CN108210888A - 一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(5％～15％)、金银花水提物(1.5％～4.5％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP‑2)(0.02％～0.2％)、碱性成纤维细胞生长因子(b‑FGF)(0.02％～0.2％)、戊二醇(0.02％～0.04％)、辛二醇(0.02％～0.04％)、尼泊金甲酯(0.1％～0.3％)、纯化水加至100％。本发明凝胶用于治疗牙龈炎、牙周炎，疗效显著。

Description

一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
牙周炎是指发生在牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨部位的慢性炎症，多数病例由长期存在的牙龈炎发展而来，形成牙周袋和牙槽骨吸收症状。由于病程缓慢，早期症状不造成明显痛苦，患者常不及时就诊，炎症时间越长势必会使支持组织的破坏逐渐加重，最终导致牙齿的脱落，同时成为引起身体其他器官组织发生病理性改变的重要的潜在危险因素。被世界卫生组织列为危害人类健康重点防治的三大疾病之一。牙周炎不仅与糖尿病、心里精神疾病的发生和发展相互影响，引起消化性溃疡、胃癌、胰腺癌；作为主要的感染病灶，还会引起全身多部位风湿性或类风湿性疾病，如心脏病、关节炎等。甲硝唑、替硝唑、多西环素、二甲胺四环素等对牙周厌氧菌有较强的杀灭和抑制作用。但由于口服抗生素剂量大、副作用大，以及牙周袋周围药物浓度低、药物浓度维持时间短等原因，治疗效果不理想。目前，国内还未见针对牙周炎治疗的凝胶，已上市的口腔用水凝胶也以海藻酸钠、羧甲基纤维素钠为主要原料，透明质酸钠衍生物牙周炎凝胶市场仍旧空白。基于此，有必要提供一种治疗效果更好的牙周炎凝胶。
透明质酸钠是一种分布于人和动物体内的天然直链黏多糖，凭借其无毒性、低抗原性、良好的生物相容性，引起了医药人员的关注。不同分子量的透明质酸钠在医药等领域的应用有所不同，高分子量透明质酸钠(相对平均分子质量大于1000000)具有较好的保湿性、黏弹性、润滑性，广泛应用于眼科手术、化妆品及皮肤烧伤愈合及术后防粘连；相对平均分子质量处于10000以下的透明质酸钠，又称透明质酸钠寡聚糖，由于低分子量，易被人体吸收。最近研究表明，透明质酸钠寡聚糖具有抗炎抑菌、促进新生血管生成，细胞增殖，创伤修复、增强免疫等功效。
天然透明质酸钠易被生物降解，在生物体内存留时间短，且硬度和力学强度都不够大，限制了其在临床上的应用，需要进行化学修饰。对透明质酸钠分子进行交联，可以在保留原有生物相容性的基础上，克服这些不足，制得的衍生物有良好的细胞相容性，细胞毒性低，且结构稳定、力学强度和抗酶解性能增强。因此，透明质酸钠衍生物具有新的优良生理功能，从而具有更广泛的医学用途。本发明采用交联透明质酸钠与小分子量透明质酸钠复配应用，既发挥了小分子量的透明质酸刺激血管生成、促进修复的作用，又增强了透明质酸钠抗体内透明质酸酶降解的能力，延长作用时间，疗效持久。
生长因子是一类存在于体内的生物活性因子，具有多种调节功能，对人体组织的修复有重要作用，研究显示，生长因子能明显促进牙周组织的再生和修复，与牙周组织再生相关的生长因子有转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)及骨形成蛋白(BMP)，其中以BMP对牙周组织的重建作用最为确定，重组人骨形成蛋白-2(rhBMP-2)属于转化因子β超家族，可以促进牙周韧带细胞向成骨细胞表型分化，是促进牙槽骨和牙骨质再生的有效因子，并能诱导牙周膜的生长。
发明内容
本发明提供一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，可促进牙周组织的修复和再生、抗炎抑菌，降低发炎和伤口渗出，有效预防和缓解牙周问题的牙周炎凝胶及其制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(5％～15％)、金银花水提物(1.5％～4.5％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2)(0.02％～0.2％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.02％～0.2％)、戊二醇(0.02％～0.04％)、辛二醇(0.02％～0.04％)、尼泊金甲酯(0.1％～0.3％)、纯化水加至100％。
本发明的酶切寡聚透明质酸钠可以渗透至黏膜深层促进血管生成，增加血液循环，改善中间代谢，促牙周创面的修复和愈合；同时酶切寡聚透明质酸钠具有优良的黏弹性、保湿性及吸水性，可以保持创面的湿润并加速愈合。
金银花水提物主要药理作用有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗内毒素等。金银花水提物在本发明中起到滋阴泻火、消肿止痛的功效。
优选地，含有透明质酸的牙周炎凝胶包括以下质量百分比的组分：
透明质酸钠衍生物(1.0％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.6％)、甘油(10％)、金银花水提物(3％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2)(0.1％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.12％)、戊二醇(0.03％)、辛二醇(0.04％)、尼泊金甲酯(0.2％)、纯化水加至100％。
