连接。在一种具体实施例中，致动装置利用膨胀水凝胶，其能以恒定速率膨胀，以传递恒定速率和/或固定剂量的治疗性药物和/或美容方剂。贴剂装置可以进一步附接至刺入皮肤的至少一个微针或微针板，以增强透皮给药效果。
附图说明
为了更好地理解本发明，参照附图中所示本发明的具体实施例，给出了以上简述的本发明的具体描述。附图未按比例绘制，以及，附图中或下文描述中所涉及的尺寸对于所披露的实施例是具体的。能让本发明起到其预期功能的变化尺寸都视为在本发明的范围内。因此，应该理解，这些附图仅仅描述了本发明的典型实施例，因此不应视为限制本发明的范围，通过使用附图，与其它特征和细节一起，描述并解释本发明，附图中：
图1A、图1B、图1C和图1D图示本发明的贴剂装置的一种实施例，其中，图1A是图示药物储所结构的一种实施例的俯视图，以及，图1B是图示形成为本体片一部分的水和水凝胶储所的一种实施例的俯视图，图1C是沿图1A中线A-A’的剖视图，以及，图1D是沿图1B中线B-B’的剖视图，示出一些特征的细节；
图2A、图2B、图2C和图2D图示本发明的贴剂装置的另一实施例，其中，图2A是示出本装置的水和水凝胶储所的俯视图，以及，图2B是示出旋转破口盖的俯视图，图1C是沿图2A中线C-C’的剖视图，以及，图2D是沿图2B中线D-D’的剖视图；
图3A、图3B、图3C和图3D图示本发明贴剂装置的又一实施例，其中，图3A是示出本装置的水和水凝胶储所结构的俯视图，以及，图3B是示出开关盖的俯视图，图3C是沿图3A中线E-E’的剖视图，以及，图3D是沿图3D中线F-F’的剖视图；
图4A和图4B是根据本发明实施例的聚二甲基硅氧烷弹性膜的照片；
图5是说明根据本发明实施例的无涂层水凝胶在4小时时间段内膨胀特性的表格；
图6是具有聚二甲基硅氧烷涂层的水凝胶横断面的扫描电子显微镜图像；
图7是说明无涂层水凝胶和经喷涂水凝胶在5小时时间段内膨胀特性的表格；
图8A、图8B和图8C是分别示出沸石微针板、塑料微针板和商品微针板的照片；
图9是根据本发明的主动注入透皮微针贴的一种实施例的分解图，在本实施例中，激活剂隔室和致动剂隔室的一部分直接形成在本体片中；
图10是根据本发明的主动注入透皮微针贴的另一实施例的分解图，在本实施例中，致动剂隔室和激活剂隔室形成为以可操作方式连接至本体片的嵌入物的一部分；
图11A和图11B分别是图10中所示的主动注入透皮微针贴的实施例中所使用的一些组件的正视图和后视图；
图12是根据本发明的主动注入透皮微针贴的又一实施例的分解图，本实施例利用了一种嵌入物，其紧贴本体片放置，以形成以可操作方式连通的致动剂隔室和激活剂隔室的一部分；
图13A、图13B和图13C图示图12中实施例的一些内部组件的操作，图13A示出门关闭时的装置，以及，图13B示出门打开时的装置，图13C示出组装后的本实施例与未装上的键部；
图14图示可选凸台形状实施例，可用作根据本发明的主动注入透皮微针贴的实施例的锁部和键部组件；
图15示出几种水凝胶PDMS涂层对给药效率影响的体外研究结果；
图16示出采用根据本发明的贴剂与不同类型微针板结合、具有主动注入特征的DFS给药的体外研究结果；
图17示出根据本发明的主动注入透皮微针贴的胰岛素给药的体外研究结果；
图18示出用沸石和商品微针板的DFS透皮给药的体内研究结果；
图19示出用沸石和商品微针板的胰岛素溶液施药的药物效果的体内研究结果；
图20示出用沸石和商品微针板的胰岛素溶液施药的大鼠血液胰岛素水平的体内研究结果；以及
图21A和图21B图示根据本发明实施例的可穿戴贴剂的实施例，图21A图示可穿戴贴剂外壳的实施例，以及，图21B是示出完整可穿戴透皮装置原型的实施例的照片。
具体实施方式
本发明总体涉及具有能透过屏障的贴剂。具体而言，本发明提供了透皮贴剂或类似装置的实施例，能提供物质的长期持续释放。本发明的特定实施例提供了一种机构，借助于该机构能激活本装置，并允许对所释放物质量进行控制。
下文描述披露了本发明在给药物传递领域尤其是用于物质透皮传递的装置中特别有用。然而，本领域技术人员能够认识到，本发明的装置和方法适用于大量其它应用。尽管本申请在此描述了持续释放物质的透皮传递应用，并且许多术语涉及此应用，但本领域技术人员容易理解，具有本披露优点的其它改进以及应用都属于本发明的保护范围。
在下文描述中，使用了与物质释放及传送的方法和装置有关的多个术语。为了提供本说明书和权利要求的清晰并且一致的理解，包括这些术语所给出的范围，提供下列定义。
术语“患者”在本文使用时，指无脊椎动物或脊椎动物，包括应用本发明系统和方法的哺乳动物。从本发明所披露的系统和方法中可以获益的哺乳动物种类包括但并不局限于：类人猿、黑猩猩、猩猩、人类、猴子、鲸鱼、海豚；家养动物(例如宠物)，诸如狗、猫、豚鼠、仓鼠、兔子；兽医使用的大型动物，诸如牛、马、山羊、绵羊；以及用于兽医或跟踪目的的野生动物。人类或非人类动物患者年龄可以是从新生儿到老年的范围。
此外，在本文中使用时，除非明确指出，术语“能操作方式连通”、“能操作连接”、“能操作方式连接”、以及其文字变化，指多个特定组件以协作方式连接，以实现期望的一种功能或多种功能。“连通”或“连接”可以是直接、间接、物理方式、或遥控方式。
本文中使用时，术语“药物”指通过本发明的装置可以透皮方式传递的物质。可以包括但并不局限于：化学品、药品、补充剂、维生素、激素、脂类、多肽、疫苗、抗炎药、阿片剂、血清、以及用于诊断、治疗、预防或化妆目的的物质等。
最后，本申请中涉及了“近侧”和“远侧”。本文中使用时，近侧是装置贴附于患者时靠近于皮肤的一侧。相反地，装置的远侧是装置贴附于患者时位置远离皮肤的一侧。
下文实施例中更具体地描述本发明，但只是说明性的，因为其中的许多修改和变化对本领域技术人员而言是容易理解的。在本说明书和权利要求中使用时，单数“一”、“一种”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。
所有附图中相同的附图标记指代相同或相似的组件。参照示出某些实施例的附图，可以看到，本发明包括可穿戴贴形式的间隔式容器，其可以临时贴附于皮肤或至少挨着皮肤。一般而言，贴剂10的实施例包括致动剂隔室50和激活剂隔室60，带有其中具有药物储所的本体片叠层80，由膜90使其至少与致动剂隔室分开。致动剂隔室和激活剂隔室可以至少局部形成在贴剂的本体片150内，或作为其一部分。可选择地，隔室可以局部构造有嵌入物20，嵌入物20适配进入和/或邻贴本体片150，以建立隔室。致动剂隔室和激活剂隔室在其间可以具有能操作方式连通。在又一实施例中，贴剂可选方式包括一个或多个微针100，用于皮肤穿孔。在特定实施例中，贴剂可以布置在壳体200内，该壳体200可以进一步包括使贴剂可穿戴的附着装置220。
透皮贴以及相关装置
本发明的透皮贴和装置的实施例可以由本领域技术人员已知的多种技术的一种制造。作为非限制性示例，本发明的贴剂和装置可以通过注塑成型、热压、快速成型、3D打印和其它方法制造。另外，本发明的贴剂和装置可以使用本领域技术人员已知的多种材料的一种制造，诸如但并不局限于丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯砜聚合物及其它类似的聚合物材料。其它可替代的制造方法或材料，其实现相同的目的，按照大致相同的方式，带来大致相同的结果，都在本发明的保护范围内。
在一种实施例中，一种即抛透皮贴直径介于5毫米与约30毫米之间。在更具体的实施例中，本发明的即抛透皮贴直径介于约5毫米与约10毫米之间。在又一实施例中，本发明的透皮贴从近侧5至远侧15的厚度介于约1毫米与约10毫米之间。在更具体的实施例中，本发明的透皮贴从近侧5至远侧15的厚度介于约1毫米与约5毫米之间。
(A)透皮贴的一般描述
一般而言，贴剂设计可以具有一个或多个储所或隔室，用于存储治疗性药物和/或美容方剂。在一种实施例中，本体片叠层80，其示例示于图1A中，可以配置有至少一个药物储所82。在一种实施例中，药物储所通向本体片叠层的近侧和远侧。在贴剂组装期间，药物储所可以成为密封的。在又一实施例中，本体片叠层80可以具有至少一个药物口84，用于注射一种或多种药物进入药物储所，这通常是在贴剂完全或部分组装之后进行。在又一实施例中，药物口84是从本体片叠层的周缘8延伸至本体片叠层中药物储所的通道。图9、图10和图12图示其中带有药物口84的本体片叠层80的示例。
贴剂可以进一步具有：一个或多个致动剂隔室50，用于容纳至少一种致动剂，诸如膨胀水凝胶；以及，容纳激活剂诸如水的激活剂隔室60，其与致动剂隔室能操作方式连通，该激活剂用来引发水凝胶膨胀。图1B和图1D图示一种贴剂本体片150的示例，其配置有致动剂隔室50和激活剂隔室60。在一种实施例中，如图1A和图1B中所示，储存隔室直径约25毫米、厚度约1毫米。在又一实施例中，可以容纳水凝胶的致动剂隔室、以及可以容纳水的激活剂隔室各自直径约25毫米、厚度约2.8毫米。
在又一实施例中，通过膜90，使用于激活剂材料和致动剂材料的隔室例如水凝胶/水的隔室与药物储所82分开。膜可以包括任意类型的材料，诸如具有弹性和惰性的那些材料。这种材料的一些非限制性示例是陶氏膜(康宁SYLGARD 184)、3M聚合物膜(COTRANTM9722聚烯烃膜，或COTRANTM9716EVA膜(乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜))、特氟隆膜、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯醇或类似材料、或者其组合。图4A和图4B示出了具有所需热稳定性和化学稳定性以及低弹性模量的聚二甲基硅氧烷膜的示例。
在一种实施例中，使聚二甲基硅氧烷预固化混合物在真空条件下脱气30分钟。使该混合物以每分钟660转的转速在平板玻璃上旋转涂布1分钟，然后在80℃下固化30分钟。从旋转涂布的薄膜上切割直径16毫米的圆形聚二甲基硅氧烷膜，如图4A和图4B所示。
膜安装至贴剂可以用不同的方法实现。在一种实施例中，利用粘合剂或类似材料来固定薄膜。例如，可以使用双面胶带来将膜固定至药物叠层或其它贴剂组件。这种附接也可以利用氰基丙烯酸酯与聚烯烃底料或者利用热封来实现。安装薄膜所使用材料或方法可以进行变化，使得它们不会干扰或抑制上述贴剂的操作，都包含在本发明的范围内。
(B)激活致动剂的机械机构
典型地，致动剂诸如水凝胶可以存储在致动剂隔室内，以及，当使其与激活剂诸如水接触或者相互作用时，可以将其激活。图1A至图1D和图9示出一种实施例，其中隔室形成为本体片150的一部分。在此实施例中，将致动剂存储在本体片中的致动剂隔室内。在又一实施例中，致动剂可以通过注射口152注入本体片150内，例如，如图9中所示。在一种实施例中，端口是自封闭的，其中，将具有挠性或弹性的材料沉积在端口内。可以使注射器或针管穿过挠性材料注射，以在激活剂隔室内沉积激活剂。当移除针管或注射器时，注射端口的弹性或挠性材料自动封闭由针管或注射器造成的开口，以抑制或阻止激活剂泄漏。本领域已知其它密封方法，并且也可以与本发明的实施例一起使用，包括但并不局限于将塞子或密封剂插进端口。摇动贴剂10，将保证所注射的激活剂迁移进入致动剂隔室，并且接触致动剂，以引发膨胀。在又一实施例中，致动剂隔室在其中具有至少一个狭缝154，其允许激活剂迁移，通常不受抑制地进入致动剂隔室。
在替代实施例中，激活剂隔室60和致动剂隔室50部分地形成为嵌入物20，该嵌入物20布置在贴剂10内，并且以能操作方式连接或邻接本体片150。在一种实施例中，致动剂隔室由一个或多个连接臂22连接至嵌入物。当组装在贴剂10内时，可以密封由嵌入物形成的致动剂隔室，因而，能避免以可操作方式连接的激活剂隔室内的激活剂接触致动剂。在又一实施例中，利用一种触发机构来打开致动剂隔室，以便允许激活剂与致动剂之间接触。
不同实施例中可以使用的两种示例性触发机构示于例如图10至图14中。这些触发机构可以安装至能使其转动或旋转的可旋转盖。这些触发机构能使密封的致动剂隔室破裂，使得激活剂诸如水自其隔室释放，以接触致动剂诸如水凝胶，这能引发水凝胶的膨胀。
一种实施例，其示例示于图2A至图2D和图10中，利用了一种破口机构30，具有其上带有一个或多个破裂触发器34的旋转破口盖32、以及作为致动剂隔室一部分的至少一个易破口54，易破口可以具有在致动剂隔室上形成密封的臂55。破口盖可以能移动方式或能转动方式邻接本体片，使其可以相对于本体片旋转或转动。在又一实施例中，本体片具有开口210，提供至破口盖的通道，使其可以旋转。在操作中，当旋转破口盖时，迫使该破裂触发器顶着臂，导致臂移离致动剂隔室，打开致动剂隔室，以使激活剂从激活剂隔室流入。
在一种实施例中，臂对致动剂隔室施加足够的力，以形成足够的密封。在又一实施例中，臂和致动剂隔室可以使其某些部分形成为交叉梳状剖面，以形成足够的密封。在可选实施例中，臂和致动剂隔室在其间具有易断连接57，其形成密封，使得密封可以因折断触发器而断开、破裂或瓦解。破口盖32还可以在远侧200上具有一个或多个把手35，通过开口210可以接近该把手35，并且用来相对于本体片150旋转或转动破口盖，迫使该破裂触发器作用于破口，以使易破口54断开、破裂或者分开。图11A示出形成致动剂隔室50一部分的嵌入物20的非限制性示例，其带有两个易破口54，虚线表示挨着易破口放置的破裂触发器34，使得旋转时，破裂触发器会对臂施加力，迫使它们远离致动剂隔室，并且允许激活剂流进致动剂隔室。
一种可选触发机构，例如，示于图3A至图3D和图12中，其利用了嵌入物20，其中致动剂隔室具有一个或多个狭缝154，类似于上述那些示例。阻隔门装置40具有开关盖42，开关盖42具有向近侧5延伸的至少一个可切换闸门44，阻隔门装置40阻塞、覆盖或者关闭狭缝，阻止相邻激活剂隔室中的激活剂与致动剂接触。在示于图12和图13的特定实施例中，可切换闸门和致动剂隔室是大体圆形，可切换闸门具有的直径稍大于致动剂隔室的直径，使得在可切换闸门与致动剂隔室之间形成摩擦配合，足以阻止激活剂迁移进入致动剂隔室。在可选实施例中，可切换闸门可以置于致动剂隔室内。当转动可切换闸门时，远离致动剂隔室中的狭缝154，例如，如图13B中所示，发生致动剂的激活。为了在移动可切换闸门那一刻之前进一步保证两个隔室的内容物保持分离，可以在可切换闸门会合致动剂隔室的部位使用密封剂。在一种实施例中，密封剂是胶水，其阻止激活剂迁移进入致动剂隔室，但其足够脆弱以在旋转或移动可切换闸门时破裂。