优选地，所述的小分子量透明质酸钠的分子量小于10000，优选7000Da。
优选地，所述的甘油为医用级甘油。
优选地，所述的金银花水提物为金银花水提物液，为棕黄色液体。
本发明还提供了一种含有透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为第一组份；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为第二组份；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为第三组份；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
本发明的金银花水提物制备方法为：称取金银花50份，粉碎，用500～1000份的纯化水煎煮2小时后，过滤，留滤液，取药渣，加入500份纯化水，煎煮1小时，过滤后合并滤液，将滤液旋转蒸发浓缩至药液体积为原体积的1/10。
本发明具有以下有益效果：
本发明的含透明质酸的牙周炎凝胶中透明质酸钠起到保湿、促进创面的修复和愈合作用，rhBMP-2可以促进牙周韧带细胞向成骨细胞表型分化，是促进牙槽骨和牙骨质再生的有效因子，并能诱导牙周膜的生长。金银花水提物起到抗菌、抗炎、镇痛作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细介绍。
实施例1
一种含透明质酸的牙周炎凝胶，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.5％)、甘油(5％)、金银花水提物(3％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2) (0.08％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.06％)、戊二醇(0.03％)、辛二醇(0.02％)、尼泊金甲酯(0.1％)、纯化水加至100％。
小分子量透明质酸钠的分子量为9000Da。
上述含透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
实施例2
一种含透明质酸的牙周炎凝胶，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.8％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.4％)、甘油(10％)、金银花水提物(2％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2) (0.06％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.1％)、戊二醇(0.03％)、辛二醇(0.03％)、尼泊金甲酯(0.2％)、纯化水加至100％。
小分子量透明质酸钠的分子量为7000Da。
上述含透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
实施例3
一种含透明质酸的牙周炎凝胶，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(1.2％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.3％)、甘油(12％)、金银花水提物(4％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2) (0.15％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.1％)、戊二醇(0.02％)、辛二醇(0.04％)、尼泊金甲酯(0.15％)、纯化水加至100％。
小分子量透明质酸钠的分子量为5000Da。
上述含透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
实施例4
一种含透明质酸的牙周炎凝胶，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(1.0％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.6％)、甘油(10％)、金银花水提物(3％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2) (0.1％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.12％)、戊二醇(0.03％)、辛二醇(0.04％)、尼泊金甲酯(0.2％)、纯化水加至100％。
小分子量透明质酸钠的分子量为7000Da。
上述含透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
实施例5
一种含透明质酸的牙周炎凝胶，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.8％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.8％)、甘油8％)、金银花水提物(2.5％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2) (0.12％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.08％)、戊二醇(0.03％)、辛二醇(0.02％)、尼泊金甲酯(0.2％)、纯化水加至100％。