对于可切换闸门和致动剂隔室而言，可具有不同形状，因此，实施方式并不局限于圆形或半圆形结构。本领域技术人员应当具有这样的技能，设计出替代的形状及方法，以此可以使可切换闸门移动，远离致动剂隔室的狭缝或一些其它开口。这些变化，以大致相同的方式提供相同的功能，带来大致相同的结果，都在本发明的范围内。
在又一实施例中，锁键机构46可以与开关盖一起使用，以移动可切换闸门44。在例如示于图12和图13C的一种实施例中，开关盖的远侧15具有锁部47，其为具有限定形状的凹部形式。在又一实施例中，键部48具有以可操作方式连接至锁部的互补成形凸台49。键部上的凸台可以适配进锁部，并且用来使锁部47在促使开关盖转动的方向旋转，进一步导致近侧5上的可切换闸门也转动，打开贴剂内的致动剂隔室。键部和凸台结构可以包括形状和尺寸的多种变化。图14图示可以用于锁部的可选形状的一些非限制性示例，锁部中可以适配互补凸台。在另一实施例中，在开关盖上可以有多个锁部，并且可以要求一个键部以特定取向与之对准，以便与多个锁部的一个或多个以能操作方式连接。在又一实施例中，键部可以具有一个或多个把手35，如上所述，以有助于顶着锁部使键部和凸台旋转。在又一实施例中，键部可从锁部中去除，这能减小贴剂的厚度。本实施例是有利的，因为它允许去除键部，减小贴剂的高度，使得其穿戴时更加舒适并且不那么显眼。在某些实施例中，还允许对可以释放进入致动剂隔室的激活剂的量进行更多的控制。例如，可以稍稍或临时旋转键部，以允许一些激活剂抵达致动剂，导致受调节量的膨胀。如果需要另外的膨胀，可以再次或更长时间旋转键部，以允许更多或更大量的激活剂抵达致动剂。可以将本领域技术人员已知的一种或更多调节装置装入锁键机构中，以帮助控制膨胀过程。因此，在一些实施例中可以控制膨胀速率。
为了保证触发机构可以对嵌入物施加足够力以能操作方式与致动剂隔室接合，有利的是，保证致动剂隔室固定于适当位置。这能保证致动剂隔室不转动，并且，引导由破口盖32或开关盖42旋转所产生的全部扭矩来打开致动剂隔室。为了促进此过程，可以使连接臂22与本体片叠层80上的一个或多个挡块85以能操作方式接合。该一个或多个挡块可以邻接至少一个连接臂22，以阻止整个嵌入物旋转。图10、图11A和图12图示了一些实施例，其中，本体片叠层80在远侧15上具有至少一个挡块85，其能与嵌入物上的至少一个连接臂接合。
(C)非电子致动剂
在一种实施例中，传递贴剂10中所存储药物所采用的非电子致动依赖于pH-或溶剂敏感水凝胶。水凝胶通常是亲水聚合物的网络结构，这些聚合物具有巨大容量，能通过吸收大量液体诸如水(可达干重的99.9％)而膨胀。水凝胶的膨胀性能和特征可由多种参数控制，这些参数包括但并不局限于单体类型、聚合的引发系统、交联剂、缔合物(conjugate)、以及聚合方法(Deligkais等人，2010)。Zhang等人改进的水凝胶微结构，通过形成微凝胶体作为初始结构，并且使微凝胶体交联成为大块网络作为二级结构，改进了药物释放性能(Zhang等人，2010)。改进后水凝胶的药物释放率高于常规水凝胶，为其4倍。由于水凝胶的生物兼容性和多样性特征，对不同用途进行了广泛研究。Kumar等人报告了一种适合口服胰岛素应用的pH响应水凝胶(Kumar等人，2006)。
本领域已知水凝胶的众多用途。本发明的实施方式可以采用多种已知的水凝胶。可以与本发明的实施方式一起使用的溶剂敏感水凝胶的一些非限制性示例包括聚丙烯酰胺-聚乙二醇-马来酸、聚(丙烯酰胺-共聚-甲基丙烯酸丁酯)、聚丙烯酰胺-聚乙二醇-顺丁烯二酸、聚丙烯酰胺-聚乙二醇-牛血清白蛋白以及其它。可以与本发明的实施方式一起采用的pH-敏感水凝胶的其它非限制性示例是聚乙烯醇-聚丙烯酸、聚(n-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸-共聚-乙二醇)以及其它。Gu等人(Gu等人，2007)证明，通过将羧基官能团引入到聚(N-异丙基丙烯酰胺)基质中，导致对pH值的响应。本领域技术人员能够从本领域已知的物质中确定适当的水凝胶或类似特性的物质，以大致相同的方式、执行大致相同的功能、带来大致相同结果的变化，都在本发明的范围内。
(D)微针
对于药物传递应用，已经开发了微针(例如，参见美国专利8,162,901、8,197,435、8,062,835、8,043,250、8,150,505和7,798,987)。已知的用于微针制造的任何材料，诸如，但并不局限于，硅(例如，参见美国专利3,964,482、7,332,339、6,844,213、5,312,456和7,588,552)、金属(例如，参见美国专利8,137,736、7,097,776和7,497,980，以及美国专利申请公开No.2011/0237925)、聚合物(例如，参见美国专利6,334,856、6,924,087和6,451,240，以及美国专利申请公开No.2006/0055090，以及Yung等人，2012)、以及陶瓷(例如，参见美国专利7,699,819)，以及其它材料及其组合，都适合在本发明中使用。
微针的制造在本领域是已知的，数项技术已被引用。硅是一种在微电子工业中广泛使用的材料，其中使用硅特别是微针生产的工艺是已知的，并且相当成熟。金属是广泛用于微针生产的另一种材料，其有利地提供了良好的机械强度。通常因为良好的生物兼容性，也会采用聚合物作为微针的材料。图8A、图8B和图8C是可以与本发明的实施方式一起使用的沸石、塑料、以及商品微针的示例照片。沸石、塑料、以及商品微针的高度分别是约150微米、500微米以及600微米。沸石微针板可以用非透明预涂布基底经背面紫外曝光制造，而塑料微针板可以通过微注射成型制造，诸如由Yung等人所教导的(Yung等人，2012)。因此，本领域已知具有不同特征的制造微针的多种方法。
典型地，在使用中，利用微针来刺穿或刺入皮肤，以便至少达到皮肤的真皮层。可以利用单个微针，或者，可以利用多个微针。本发明的实施例也可以利用单根微针或多根微针。与本发明贴剂的不同实施方式一起使用的微针所用的材料、尺寸和数量，是可以由本领域技术人员确定的因素。提供相同功能、按照大致相同方式、带来大致相同结果的变化，都在本发明的范围内。
微针或微针板至贴剂的安装可以用多种设备和技术完成。通常，将微针支撑件或微针板固定至本体片叠层的近侧，并且在其中的药物储所之上。在一种实施例中，使用有机硅粘合剂或氰基丙烯酸酯粘合，安装微针板。将微针安装至贴剂10所使用方法或装置中的变化，都在本发明的范围内。
(E)可穿戴贴剂壳体
本发明的透皮贴可以传递一种或多种药物通过皮肤。通常，透皮给药导致药物最终输送进入血流，尽管这并不总是必要的，或者，不会直接传送。为了达到透皮给药，本发明贴剂的实施方式通常放置成与皮肤接触。一种方法是使用将贴剂直接贴附至皮肤的技术或装置，诸如，非限制性的示例，粘合剂或缝合。可选实施方式采用保持或压迫贴剂紧密接近皮肤的装置。
在一种实施例中，将贴剂加入到穿戴在身体和/或四肢上的可穿戴壳体200中。壳体可以包括制备好用于容纳贴剂的空腔以及一种或多种附着装置，用于将其固定为与皮肤处于紧密接触。图21A和图21B图示壳体的一种实施例，其中，可以使贴剂实施例贴着皮肤固定放置。在一种实施例中，可穿戴壳体由任何适当刚性或半刚性材料制成，包括但并不局限于金属、塑料、或陶瓷、玻璃、橡胶、木制品、以及其组合等。在又一实施例中，壳体在远侧中具有开口210，可操作方式连通近侧5与远侧15，因而，用键部48通过本体片150可接近锁部47。
在又一实施例中，可以利用一个或多个安装装置220来固定壳体挨着皮肤。这种安装装置可以去除，以及，在又一实施例中，是可调节的。
(F)对准特征
本发明的某些实施例所采用的触发机构会要求药贴的某些组件适当对准，以在装置内发挥作用。取决于贴剂组件的制造和/或组装方法，对准可以是自动的，或者，需要位于不同组件上的视觉或触觉提示，这些提示在总体装配时表明它们的适当对准。
本发明的实施例使用对准结构来保证贴剂的组件适当对准。在一种实施例中，用固定的扣紧件安装法使组件对准。对于这种实施例，一个组件构造有凹槽或孔96，以及，另一组件构造有相容凸部97。为了装配这些组件，凸部和孔可以简单地对准，并且将两个组件推在一起，使得凸部插进孔中。在示于图10和图12的具体实施例中，嵌入物20在最靠近本体片150的一侧构造有凸部97，以及，在最靠近本体片叠层80的相对侧上构造有孔96。当使嵌入物上的凸部和孔与药剂上它们各自组件对准时，使得凸部能插进孔中，内部的组件也将对准，从而，它们能如上所述操作。
本领域技术人员能设计多种方法，用这些方法，贴剂实施例的组件可以适当构造并对准。任何这种变化都在本发明的范围内。
(G)防泄漏涂层
本发明的实施例要求，在贴剂装置准备用于药物传递的时刻之前，激活剂和致动剂的装置和/或物质保持分离。尽管本实施例的组件设计成操作方式连接以实现此功能，但如果某些组件的并置点包括附加材料以避免泄漏，是有助的。
在一种实施例中，贴剂实施例的组件至少部分覆盖有一种或多种材料的涂层260，组装贴剂时，涂层260可以在组件之间形成密封或屏障。在一种实施例中，组件也就是嵌入物和本体片涂布有硅基物质，在组装期间，硅基物质能在两个组件之间压缩，以形成不渗透的密封。可以利用的其它物质包括但并不局限于橡胶、软金属、塑料、陶瓷、木制品、尼龙、以及其它可部分变形的材料、或者其组合。可选择地，某些组件可以用粘合剂、热封、冷封、摩擦适配或其它密封方法进行固定。确定能够用来在本发明实施例的组件之间形成足够密封的多种材料和方法中的一种，都在本领域技术人员的技能范围内。应当理解，这些变化都在本发明的范围内。
下文是说明实践本发明的过程的实施例。提供这些实施例只是出于说明的目的，而不应解释为限制。因此，作为本文教导的结果或者根据下文实施例容易理解的任何变化和所有变化，都在本发明的范围内。
实施例
实施例1：手动激活非电子主动注入透皮贴
测试了一种用于药物传递的主动注入透皮贴，其中，贴剂包括水凝胶隔室、水隔室、塑料膜、药物储所、以及微针板。图1A至图1D和图9图示适合此测试与贴剂一起使用的组件。水凝胶隔室和激活剂隔室形成为背衬组件的一部分。在此测试中，将干燥水凝胶放置在水凝胶隔室中，其带有通到激活剂隔室中的狭缝。将化学惰性塑料膜附着在水凝胶隔室与其中带有药物储所的本体片叠层之间。膜使隔室与储所分开，以防止药物与水凝胶接触。激活剂隔室围住带有水凝胶的致动剂隔室，以容纳足够激活剂(即：水)使水凝胶膨胀。通过位于本体片内的两个可重新密封注射口，将激活剂注射到激活剂隔室中。本体片覆盖容纳水凝胶和水的隔室的远端15，起到承受水凝胶的膨胀力的作用，促使水凝胶于近侧方向朝药物储所膨胀。从膜的相对侧即近侧5，将生长有微针的板封装在药物储所的上方，以便于透皮给药。
通过本体片叠层中的药物口，用注射针头将预定量的药物溶液加到药物储所中。为了引发给药，将激活剂(本情况下为水)通过注射口注射到激活剂储所中。然后，轻轻地摇动本装置，使膨胀剂与干燥水凝胶致动剂之间适当接触。然后，干燥水凝胶以时间受控方式膨胀。水凝胶的体积膨胀导致弹性膜被推向药物储所，并且迫使药物通过空心微针从储所排出。可以预期，本贴剂安装到患者身上将促使挤出的药物沉积至深层皮肤层。贴剂的整体尺寸为直径25毫米、高度4毫米。
实施例2：利用易破口隔室的非电子主动注入透皮贴
测试了一种用于药物传递的主动注入透皮贴，其中，本贴剂包括了类似于实施例1中所采用的设计，但其允许所有必须的激活剂、致动剂、以及药物都贮存在贴剂装置内。图2A至图2D和图10图示与此测试一起使用的贴剂组件，其中，图10是变化的主动注入透皮微针贴的分解图。应当注意到，这些图中没有示出微针板，但微针板安装于本体片叠层，如图9中所示。
采用这种贴剂设计，由位于本体片叠层和本体片之间的分开的嵌入物，形成致动剂隔室和激活剂隔室。致动剂隔室形成有两个可移动臂。给药机构与实施例1中所描述的机械贴剂所采用的相同，其中，也是通过两个可重新密封的注射口，用注射针头将药物装入药物储所。如图10中所示，在将塑料膜和嵌入物安装到本体片叠层中的药物储所上之后，将水凝胶致动剂和水膨胀剂装进它们各自的储所中。然后，将具有两个破裂触发机构的旋转破口盖放置到嵌入物上，并且将本体片置于其上方，通过本体片可接近破口盖上的把手。使用对准结构来正确地定位本体片与嵌入物，使得破裂触发机构与致动剂隔室的臂准确对准。图11A和图11B示出与此测试一起使用的主动注入透皮微针贴的平面图。水凝胶储所中的阻水口包括两个可移动臂。旋转破口盖包括两个破裂触发机构。挡块位于本体片叠层中面对嵌入物的远侧上，其适配在连接臂的任一侧上，以保持嵌入物就位，保证通过使破裂口旋转所产生的所有扭矩都传送至形成密封的易断连接。经由使破口盖上的把手旋转，使密封破裂。通过适当地摇动贴剂，使致动剂隔室中的膨胀剂与中央的干燥水凝胶接触，以触发水凝胶膨胀，致使膜被推进药物储所，由此迫使药物从微针排出，并因此传递药物。此测试中的贴剂的整体尺寸为直径25毫米，高度6.9毫米。
实施例3：利用阻隔门机构的非电子主动注入透皮贴
测试了一种用于药物传递的主动注入透皮贴，其中，贴剂包括了类似于实施例2的设计，但利用了一种开关盖，其带有至少一个可以打开致动剂隔室的可切换闸门。图3A至图3D和图12图示在此测试下使用的贴剂组件，其中，图12是分解图。应当注意到，图12中没有示出微针板，但微针板位于如图9中所示相同的部位，也就是，靠近于本体片叠层，在药物储所的上方。
对于此测试，嵌入物构造有阻隔门机构，该阻隔门机构包括开关盖，开关盖带有从近侧延伸的可切换闸门，例如，如图12中所示。可切换闸门用来关闭致动剂隔室内的两个狭缝。致动剂隔室用连接臂安装至嵌入物。
可切换闸门置于致动剂隔室中的狭缝上，以阻止激活剂隔室内容物与致动剂隔室内容物发生不期望的接触。为了进一步保证隔室的内容物保持最初的分开状态，用环氧树脂密封可切换闸门与致动剂隔室之间的接合部，以保证激活剂隔室中的膨胀剂的完全隔离状态，避免其接触致动剂隔室中的水凝胶。
类似于实施例1和实施例2中那样，组装该贴剂的近侧组件。然而，本实施例采用了一种壳体，其具有对准点，对准点与后盖上的对准点互补或对应。本壳体提供了贴剂于轴向和切向的适当定位和保持。在贴剂组装期间，对准点用来保证可切换闸门定位并固定于致动剂隔室中的狭缝上。