小分子量透明质酸钠的分子量为9000Da。
上述含透明质酸的牙周炎凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备透明质酸钠衍生物。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300 r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
试验例1
为表明本发明之效果，现将使用本发明的临床结果报告如下：
选取成人慢性牙周炎病人68例为研究对象，患者年龄：18～60岁，男45例，女23例，68例病人共200个牙周受检位点，实验组和对照组各100个。
试验方法：68例病人于初诊临床检查后进行完善的全口洁治、刮治，根面平整(SRP)，并进行口腔卫生指导。两组SRP后，30mL/L过氧化氢液、生理盐水冲洗龈沟并擦干。实验组SRP后隔湿，将本发明凝胶注射器针头深入袋底，轻推，至龈缘处可见药物，嘱咐病人在1h内勿进食，勿漱口；对照组不做任何措施。两组均每周复诊1次，初诊后及以后每周实验组均局部给药，4次为1疗程。两组病人每天均进行常规的菌斑控制。
检测指标：于治疗前(基线)、用药后1周、用药后4周分别检查记录每个受检位点的牙周指标。监测指标为：(1)菌斑指数(PLI)；(2)龈沟出血指数(SBI)：分级为0、1、 2、3、4、5；(3)探诊深度(PD)；(4)附着丧失(AL)；(5)牙齿松动度(MD)； (6)龈下菌斑中螺旋体的构成比(采用20g/L刚果红岁性染色法检测)。
疗效判定标准：
(1)痊愈：初诊时的自觉症状全部消失，临床各牙周指标恢复正常。
(2)显效：SBI减少≥2级，PD减少≥0.05mm，MD有明显改善，临床症状减轻1/2以上。
(3)有效：SBI减少≥1级，PD减少＜0.5mm，MD略有改善，临床症状有所减轻。
(4)无效：5项指标中仅有一项指标有轻微改善或均无改善，临床症状无任何缓解。
试验结果：
表1两组用药前各项指标的比较(X±S)
表2两组用药1周、4周时各项指标的比较(X±S)
两组的各项检查指标经统计学Wilcoxon符号秩和检验；两组比较有显著性差异P＜0.05；治疗1周与基线比较有显著性差异P＜0.05；治疗4周与基线比较有显著性差异P＜0.05；治疗1周与4周比较有显著性差异P＜0.05。
表3疗效评定(n＝200)
χ2＝33.683，P＜0.01，两者有显著性差异。
试验结果表明本发明的含透明质酸的牙周炎凝胶辅助应用治疗慢性牙周炎可取得较好的临床效果。

Claims (9)

1.一种含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，其特征在于，包括以下质量百分比的组分：透明质酸钠衍生物(0.1％～1.5％)、酶切寡聚透明质酸钠(0.05％～1.0％)、甘油(5％～15％)、金银花水提物(1.5％～4.5％)、重组人骨形成蛋白(rhBMP-2)(0.02％～0.2％)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)(0.02％～0.2％)、戊二醇(0.02％～0.04％)、辛二醇(0.02％～0.04％)、尼泊金甲酯(0.1％～0.3％)、纯化水加至100％。
2.根据权利要求1所述的透明质酸钠衍生物为高分子量透明质酸钠化学交联产物。
3.根据权利要求1所述的透明质酸钠衍生物制备使用的高分子量透明质酸钠分子量为1.5×106Da～2.0×106Da。
4.根据权利要求1所述的透明质酸钠衍生物制备方法如下：
准确称取相当于透明质酸钠干粉质量10％的交联剂PEG20000，将其溶解于NaOH溶液(0.001mol/L～0.005mol/L)中，保持pH为7.1～9.3，制备成溶液A，另外称取透明质酸钠干粉，将溶液A缓慢加入透明质酸钠干粉中，T＝(25±0.5)℃，低速搅拌30min～60min。用的HCl溶液(0.001mol/L～0.005mol/L)调节pH为7.1，平衡1h～2h。加入一定量磷酸盐缓冲溶液，自然溶胀1h～4h，最终得到聚乙二醇交联透明质酸钠衍生物。
5.根据权利要求1所述的酶切寡聚透明质酸钠的分子量小于10000Da。
6.根据权利要求1所述的含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，其特征在于，金银花水提物为棕黄色液体。其制备方法如下：称取金银花50份，粉碎，用500～1000份的纯化水煎煮2小时后，过滤，留滤液，取药渣，加入500份纯化水，煎煮1小时，过滤后合并滤液，将滤液旋转蒸发浓缩至药液体积为原体积的1/10。
7.根据权利要求1所述的rhBMP-2分子量为26kDa。
8.根据权利要求1所述的b-FGF分子量为17.2kDa。
9.根据权利要求1所述的含有透明质酸的牙周炎凝胶及其制备方法，其特征在于，制备方法如下：
(1)制备透明质酸钠衍生物，具体制备方法参考权利要求4。
(2)将透明质酸钠衍生物及透明质酸钠与适量水混合，常温浸泡后均质3min，转速300r/min下搅拌30min，使之充分溶胀并分散均匀，作为组份一；
(3)将甘油、金银花水提物、rhBMP-2、b-FGF与适量水混合，常温条件下300r/min搅拌15min，搅拌均匀，作为组份二；
(4)将戊二醇、辛二醇、尼泊金甲酯和适量水混合，水浴加热至75℃，300r/min下搅拌30min，使之充分溶解，作为组份三；
(5)将组份二加至组分三中，常温条件下，300r/min搅拌15min后加入组份一，继续搅拌20min，即得；
(6)将所得凝胶分装至注射器中，3g/支。
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