本壳体具有开口，其允许开关盖的锁部暴露于壳体的远侧。开关盖构造成作为锁键机构的一部分操作机构。锁部成形为位于本体件远侧的凹陷，其以与键部近侧上的凸台相容的方式成形，例如，如图12、图13C和图14中所示。
为了激活药物传递，将键部压进锁部，并且逆时针方向旋转，这同时使可切换闸门转动远离致动剂隔室中的狭缝。应当注意到，键部和可切换闸门也可以构造成顺时针方向旋转。这样，激活剂能流进致动剂隔室，引发其中的水凝胶的膨胀。作用以抵抗膨胀水凝胶的开关盖，迫使所有膨胀运动都朝向药物储所和微针板。
此测试中所使用的键部具有25毫米直径，从近侧到远侧的高度为5毫米。此测试中所使用的贴剂，在键部没有就位的情况下，具有25毫米直径和4.8毫米高度。
实施例4：防水、防漏及组装
出于测试的目的，为了保证激活剂不过早地接触致动剂，贴剂的组件形成有一个或多个密封。贴剂组件、触发机构、以及可选的微针板，都涂布有生物兼容性的防水层，以提供无泄漏密封。为测试此贴剂，用硅树脂与固化剂(50:1的重量比)的混合物在60℃下固化4小时，制成硅树脂涂层。
此外，将两面带有粘合剂的双面胶带切成圆形，并且附着至本体片叠层与致动剂或水凝胶隔室之间的药物储所远侧。将露出于药物储所的胶带区域修剪掉，然后，将塑料膜附着至余留的胶带。接着，将预备的水凝胶装入水凝胶隔室。借助于对准结构将药物储所与水凝胶隔室对准，并且用粘合剂粘合就位，以保证无泄漏密封。通过直接结合，将微针排列板附着至本体片叠层的近侧，以在膜与微针板之间形成药物储所。可以利用其他手段安装微针板，例如，利用硅树脂粘合剂或氰基丙烯酸酯粘结。
实施例5：制备水凝胶
溶剂敏感水凝胶，PAAm-PEG 4000，用自由基聚合方式合成，并且在本发明的贴剂实施例中使用。15重量％丙烯酰胺(AAm)、2毫升0.014M过硫酸铵(APS)、2.4摩尔％N,N'-亚甲基二(丙烯酰胺)(MBAAm)、以及9重量％的分子质量为4,000克/摩尔的聚乙二醇(PEG4000)，在7毫升去离子水(DI)水中缓和混合(Caykara等人，2006)。将混合物用氮气脱气10分钟。然后，将1毫升0.08M的四甲基乙二胺(TEMED)边搅拌边加入到混合物中。将混合物快速倒入内径11毫米的塑料圆筒中，并让其静置，以进行聚合。反应开始5分钟之后，用石蜡膜覆盖圆筒开口端。让圆筒放置过夜，以便完全反应。之后，在间隔器的帮助下，将水凝胶切成小片。间隔器的宽度设定为3.6毫米，精度用电子卡尺测量。然后，用DI水冲洗水凝胶一周时间，以去除未反应的物质。使水凝胶片在真空中干燥两天。干燥的水凝胶具有的尺寸为直径6.47±0.03毫米、高度1.7±0.1毫米。
实施例6：水凝胶表面涂层
用实施例5的干燥水凝胶进行喷涂。称重聚二甲基硅氧烷，并与固化剂按10％重量比进行混合，以形成预固化混合物。将等重的己烷加入到混合物中，以降低粘度。然后，将混合物倒入喷涂器，喷涂压力为0.2kgf/cm2，置于水凝胶上方0.3米处。用此混合物喷涂干燥水凝胶10秒钟。静置2分钟之后，将水凝胶置于80℃的烘箱中加热30分钟。然后，翻转水凝胶，在水凝胶未涂布一面重复整个步骤。将喷涂过的水凝胶储存于干燥器中。图6是经喷涂水凝胶横截面的扫描电子显微镜(SEM)照片。
实施例7：水凝胶膨胀、性能、以及行为
在仿真设置下，观察无涂层水凝胶膨胀性能。对于仿真设置，建立装水的透明激活剂隔室和装水凝胶的致动剂隔室，并且置于硬质表面上，以及，将透明药物储所置于顶部，如图5中所示。将聚二甲基硅氧烷膜置于水凝胶和药物储所之间。将干燥水凝胶放置在水凝胶隔室内。在药物储所顶部施加重量，以保持组装的物质就位。将DI水加到水储所，以引发水凝胶膨胀。加水之后，每隔一小时拍一张照片，持续8小时(Canon 40D，EF-S 60/F2.8微距镜头，Sea&Sea YS-110闪光灯*2，TTL控制)。图5图示无涂层水凝胶膨胀性能随时间变化的照片图解进程。加水之后，水凝胶开始膨胀，在2小时之内达到药物储所的大约一半高度，然后，非常缓慢地膨胀。该结果清楚地表明，来自水凝胶的膨胀力足够使聚二甲基硅氧烷膜扩张并迫使其向药物储所膨胀。然而，对于长效给药(例如，8小时)而言，认为无涂层水凝胶的膨胀太快。为了实现更缓慢、更受控的水凝胶膨胀，施行喷涂步骤，如实施例6中所述。为验证聚二甲基硅氧烷在水凝胶上的涂布，在扫描电子显微镜(SEM)下观察喷涂后的样品。图6中的SEM照片示出，用上文描述的方法将厚度为51.7微米的聚二甲基硅氧烷涂布到水凝胶上。
图14是示出经喷涂水凝胶与无涂层水凝胶的膨胀性能比较的一组照片。虽然用相机难以量化水凝胶的体积膨胀，但仍能清晰地观察到涂布之后延长的膨胀过程。据信，聚二甲基硅氧烷涂层限制了水与干燥水凝胶的接触，但是，水接触最终还是触发了水凝胶的膨胀。水凝胶的体积膨胀破坏了涂层，允许更多的水扩散并与水凝胶相互作用。
实施例8：体外研究
在体外实验中，使用猪耳皮作为给药屏障，因为其具有与人类皮肤类似的组织学和生理学性能(Ah等人，2010，和Yan等人，2010)。猪耳从本地屠宰场新近获取，用流动自来水轻轻冲洗，然后切成50毫米宽的小块。用肉眼观察检查皮是否没有病变和感染。用剪刀仔细清除耳后的毛。以均匀的插入力和角度，用手动操作去皮机，获取完整厚度的皮。将分开的皮切成40毫米直径圆盘状。然后用75％的乙醇喷洒并擦拭皮1分钟，以去除脂肪组织和脏污，然后用去离子水(DI水)冲洗。之后，用Kimwipes纸巾吸干皮，用铝箔包裹，储存于–20℃的冰箱中，直至下步使用。所有预备的猪耳皮在两周内使用。
用7毫升磷酸缓冲盐水(PBS)(137mM氯化钠(NaCl)、2.7mM氯化钾(KCl)、4.3mM磷酸二氢钠七水合物(NaH2PO4·7H2O)和1.6mM磷酸二氢钾(KH2PO4)，pH7.4)填充竖直扩散室，并用循环浴槽在每分钟300转的转速下预运行1小时，以达到37℃。常温下将猪耳皮在PBS中浸泡1小时进行解冻。之后，将猪耳皮安装在扩散系统的接收室与供给室之间。皮的角质层面对供给室，而真皮侧面对接收室。小心操作皮以防气泡聚集在皮的接收侧。通过可重复密封的注射口，将双氯芬酸钠(DFS)或胰岛素(70微升)和去离子水(500微升)分别装进药物储所和水储所中。将诸如先前所述那些示例的贴剂轻轻摇晃，以保证水与和内部的干燥水凝胶接触。在胶带帮助下，用指力将贴剂施加在皮肤的供给侧，以保持贴剂就位。在及时补充相同体积新鲜PBS的情况下，每小时从接收室抽取样本(1毫升)。在贴剂结合有商品微针(ME-C-600)、沸石微针(SSM-O-150)、或者塑料微针(P-O-500)的情况下，进行此测试。
实施例9：使用NSAID药物双氯芬酸钠(DFS)的体外研究
通过选择替代药物，测试由本发明的贴剂进行的不同药物传递的验证。选择DFS，一种常用止痛药，作为模型药物。样品中DFS的量化，在超高效液相色谱(UPLC)下通过分析完成。采用梯度法，在4分钟内，A：B＝70％：30％至10％：90％(A＝0.02％的三氟乙酸(TFA)水溶液；B＝0.02％的TFA乙腈(ACN)溶液)，流速＝0.45毫升/分钟，检测波长＝210纳米。所有示出的数据收集自具有两层涂层水凝胶的贴剂，如实施例6中所述的。图16示出了使用带有不同类型微针板的主动注入透皮微针贴的DFS传递的曲线。因为最外层皮肤中存在角质层，透皮应用中DFS发挥了较低的生物利用度。通过在皮肤上直接移液已知量药物进行扩散，实现阴性对照。如预想的那样，所传递的DFS量相对较低。8小时测试之后所传递的DFS百分数(17.6±3.2％)与Varghese研究组提供的结果差不多，其中在6小时的测试中，取决于浓度，DFS单一扩散的累积剂量在11.1％到17.9％之间(Varghese等人，1996)。通过将沸石微针板粘附至贴剂，DFS的传递提高了传递率，因为微针的改良尺寸和形状。粘附至贴剂的塑料微针得到了最高的DFS传递，在8小时的测试中，药物传递量约为73.8±4.9％。传递量与97％的置信水平(R2＝0.9704)线性相关。
实施例10：使用有涂层水凝胶时使用NSAID药物双氯芬酸钠(DFS)的体外研究
图15给出的曲线示出了水凝胶上的喷涂次数对体外药物(即：DFS)传递效率的影响。在此试验中使用塑料微针板。如图15中所示，由具有无涂层水凝胶的附着塑料微针板进行的传递在初始阶段指数方式上升，并在4小时测试后开始平稳。不同的是，在水凝胶具有2层喷涂层水凝胶的情况下，DFS传递起初被阻止，但后来膨胀起来。8小时测试之后，由带有两层喷涂层水凝胶的贴剂所传递的药物量更高。在相对较小的膨胀率条件下，防水涂层的存在为零级水凝胶膨胀提供了重要因素。无涂层水凝胶的药物总量是60.9±6.1％，以及，2层涂层水凝胶的药物总量是73.8±4.9％。
实施例11：使用胰岛素药物的体外研究
图17给出了使用沸石微针和商品微针时由主动注入透皮微针贴的胰岛素传递的体外研究结果。将70微升的4.5毫克/毫升的胰岛素料贮存在主动注入透皮微针贴中。图中示出，在皮贴测试中(阴性对照)，少于5％的胰岛素渗透过未穿孔猪皮，估计是因为对于被动透皮传递而言，胰岛素是过于庞大的分子。图17示出了从带有沸石微针和商品微针二者的主动注入透皮微针贴所获得的线性胰岛素传递率。较长的商品微针比较短的沸石微针具有更快的传递率。
实施例12：使用NSAID药物双氯芬酸钠(DFS)的体内研究
在体重约230克至250克的Sprague Dawley大鼠上进行体内测试，以分析DFS传递。大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉，然后，用理发器完全去除腹部的毛发，再施以化学脱毛膏。用附有沸石微针或商品微针的小圆状贴剂，通过大鼠的裸露皮肤，注入200微升的5毫克/毫升DFS的磷酸缓冲盐水(PBS)。阴性对照包括放置过量DFS溶液在大鼠的裸露皮肤上。5分钟之后，用冰过的去离子水冲洗皮肤。小心地切下在注射部位周围大约直径1毫米的皮肤样品，然后，放在2毫升离心管中称重。然后，通过声波，使皮肤样品在5倍PBS缓冲液中均化。两次使用500微升乙酸乙酯，通过液相萃取法从匀浆中提取DFS。将乙酸乙酯收集到1.5毫升离心管中，然后在真空中去除。剩余物再加入500微升ACN:H2O(50:50重量比)复原，并且，将200微升复原溶液送交UPLC分析。图18示出了用不同微针板的体内DFS透皮传递结果的曲线。与阴性对照比较时，使用商品微针贴的透皮DFS传递显示出近5倍的增长。就传递量而言，沸石微针能比商品微针进一步具有3倍增长，表明尽管商品微针更长，但对于透过最外层皮肤的DFS传递，沸石微针显示了更好的效果。
实施例13：使用胰岛素药物的体内研究
在体重约230克至250克的Sprague Dawley大鼠体内进行胰岛素传递的体内测试，大鼠整夜禁食，但在测试前一天可以喝水。大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉，并且，用理发器完全去除腹部的毛发，再施以化学脱毛膏。用沸石微针或实施例12中所使用的同种商品微针，将大约80微升100国际单位(IU)/毫升人类胰岛素溶液透皮给药至个体大鼠中。还用注射针头以皮下注射固定剂量0.1IU胰岛素溶液或盐水，以分别仿真阳性和阴性对照。6小时内，在不同时间间隔，用便携式血糖仪(Roche，Accu-Chek Performa Nano)记录大鼠的血糖水平。在起初4小时中，通过挤压大鼠尾，收集200微升血液样品。血液样品在13000G下离心3分钟，然后，将血浆移液到1.5毫升离心管中，并且在-80℃下储存，用于血液胰岛素测试。用ELISA试剂盒(Mercodia，Human Insulin ELISA)测试血液胰岛素水平。一些样品接下来用试剂盒所提供的空白校准器稀释5倍，以防超过测量范围。
图19示出了用不同微针贴的胰岛素溶液给药的药理作用的曲线。对于所有沸石微针、商品微针、以及阳性对照，在1小时后可以观测到明显的药理作用，那时大鼠的血糖水平从原始水平降低至大约四分之一，并且随后维持数小时。
图20示出了此体内测试中所使用大鼠血液胰岛素水平的曲线。对于接收用透皮贴胰岛素给药的大鼠，实验结果和所观测到的药理作用一致，如最高的Cmax和最快的Tmax所表明的那样。按照药代动力学，某种药物的给药效率通常用其Cmax和Tmax进行评价。Cmax表示药物的最大血浆浓度，Tmax表示给药之后达到最大血浆浓度时的时间，此时，吸收率等于代谢率。
实施例14：可穿戴透皮贴
图21A和图21B是可穿戴贴壳体设计图(图21A)和有带的可穿戴透皮贴原型(图21B)。图21A示出此实施例壳体的尺寸为直径31毫米、高度4.87毫米。原型的照片示出容纳在空腔内的透皮贴，使其能穿戴在身体和四肢上，以固定贴剂紧密接触皮肤。
引用的参考文献
美国专利文献
2007/0225676 A1,Prausnitz等人
2009/0099502 A1,Tokumoto等人
2009/0030365 A1,Tokumoto等人
2011/0288485 A1,Tokumoto等人
8,162,901 Gonnelli等人
8,197,435 Prausnitz等人
8,062,835 Tomono
8,043,250 Xu
8,150,505 Herndon
7,798,987 Trautman等人
3,964,482 Gerstel等人
7,332,339 Canham
6,844,213 Sparks
5,312,456 Reed等人
7,588,552 Yeshurun等人
8,137,736 Zhu等人
2011/0237925 Yue,Ruifeng等人
7,097,776 Govinda Raju
7,497,980 Xu等人
6,334,856 Allen等人
6,924,087 Yeshurun等人
6,451,240 Sherman等人
2006/0055090 Lee；Seung-seob等人
7,699,819 Yeung等人
其它出版物
M.R.Prausnitz,S.Mitragotri和R.Langer,“Current status and futurepotential of transdermal drug delivery”.Nature Reviews Drug Discovery,3(2004)115–124页.
L.Plapied,N.Duhem,A.D.Rieux和V.Preat,“Fate of polymeric nanocarriersof oral drug delivery”.Current Opinion in Colloid&Interface Science,16(2011)228–237页.
R.D.Gorden和T.A.Peterson,“Four myths about transdermal drugdelivery”.Drug Delivery Technology,3(2003)1–7页.
S.Srodin,“Transdermal Drug Delivery-Innovations in Technologies AreOpening Market Opportunities”.网站文章(http://ezinearticles.com/？Transdermal-Drug-Delivery---Innovations-in--Technologies-Are-Opening-Market-Opportunities&id＝660128),2007年7月24日.
K.A.Stockwell,D.J.Virley,M.Perren,M.M.Iravani,K.J.Jackson,S.Rose和R.Jenner,“Continuous delivery of ropinrole reverses motor deficits withoutdyskinesia induction in MPTP-treated common marmosets”.ExperimentalNeurology,211(2008)172–179页.
P.A.Sloan,D.E.Moulin和H.Hays,“A clinical evaluation of transdermaltherapeutic system fentanyl for the treatment of cancer pain”.Journal of Painand Symptom Management,16(1998)102–111页.
L.G.Hemkens,U.Grouven,R.Bender,C.Gunster,S.Gutschmidt,G.W.Selke和P.T.Sawicki,“Risk of malignancies in patients with diabetes treated withhuman insulin or analogues:A cohort study”.Diabetologia,52(2009)1732–1744页.
G.M.Glenn和R.T.Kenney,“Mass vaccination:Solutions in the skin”.TheAnnuals of Pharmacotherapy,40(2006)2178–2186页.
M.R.Prausnitz和R.Langer,“Transdermal drug delivery”.NatureBiotechnology,26(2008)1261–1268页.
R.K.Sivamani,B.Stoeber,G.C.Wu,H.Zhai,D.Liepmann和H.Maibach,“Clinicalmicroneedle injection of methyl nicotinate:Stratum corneum penetration”.SkinResearch and Technology,11(2005)152–156页.
D.V.McAllister,P.M.Wang,S.P.Davis,J.H.Park,P.J.Canatella,M.G.Allen和M.R.Prausnitz,“Microfabricated needles for transdermal delivery ofmarcomolecules and nanoparticles:Fabrication methods and transport studies”.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica,100(2003)13755–13760页.
N.Roxhed,B.Samel,L.Nordquist,P.Griss和G.Stemme,“Painless drugdelivery through microneedle-based transdermal patches featuring activeinfusion”.IEEE Transactions on Biomedical Engineering,55(2008)1063–1071页.
A.Richter,C.Klenke和K.F.Arndt,“Adjustable low dynamic pumps based onhydrogels”.Macromolecular Symposia,210(2004)377–384页.
K.Deligkaris,T.S.Tadele,W.Olthuis和A.van der Berg,“Hydrogel-baseddevices for biomedical applications”.Sensors and Actuators B:Chemical,147(2010)765–774页.
J.T.Zhang,T.F.Keller,R.Bhat,B.Garipcan和K.D.Jandt,“A novel two-levelmicrostructured poly(N-isopropylacrylamide)hydrogel for controlled release”.Acta Biomaterialia,6(2010)3890–3898页.
A.Kumar,S.S.Lahiri和H.Singh,“Development of PEGDMA:MAA based hydrogelmicroparticles for oral insulin delivery”.International Journal ofPharmaceutics,323(2006)117–124页.
J.X.Gu,F.Xia,Y.Wu,X.Z.Qu,Z.Z.Yang和L.Jiang,“Programmable delivery ofhydrophilic drug using dually responsive hydrogel cages”.Journal ofControlled Release,117(2007)396–402页.
K.L.Yung,Y.Xu,C.Kang,H.Liu,K.F.Lam,S.M.Ko,F.Y Kwan,Thomas M.H.Lee,“Sharp tipped plastic hollow microneedle array by microinjection moulding”.Journal of Micromechanics and Microengineering(2012)015016页.
T.Caykara,M.Bulut,N.Dilsiz和Y."Marcoporous poly(acrylamide)hydrogels:swelling and shrinking behaviors".Journal of MacromolecularScience,Part A:Pure and Applied Chemistry,43(2006)889–897页.
Y.C.Ah,J.K.Choi,Y.K.Choi,H.M.Ki和J.H.Bae,“A novel transdermal patchincorporating meloxicam:In vitro and in vivo characterization”.InternationalJournal of Pharmaceutics,385(2010)12–19页.
G.Yan,K.S.Warner,J.Zhang,S.Sharma和B.K.Gale,“Evaluation needle lengthand density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermaldrug delivery”.International Journal of Pharmaceutics,391(2010)7–12页.
E.Varghese和R.K.Khar,"Enhanced skin permeation of diclofenac byiontophoresis:in vitro and in vivo studies".Journal of Controlled Release,38(1996)21–27页.

Claims (20)

1.一种透皮贴装置，包括：
本体片，具有近侧和远侧；
激活剂通路，位于所述本体片中；
致动剂隔室，在所述本体片中，并且与所述激活剂通路以能操作方式连接；
药物储所，在所述本体片的近侧，所述药物储所的远侧邻接所述致动剂隔室的近侧；以及
透皮药物传递区，在所述药物储所的近侧；
其中，在初始的预激活状态下，使所述致动剂隔室内的所述致动剂与激活剂隔离；
其中，由用户引发时，激活剂通过所述激活剂通路传送进入所述致动剂隔室，并且接触所述致动剂，导致所述致动剂膨胀，藉此，所述致动剂于近侧方向膨胀，从而，将力传向所述药物储所的远侧，藉此，迫使所述药物储所中的药物通过所述透皮药物传递区并离开所述装置，
其中所述致动剂是水凝胶。
2.根据权利要求1所述的透皮贴装置，其中，所述激活剂通路包括所述本体片内的激活剂隔室。
3.根据权利要求1所述的透皮贴装置，其中，所述激活剂通路包括注射口。
4.根据权利要求2所述的透皮贴装置，进一步包括：
所述本体片中的开口；
可旋转盖，其位于所述本体片内，以及，具有能通过所述本体片中的所述开口接近的远侧；
嵌入物，与所述可旋转盖的所述近侧以能操作方式连通，由所述嵌入物形成所述激活剂隔室和所述致动剂隔室；以及
至少一个触发机构，位于所述可旋转盖上，用户可以用所述触发机构启动所述致动剂隔室与所述激活剂隔室之间的开放连接。
5.根据权利要求4所述的透皮贴装置，进一步包括所述嵌入物上的至少一个易破口。
6.根据权利要求5所述的透皮贴装置，其中，所述触发机构是破裂触发机构，其在旋转所述可旋转盖时打开所述至少一个易破口，藉此，启动所述致动剂隔室与所述激活剂隔室之间的开放连接。
7.根据权利要求4所述的透皮贴装置，进一步包括所述致动剂隔室内的至少一个狭缝。
8.根据权利要求7所述的透皮贴装置，其中，所述触发机构是所述可旋转盖上的可切换闸门，当旋转所述可旋转盖时，所述可切换闸门打开以及关闭所述狭缝，藉此，启动所述致动剂隔室与所述激活剂隔室之间的开放连接。
9.根据权利要求4所述的透皮贴装置，其中，所述可旋转盖进一步包括锁部，通过所述本体片中的所述开口能接近所述锁部。
10.根据权利要求9所述的透皮贴装置，进一步包括键部，用于与所述锁部以能拆卸方式接合，以转动所述可旋转盖。
11.根据权利要求4所述的透皮贴装置，进一步包括本体片叠层，其中布置所述药物储所。
12.根据权利要求11所述的透皮贴装置，进一步包括药物口，以能操作方式连接至所述本体片叠层中的药物储所。
13.根据权利要求12所述的透皮贴装置，其中，所述药物口是能密封的。
14.根据权利要求11所述的透皮贴装置，进一步包括所述嵌入物上的至少一个臂部、和所述本体片叠层上的至少一个挡块，其中，所述挡块与所述臂部接合，以阻止所述嵌入物转动。
15.根据权利要求11所述的透皮贴装置，进一步包括位于所述致动剂隔室与所述药物储所之间的膜。
16.根据权利要求11所述的透皮贴装置，进一步包括相邻于所述药物传递区的微针板。
17.根据权利要求16所述的透皮贴装置，其中，所述微针板包括塑料、金属、陶瓷、硅、玻璃、或沸石。
18.根据权利要求14所述的透皮贴装置，进一步包括一个或多个对准结构，其位于所述本体片、所述本体片叠层、或所述嵌入物的至少之一上。
19.根据权利要求4所述的透皮贴装置，进一步包括涂层，其在所述透皮贴内的两个或更多个相邻组件之间形成密封。
20.根据权利要求19所述的透皮贴装置，其中，所述涂层包括硅基材料。
CN201380051498.8A 2012-10-01 2013-09-23 透皮贴装置 Active CN105073102B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261744636P 2012-10-01 2012-10-01
US61/744,636 2012-10-01
PCT/CN2013/001123 WO2014053081A1 (en) 2012-10-01 2013-09-23 Design and manufacture of nonelectronic, active-infusion patch and device for transdermal delivery across skin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105073102A CN105073102A (zh) 2015-11-18
CN105073102B true CN105073102B (zh) 2018-06-19

Family

ID=50434359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380051498.8A Active CN105073102B (zh) 2012-10-01 2013-09-23 透皮贴装置

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10548854B2 (zh)
CN (1) CN105073102B (zh)
WO (1) WO2014053081A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10631766B2 (en) * 2015-03-05 2020-04-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Devices and systems for optically determining a concentration of an analyte in a living subject using hydrogel-based, fluorescent microneedles and methods of manufacture thereof
JP6799913B2 (ja) 2015-12-04 2020-12-16 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルパッチ収納具、下側パレット及び上側パレット
US11213667B2 (en) * 2018-07-11 2022-01-04 Santa Clara University 3D printed microneedles for microencapsulated mammalian cell extrusion

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753651A (en) * 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US5672167A (en) * 1990-05-21 1997-09-30 Recordati Corporation Controlled release osmotic pump

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US4879119A (en) * 1984-02-21 1989-11-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Patch
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
CN1186659A (zh) * 1998-01-09 1998-07-08 重庆医科大学 复方透皮吸收戒烟贴片
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
JP4659332B2 (ja) 2000-10-13 2011-03-30 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起を用いて皮膚を穿孔するための装置および方法
US6844213B2 (en) 2001-06-14 2005-01-18 Integrated Sensing Systems Process of forming a microneedle and microneedle formed thereby
WO2003074102A2 (en) 2002-03-04 2003-09-12 Nano Pass Technologies Ltd. Devices and methods for transporting fluid across a biological barrier
US20040106904A1 (en) 2002-10-07 2004-06-03 Gonnelli Robert R. Microneedle array patch
IL152271A (en) 2002-10-13 2006-04-10 Meir Hefetz Structures of micro needles and manufacturing methods
KR100563330B1 (ko) 2003-01-16 2006-03-22 포스트마이크로 주식회사 Ｌｉｇａ공정을 이용한 폴리머 재질의 미세 바늘 어레이제조방법
EP1740256A4 (en) 2003-11-10 2011-06-29 Agency Science Tech & Res MICRO NEEDLES AND MANUFACTURE OF MICRO NEEDLES
US7097776B2 (en) 2004-10-22 2006-08-29 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of fabricating microneedles
US8043250B2 (en) 2005-05-18 2011-10-25 Nanomed Devices, Inc. High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US8419708B2 (en) 2006-02-10 2013-04-16 Hisamitsu Pharmaceuticals Co., Inc. Transdermal drug administration apparatus having microneedles
US7699819B2 (en) 2006-02-21 2010-04-20 The Hong Kong University Of Science And Technology Molecular sieve and zeolite microneedles and preparation thereof
EP2005990B1 (en) 2006-04-07 2013-08-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device and transdermal administration device provided with microneedles
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
WO2008020631A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-21 Toppan Printing Co., Ltd. Procédé de production de plaque originale, procédé de production de timbre à micro-aiguilles, timbre à micro-aiguilles et appareils d'exposition
CN101002756A (zh) * 2007-01-19 2007-07-25 陶燃 盐酸奈福泮的透皮贴片制剂
US8150505B2 (en) 2007-05-03 2012-04-03 Path Scientific, Llc Method and apparatus for the formation of multiple microconduits
CN101347652B (zh) 2008-09-09 2011-01-12 南京大学 一种空心微针阵列注射器的制备方法
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
CN101829396B (zh) 2009-03-27 2013-01-30 清华大学 微针阵列芯片及利用其的经皮给药贴剂及其制备方法
US20110172639A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Device and method for delivery of microneedle to desired depth within the skin
CN102000043B (zh) * 2010-11-19 2013-11-06 沈阳药科大学 氟比洛芬盐透皮贴剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753651A (en) * 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US5672167A (en) * 1990-05-21 1997-09-30 Recordati Corporation Controlled release osmotic pump

Also Published As

Publication number Publication date
US10548854B2 (en) 2020-02-04
WO2014053081A9 (en) 2015-04-30
CN105073102A (zh) 2015-11-18
WO2014053081A1 (en) 2014-04-10
US20150238433A1 (en) 2015-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Seong et al. A self-adherent, bullet-shaped microneedle patch for controlled transdermal delivery of insulin
Chen et al. In vitro and in vivo assessment of polymer microneedles for controlled transdermal drug delivery
CN101808588B (zh) 递送装置及方法
Gao et al. Highly porous silk fibroin scaffold packed in PEGDA/sucrose microneedles for controllable transdermal drug delivery
CN102657914B (zh) 高渗透效率的微针透皮输入贴
KR101497164B1 (ko) 마이크로 미세바늘 경피 전달 장치
CN102405018B (zh) 与血液取样相关联的技术和装置
US7115108B2 (en) Method and device for intradermally delivering a substance
US6611707B1 (en) Microneedle drug delivery device
Chen et al. Rapidly fabricated microneedle arrays using magnetorheological drawing lithography for transdermal drug delivery
CN107660138B (zh) 用于递送液态制剂的微针系统和用于制造微针系统的方法
CA2618033C (en) Transdermal drug delivery device comprising extensor-relaxor means
Yang et al. Touch-actuated microneedle array patch for closed-loop transdermal drug delivery
JP2016528971A (ja) 相転移マイクロニードルパッチの調製過程
CN106474620A (zh) 一种药物可控释放的聚合物微针、制备方法及微针贴片
JP2015116335A (ja) 経皮薬剤投与システム及び経皮薬剤投与システムの製造方法
Donnelly et al. Microneedle-iontophoresis combinations for enhanced transdermal drug delivery
CN105073102B (zh) 透皮贴装置
PT1684846E (pt) Dispositivo para a administração transdérmica de substâncias activas
CN106853271A (zh) 微结构体的制造方法
Lee et al. Artificial Octopus-Limb-Like Adhesive Patches for Cupping-Driven Transdermal Delivery with Nanoscale Control of Stratum Corneum
JP2006335754A (ja) 経皮投与剤担持薄膜とその製造法
Nihar et al. A sequential review on intelligent drug delivery system
CN209075839U (zh) 一种基于药物储存和微针的集成性透皮给药装置
US20240245892A1 (en) Non-Invasive and Passive Transdermal Drug Delivery Patch For Parkinson&#39;s Disease

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant