CN113286599A - 用于治疗牙周炎和牙间乳头再生的组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一种包含透明质酸和从天然来源中提取的多核苷酸混合物的组合物，以在牙间乳头再生的治疗和/或美容治疗中或者在牙列中乳头的退缩(黑三角综合症)的治疗和/或美容治疗中或者在牙周炎的治疗和/或美容治疗中用作活性物质。

Description

用于治疗牙周炎和牙间乳头再生的组合物
本发明涉及在牙周炎和牙间乳头再生的治疗和/或美容治疗中有效的组合物。
牙周炎是以牙周组织的炎症为特征的疾病。它是西方国家人口中最普遍的慢性炎症疾病之一：在意大利，估计它以其严重形式影响约10-15％的成年人，同时估计百分比介于2％与30％之间的成年人受其温和形式影响。牙周炎是牙元件损失的主要原因；它引起严重的功能缺失，同时可能负面地影响人际关系，对心理领域有重大影响，从而损害微笑美学。
牙周炎的特性病征是牙齿与牙槽的附着损失，这导致牙周袋的形成、牙齿松动、牙龈出血、脓肿和化脓，从而以一颗或多颗牙齿的损失而结束。
照惯例，牙周炎的治疗首先涉及控制细菌和炎症，并且紧接此后，使损失的硬和软牙周组织再生的后续步骤变得必要，以便恢复牙齿附着并且消除牙龈袋和骨袋。
牙间乳头是游离牙龈的占据两颗相邻牙齿之间的空间并且使游离牙龈边缘按结彩图案在牙弓中蔓延的部分。乳头除了在牙齿的近端部分的生物学和包被方面具有意义之外，还尤其在前部区域中具有重要的美学意义。对出于美学目的而保存所有邻间组织的显式关注从Evian和同事的1985年论文(Evian CI,Com H,Rosenberg ES.Retainedinterdental papilla procedure for maintaining anterior esthetics.CompendContin Educ Dent 1985；6(l):58-64)开始，该论文描述了一种具有特定美学目的的外科手术方法，从而将其定义为“保留牙间乳头手术”。
牙龈组织的此部分的损失也是研究的主题，特别地参考可能的保存和再生技术。实际上，对牙医和患者来说，牙齿美学已变得越来越重要。实际上，前上颌牙齿之间的近端乳头的存在是关键美学组成部分。牙间乳头的退缩引起许多功能问题以及美学问题，诸如所谓的黑三角的形成(“黑三角综合症”或“牙列中乳头的退缩”)。
在1998年，Nordland和Tarnow使用量表对乳头高度的损失进行了分类，所述量表仍被广泛地使用并且标识四个类，即正常、I类、II类和III类(Nordland WP,Tarnow DP.Aclassification system for loss of papillary height.J Periodontol 1998；69:1124-6)。由Nordland和Tarnow标识的类使用以下解剖参考：
1)牙间接触点；
2)CEJ(Cementum Enamel Junction，釉质牙骨质界)的顶端/面延伸部；
3)CEJ的冠状/近端延伸部。
在下面简要地描述这些类：
-正常：乳头填充牙间空间直到接触点。
-I类：乳头尖端位于CEJ的接触点和冠状部之间(空间存在但是冠状/近端CEJ不可见)。
-II类：乳头尖端位于冠状/近端CEJ顶端，但是与面CEJ(可见的冠状/近端CEJ)齐平。
-III类：乳头尖端位于面CEJ顶端。
当牙间组织损失已经发生时，能够实现具有重建目的的许多技术。在文献中提出的适合于解决这种组织缺乏的方法总体上能够被划分成外科手术技术和非外科手术技术，但是这种区别仅仅是描述性的，因为常常外科手术技术和非外科手术技术能够彼此组合。
外科手术重建技术
已经在文献中描述了许多外科手术策略，其目的是矫正牙间组织缺乏。然而，所引用的知识常常限于案例研究。
在1992年，Beagle提出了一种称作带蒂皮瓣技术的外科手术方法，以便在上中切牙之间重建牙间乳头(Beagle JR.Surgical reconstruction of the interdentalpapilla:case report.Int J Periodontics Restorative Dent 1992；12(2):145-51)。此技术的适用性限于大的牙间区域并且可能通过由于结缔组织的更多存在而导致的厚生物型来促进。
在1994年，Aubert和同事提出了深度旋转结缔组织皮瓣方法，从而寻求更大地保存所涉及组织的营养供应(Aubert H,Bertrand G,Orlando S,Benguigui F,AcocellaG.Lembo connettivale profondo di rotazione per ricostruire la papillainterdentale.Minerva Stomatologica 1994；43(7-8):351-357)。然而，此技术具有它一次只能用于一个乳头的缺点。
仍基于对结缔组织填料的有用性的直觉，但是以简化外科手术技术为目标，在1996年Han和Takei提出了半月冠状再定位乳头技术(Han TJ,Takei HH.Progress ingingival papilla reconstruction.Periodontol 2000 1996；11:65-8)。此方法的灵感来自bilaminar技术的综合可靠性，包括在部分厚度皮瓣之下使用结缔组织移植物。此技术的优点之一是来自结缔组织和上覆皮瓣两者的双重供血，这有利于移植物存活(LangerΒ,Langer L.Subepithelial connective tissue graft technique for root coverage.JPeriodontol 1985；56(12):715-20)。不管使用二层技术导致实际优点的直觉，与由Aubert等人1994年先前提出的方法比较，由Han和Takei引入的牙间组织复合体的冠状移位仍代表实际的技术困难。
在1998年，Azzi等人提出了包络技术，其方法与先前描述的方法类似，但具有潜在地改进其适用性的一些变化(Azzi R,Etienne D,Carranza F.Surgical reconstructionof the interdental papilla.Int J Periodontics Restorative Dent.1998；18(5):466-73)。
最后，与重大组织缺乏相关联的治疗困难以及对长期稳定性的追求导致了Azzi等人在2001年提出使用自体骨移植物(Azzi R,Takei HH,Etienne D,Carranza FA.Rootcoverage and papilla reconstruction using autogenous osseous and connectivetissue grafts.Int J Periodontics Restorative Dent 2001；21(2):141-7)。
通常，前述外科重建疗法产生美学-解剖学折衷，从而更改软和硬牙周组织之间的生理关系。临床后果是在牙元件与新牙间组织之间形成牙周袋或最多长附着上皮。同时，组织之间正常关系的破坏导致长期结果的高度不确定性。
非外科手术重建技术
非外科手术重建技术基本上旨在改良与牙间组织的存在有关的非牙龈解剖学决定因素。因此，它们的使用使得有可能对牙间空间和/或对接触点与骨嵴之间的距离起作用。对于这些技术建议三种类型的方法：
·修复/假牙
·正畸
·刮除术和注射成纤维细胞
修复/假牙治疗的潜力在于改良牙齿的冠状形态；因此有可能产生更多的顶端接触点，引起牙间隙封闭，或者减少牙间空间(Prato GP,Rotundo R,Cortellini P,Tinti C,Azzi R.Interdental papilla management:a review and classification of thetherapeutic approaches.Int J Periodontics Restorative Dent 2004；24(3):246-55)。以引发软组织的增殖反应为目的重建新的且更有利的解剖学决定因素的可能性也导致所谓的黑三角形的美学封闭。重要的是，应该在软组织的预期反应的基础上评价牙齿的形态改良的程度。因此不认为利用牙齿的全重建封闭矫正无乳头牙间区域是一种良好实践。实际上，所得的过度矫正可能引发不需要的组织反应。
正畸治疗也改良解剖学决定因素，但是在这种情况下，这用完全更加生理性的方法进行。牙周疾病以及骨吸收和软组织退缩的问题常常导致牙齿移位，尤其在前上区域中。当支持组织减少并发炎时，牙元件以迁移、倾斜和张开移动对功能力做出反应。由于解剖学决定因素之间的关系变化，这导致近端间组织损失的加重。在适当的牙周疗法之后，正畸治疗因此可用于矫正目的(Cardaropoli D,Re S,Corrente G,Abundo R.Reconstruction ofthe maxillary midline papilla following a combined orthodontic-periodontictreatment in adult periodontal patients.J Clin Periodontol 2004；31(2):79-84；Cardaropoli D,Re S.Interdental papilla augmentation procedure followingorthodontic treatment in a periodontal patient.J Periodontol 2005；76(4):655-61；MelsenΒ,Agerbaek N,Markenstam G.Intrusion of incisors in adult patientswith marginal bone loss.Am J Orthod Dentofacial Orthop 1989；96(3):232-41)。然而，甚至正畸疗法也具有应用限制。不管可能的锚固困难，实际上明显的限制来自拱际关系。由于此原因，在最后阶段中，常常通过保守修复矫正来辅助正畸疗法。
在1985年，Shapiro描述了一种定期刮除乳头组织以刺激其再生长的程序(Shapiro A.Regeneration of interdental papillae using periodic curettage.IntJ Periodontics Restorative Dent 1985；5(5):26-33)。每15天重复持续3个月的这种简单机动已证明能够引发软组织增生。然而，此技术仅在非常侵袭性的牙周疾病的情况下才可以是貌似合理的选项，并且无论如何，尚未在由作者治疗的所有案例中获得阳性结果。
在2007年，发布了将成纤维细胞注射到牙间组织中的提议(McGuire MK,ScheyerET.A randomized,double-blind,placebo-controlled study to determine the safetyand efficacy of cultured and expanded autologous fibroblast injections forthe treatment of interdental papillary insufficiency associated with thepapilla priming procedure.J Periodontol 2007；78(l):4-17)。作者描述了一种通过注射连续量的自体成纤维细胞(FBL)表示的非外科手术方法。此技术的基础在于归因于这些细胞的营养作用。FBL通过产生胶原蛋白基质和纤维，在愈合和维持牙龈的健康中起重要作用。因此假设能通过使用这些细胞来促进乳头再生长。然而，所提出的技术的独特性限制其在门诊患者基础上的适用性。
最近，除了传统疗法之外，还提出了通过将透明质酸渗入到牙龈中的不太侵入性的治疗。治疗是通过用填料填充遗失乳头组织来进行的。这种填充是通过使用交联透明质酸(其作为填料)来进行的，以便产生体积并且填充在乳头的缺失区域中(Bertl K,Gotfredsen K,Jensen SS,Bruckmann C,Stavropoulos A.Can hyaluronan injectionsaugment deficient papillae at implant-supported crowns in the anteriormaxilla？A randomized controlled clinical trial with 6months follow-up.ClinOral Implants Res.2017Sep；28(9):1054-1061(a))。在渗入情况下在组织中产生体积效应的交联透明质酸甚至能够持续许多月，因为降解非常缓慢地发生。实际上，由于借助于交联步骤执行的化学修饰处理，分子被保护免于透明质酸酶降解。然而，所获得的结果是相矛盾的并且并非不会发生不利的反应(Bertl K,Gotfredsen K,Jensen SS,Bruckmann C,Stavropoulos A.Adverse reaction after hyaluronan injection for minimallyinvasive papilla volume augmentation.A report on two cases.Clin Oral ImplantsRes.2017Jul；28(7):871-876)(b))。
本发明基于如下确认：透明质酸和多核苷酸优选地经由局部和/或渗入途径的共同施用对牙周炎和牙间乳头再生均发挥积极效应，从而示出各组分之间的协同作用，这允许实现优于单独地使用的组分的施用的结果。
本发明人发现了，在以牙间乳头的退缩为特征的牙周炎和疾病例如黑三角综合症的情况下，多核苷酸和透明质酸的组合在渗入区域中具有抗炎、营养和生物刺激效应。还发现了，根据本发明用途(包括多核苷酸和透明质酸的组合)的组合物被快速地重新吸收，其中透明质酸优选地不交联。因此，与现有技术(参见例如EP 1525011和Bertl等人2017年的前述出版物)中描述的交联透明质酸渗入比较，有必要确认在这种情况下，这不是仅填充治疗。
由于多核苷酸和透明质酸的生化特性，实际上，本发明允许实现组织的抗炎效应和生理反应，这能够促进牙间乳头的显著自发再生以及组织营养的改善。
另外的优点是，即使在不使用局部麻醉的情况下，经由局部和渗入途径施用根据本发明用途的组合物的耐受性很好并且对患者来说也不是太使人不愉快的；治疗是快速且非侵入性的；治疗是可重复的并且对患者的日常生活没有不适，患者能够立即恢复正常的社交生活和正常的饮食，与在外科手术之后发生的情况相反；无副作用报道；治疗是极其有效的，因此患者高度满意。
因此，本发明的目的是一种具有协同效应的组合物，其包含多核苷酸和透明质酸作为活性成分，及其在由所附权利要求书所限定的应用中的用途，该权利要求书形成说明书的整体部分。
透明质酸(HA)是属于糖胺聚糖家族的不含硫的聚合物。它在哺乳动物组织中无处不在，具有未支化结构并且包括由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖组成的二糖的有序重复。
HA的大小变化，但是超过一百万道尔顿，在一些组织中从3百万道尔顿到9百万道尔顿变动。最初，Mayer在1934年从玻璃体的透明质物质中分离出HA，因此得名，并且多年来HA已被认为是具有非凡亲水能力的填充和结构物质，而没有特定生物学作用。仅在最近十年中，注意力已集中于此聚合物的生物学作用，尤其是在发现HA的组织受体如CD44和RHAMM之后。HA在涉及组织再生和修复的更复杂过程中作为活性物质的作用的知识因此已变宽。因此，HA不再被认为是惰性分子，而是积极地参与重要生物学过程如细胞迁移和复制、血管生成以及组织生长和成熟的分子。
在本发明的范围内，透明质酸能够原样使用或者例如与钠一起不同地盐化。
通常，按介于500千道尔顿与3000千道尔顿之间、优选介于600千道尔顿与1600千道尔顿之间的分子量使用透明质酸或其钠盐。在本发明的范围内可用的透明质酸的另外的分子量是700千道尔顿、800千道尔顿、900千道尔顿、1000千道尔顿、1200千道尔顿、1400千道尔顿、1600千道尔顿、1800千道尔顿、2000千道尔顿、2200千道尔顿、2400千道尔顿、2600千道尔顿、2800千道尔顿。
优选地使用非交联透明质酸。
术语“多核苷酸”旨在指示分子量分布优选地在介于0.5千道尔顿与3000千道尔顿、更优选介于30千道尔顿与2000千道尔顿之间的范围内的核酸聚合物链优选DNA的一小部分，具有例如大约250千道尔顿的数均分子量。DNA聚合物链的所述小部分是优选地通过借助于优选地包括以下步骤的过程从动物或植物天然来源如鱼精子或植物中提取而获得的：对DNA链进行部分分段以便减小其分子量的步骤；以及对DNA进行部分脱嘌呤以消除其信息容量的步骤。
DNA脱嘌呤的优选的百分比优选地在从原先存在的全部嘌呤碱基中去除的1％至5％的嘌呤碱基(即嘌呤位点)的范围内。优选的脱嘌呤百分比介于2％与2.5％之间。在本发明的范围内可用的多核苷酸的另外的脱嘌呤百分比是1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％。
根据前文，显然PN的特性与尚未经受以下处理的常规多核苷酸的特性显著不同：
·部分脱嘌呤，
·病毒和朊病毒的杀菌技术，
·用于纯化产品的程序，该产品在干燥时纯度超过98％，同时蛋白量低于0.5％并且分子量范围在0.2千道尔顿与3000千道尔顿之间变化。
已知并记录了PN具有在成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞中引发有丝分裂的能力。它们已用于刺激组织修复并且在许多实验模型中已示出促进细胞外基质分子的从头合成的显著能力。
在所有伤口愈合过程中，科学文献证实了PN对损伤修复具有积极效应。PN也具有调节许多炎性因子的作用并且与生理生长因子相互作用的显著能力，这使这些分子在不同细胞系的生长及其分泌活性中变得非常重要且在生物学上非常活跃。
本发明中使用的多核苷酸的分子量分布优选地在介于0.2千道尔顿与3000千道尔顿之间、更优选介于30千道尔顿与2000千道尔顿之间的范围内，例如具有大约250千道尔顿的数均分子量。在本发明的范围内使用的多核苷酸的分子量分布也能够被包括在以下范围内：5-2500千道尔顿；50-1500千道尔顿；100-1000千道尔顿。
根据本发明的组合物包含：
-如上所述的透明质酸
-如上所述的多核苷酸(PN)。
对于液体制剂(例如适合于注射或局部敷用的制剂)，例如，使用多元醇以便获得合适的克分渗透压浓度。优选的多元醇是浓度为0mg/ml至50mg/ml的甘露醇。为了确保近似中性的pH(7.0+/-1.0)，使用缓冲液系统，优选磷酸盐缓冲液。
所用的甘露醇可以是无菌的、无热原的、药物级的，以根据欧洲药典可注射使用。
所用的磷酸盐缓冲液可以是药物级的、可注射的、无菌的、无热原的。
除了液体制剂之外，根据本发明用途的PN+HA组合物也能够以本身已知且可商购的凝胶制剂的形式使用，例如，作为来自Mastelli Srl的
Figure BDA0003155144710000101
Oral care。
所用的组合物通常包含：
-1mg/ml至20mg/ml、优选5mg/ml至12mg/ml的多核苷酸，
-1mg/ml至20mg/ml、优选5mg/ml至12mg/ml的透明质酸，其中多核苷酸/透明质酸的重量比在0.2:1至2:1的范围内。
实施例1
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 7.5mg/ml
PN： 7.5mg/ml
水： 943.7mg/ml
实施例2
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 10mg/ml
PN 10mg/ml
水： 938.7mg/ml
实施例3
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 3.5mg/ml
PN 3.5mg/ml
水： 951.7mg/ml
实施例4
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 5mg/ml
多核苷酸： 15mg/ml
水： 938.7mg/ml
实施例5
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 3mg/ml
PN(分别为)： 7.5、11、16mg/ml
水： 948.2；944.7；939.7mg/ml
实施例6
甘露醇： 40mg/ml
磷酸盐缓冲液： 1.3mg/ml
透明质酸： 17mg/ml
多核苷酸： 3mg/ml
水： 938.7mg/ml
已经通过对患有急性或慢性牙周炎的患者的临床试验确定了上述组合物在治疗牙周炎中的有效性。在以下实验部分中详细地描述的这些临床试验中，将落在本发明的范围内的商用组合物(20mg/ml Newest—III类医疗装置—CE 0373)施用于患者进入到牙周袋中并且通过局部渗入进入到前庭中。所获得的结果表明，所施用的组合物能够在94％的治疗案例中减小牙周袋的深度。同样在诸如灼伤、疼痛、不适、出血、肿胀和发红的主观参数中观察到显著改善。
上述组合物在牙间乳头再生中的有效性是通过对显示出在美学区域中具有乳头损失即通常称为“黑三角综合征”的乳头缺陷的至少一个位点的患者的临床试验来确定的。在以下实验部分中详细地描述的这些临床试验中，将落在本发明的范围内的商用组合物(20mg/ml Newest—III类医疗装置—CE 0373)施用于患者以通过渗入进入到乳头和周围区域(前庭)中。所获得的结果表明，所施用的组合物能够在100％的治疗案例中引发乳头的临床像的改善。此外，如由扩展临床研究所示的，通过渗入前述商用组合物进行施用不会引起在现有技术中(特别地在Bertl K.等人Clin Oral Implants Res.2017 Sep；28(9):1054-1061(a)and Bertl K et al.,Clin Oral Implants Res.2017 Jul；28(7):871-876)(b)中)描述的副作用或不利作用，大概由于透明质酸与多核苷酸组合而导致。
包含PN和HA的组合物的协同效应是通过旨在确定对人类牙龈成纤维细胞的生长和对蛋白基质沉积的效应的、在以下实验部分中详细地描述的体外测试来确定的。所获得的结果表明，虽然仅HA的效应是适度的，但是其与PN组合导致后者的有效性提高。因此能够推断出通过组合HA和PN，在细胞再生和蛋白基质沉积两者方面在牙龈成纤维细胞处获得协同效应。这特别地可以说明HA和PN组合在治疗黑三角综合征中和在牙周疗法中的特殊有效性。
最后，为了评价局部炎症和金属蛋白酶在牙周袋处的存在进行研究(通过收集唾液并且测量通过ELISA方法分析的α-2-巨球蛋白和MMP-9标记物来评估)，以便验证产品对发炎细胞因子的调节作用以及包含PN和HA的组合的组合物的局部耐受性。
在研究中，评价了患有具有至少有2个牙周袋的牙周疾病的25位患者。所有患者都用正常卫生和预防标准疗法进行治疗，并且另外，通过在牙周袋中单次敷用以随机化方式在两个袋中的一个中使用测试MD。
结果表明，在α-2-巨球蛋白的情况下，用测试MD治疗的100％的牙周袋显示出改善，即68％的改善，然而在未治疗组中，1个袋恶化了，并且平均改善是63％。
至于MMP-9参数，结果表明用测试MD治疗的牙周袋显示出69％的改善，然而6个未治疗袋恶化了(24％)并且未治疗袋中的平均改善显著较低，即49％。这些结果也特别显著，因为每位患者用作自对照组，即，患者具有治疗袋和未治疗袋两者，从而消除由于个体变异性而导致的任何干扰可能性。
在实验室中，因此在客观和盲参数情况下，与标准卫生和预防疗法比较，用多核苷酸+透明质酸进行治疗也似乎带来改善，特别是通过调节和减少与炎症有关的参数并且通过减小MMP9活性。另外强调装置的高耐受性和生物相容性。
实验部分
1.牙周疗法-临床研究
在研究中治疗了年龄在30岁与83岁之间的15位患者，包括患有急性牙周炎(3位患者)或慢性牙周炎(12位患者)的2位男性和13位女性。牙周炎被定义为牙周组织炎症，其引起牙齿与牙槽的附着损失，这导致牙周袋的形成、牙齿松动、牙龈出血、脓肿和化脓，从而以一颗或多颗牙齿的损失而结束。12/15位患者在它们进入研究时具有疾病亲密，6/15位患者是吸烟者。每位患者按照指南经历卫生和预防，然后用多核苷酸和透明质酸凝胶(20mg/mlNewest-III类医疗装置-CE 0373)进行治疗。
表1.患者：一般数据
患者总数 15
年龄 最小30-最大83
M/F 2M/13F
急性牙周炎 3个(共15个)
慢性牙周炎 12个(共15个)
吸烟者 6个(共15个)
亲密 12个(共15个)
材料和方法
每位患者经历由3个主要阶段组成的特定治疗计划。每个阶段安排一次访视，总共3次访视。在下面详细地描述程序：
1)治疗前阶段：安排并执行卫生和预防会话(例如，手动和超声疗法，旨在减少斑块、牙垢及因此细菌的存在)。
在每月基础上对每位患者进行平均2-3次20-30分钟的卫生和预防会话。每位患者在此阶段期间经历首次访视(V1)。
在V1，对患者进行临床评价以记录主观参数(由患者报告的症状)和客观参数(由医生检测到的病征)。
2)使用测试医疗装置的治疗阶段：一旦清洁，就经由局部和渗入途径给患者施用多核苷酸和透明质酸凝胶(20mg/ml Newest)；此阶段被划分成若干会话：
-第一会话涉及局部敷用到牙周袋中和局部渗入到前庭中。
-在每月基础上进行的后续会话仅涉及局部渗入到前庭中。
每位患者在此阶段期间经历第二次访视(V2)。在V2，再次评价主观参数和客观参数。
3)维持阶段：每3-6个月进行卫生会话并且随多核苷酸和透明质酸凝胶(20mg/mlNewest)局部渗入到前庭中。
每位患者在此阶段期间经历研究的最后一次访视(V3)。在V3，再次评价主观参数和客观参数，以便与初始(基础)情形比较评价疾病的临床过程。
通过使用钝头敷料器进行敷用到牙周袋中。
在适当的局部消毒之后，在0.5-1cm的距离处用30G针进行局部渗入到前庭中。
结果：
在研究结束时，27％的治疗案例显示出2mm的袋深度减少，然而67％的案例显示出1mm的袋深度减少。仅在6％的案例中袋深度保持不变。
灼伤、疼痛、不适、出血、肿胀和发红是在研究期间在V1(治疗前阶段)、V2(治疗阶段)和V3(维持阶段)评估的主观参数。所有被测试参数示出了起始条件的改善。详细地：
通过按0-10的分数使用VAS量表来评估的疼痛减少平均为67.3％。实际上，平均值范围从在V1的3.7到在V3的1.2变动，其中平均减少2.5个点。
图1中的曲线图示出了从访视V1到访视V3每位患者感知到的疼痛感的减少。
通过按0-10的分数使用VAS量表来评估的灼伤减少平均为64.4％。实际上，平均值范围从在V1的3.9到在V3的1.4变动，其中平均减少2.5个点。
图2中的曲线图示出了从访视V1到访视V3每位患者感知到的灼伤感的减少。
通过按0-10的分数使用VAS量表来评估的不适减少平均为63.6％。实际上，平均值范围从在V1的3.7到在V3的1.3变动，其中平均减少2.3个点。
图3中的曲线图示出了从访视V1到访视V3每位患者感知到的不适感的减少。
按0-3(其中0指示没有出血而3指示严重出血)的分数在量表上评估的出血减少平均为64.7％，实际上，平均值从在V1的2.3到在V3的0.8变动，其中平均减少为1.5点。
图4中的曲线图示出了从访视V1到访视V3每位患者获得的出血减少。
总之，用含有PN+HA组合的凝胶治疗慢性和全身性牙周疾病(11/15案例被治疗)在肿胀和发红消失方面给出了极好的结果。在诸如出血的病症和诸如灼伤、疼痛和不适的症状方面也有超过60％的改善。在袋深度的减少方面也有客观改善。
因此，在牙科领域中，用含有PN+HA组合的凝胶治疗表示与卫生和预防会话相相关联的有价值和创新的治疗选择，以改善并增强对经典卫生和预防疗法的反应。
2.乳头增生(黑三角综合征)的临床研究
在研究中治疗了平均年龄为52岁的10位患者，包括7位男性和3位女性。在研究开始时有两位患者是吸烟者。在所有情况下，患者显示出在美学区域中具有乳头损失即通常称为“黑三角综合征”的乳头缺陷的的至少一个位点。
表2.患者：一般数据
患者总数 10
平均年龄 52
M/F 7M/3F
吸烟者 2个(共10个)
材料和方法
每位患者经历由2个主要阶段组成的特定治疗程序。在研究期间为每个阶段安排一次访视并且在治疗阶段之后安排一次随访访视，总共有3次访视。在下面详细地描述程序：
1)治疗前阶段：安排并执行卫生和预防会话的阶段(例如，手动和超声疗法，旨在减少斑块、牙垢及因此细菌的存在)。所有患者被指示通过使用超软牙刷和沿顶冠方向移动的刷牙技术在家执行机械清洁。
在每月基础上对每位患者进行平均2-3次20-30分钟的卫生和预防会话。每位患者在此阶段期间经历首次访视(V1)。
在V1拍摄照片并且记录医师的临床评价和患者满意度。
2)使用测试医疗装置的治疗阶段：在卫生和预防会话之后在临床像稳定之后至少一个月，向患者施用多核苷酸和透明质酸凝胶(20mg/ml Newest)。
在渗入位点用漱口水和局部消毒剂消毒之后，通过用小剂量的产品(通常小于0.1-0.2ml)渗入乳头和周围区域(小泡)来对患处进行治疗。在0.5-1cm的距离处用30G针进行局部渗入到前庭中。
间隔三至六周重复治疗，总共3-10次渗入。
每位患者在此阶段期间经历第二次访视(V2)。在V2，效果用照片记录，与在治疗之前拍摄的照片进行比较并且通过用医生的临床评价和患者满意度的记录填写数据收集表单。
结果：
从疼痛和对治疗的依从性以及对所述治疗的满意度的观点来看，患者的主观评价是非常积极的，具有以下结果。
临床结果非常令人鼓舞。基于四分位量表的评价在100％的患者中示出了改善。所有案例示出了乳头的临床改善，但是它们并非都示出了完全愈合。
平均而言，在第二会话或第三会话之后开始出现再生长，但是在一些情况下，再生长在第七或第八会话之后开始。
关于乳头的客观评价，所有患者都示出了乳头结构方面的改善，诸如以改变其分类：
·在三种情况下，III类乳头变成I类乳头
·在六种情况下，II类乳头变成I类乳头
·在一种情况下，I类乳头变成正常乳头(乳头再次填充牙间空间直到接触点)。
特别地，应该强调的是，乳头的改善非常快速地发生：所有患者已经在一周之后显示出乳头的初始再生并且此再生过程随着时间的推移而继续。实际上，在随访中检查位点并且在最后一次治疗之后一个月在敷用之后发生的改善仍存在。在任何情况下不会复发。
总之，在黑三角综合征即迄今用诸如正畸、修复和外科手术的侵入性方法治疗的疾病的治疗中首次示出了仅局部渗入的多核苷酸的营养/再生效应，然而这些侵入性方法产生不良的临床结果。
3.对牙龈成纤维细胞的体外研究
在补充有10％牛胎儿血清(BFS)的生长培养基(Dulbecco改良的Eagle培养基)上培养人类牙龈成纤维细胞。以10,000/cm2的密度接种细胞。在接种之后24小时，将细胞在表3所示的条件下温育，再次在DMEM+10％BFS中制备。
在处理3天之后对细胞进行计数并且定量蛋白。
用粒子计数器测量细胞数。通过使用Lowry方法的变型来通过染色蛋白裂解物的分光光度法读数来定量蛋白。
表3示出了被测试组合物的浓度以及与细胞生长和蛋白含量有关的值，被表达为对照组的％。对照组是在相同时间点测量的未经受任何处理的成纤维细胞培养物。
表3
Figure BDA0003155144710000191
细胞生长和蛋白定量结果也示出在图5和图6中。
结果表明，透明质酸不会随着其浓度增加而改变其作用，从而在蛋白表达和细胞生长两者方面不变地维持温和效应。替代地，清楚的是多核苷酸随着剂量增加而提高其效应。与个别组分比较，用混合物—其对每种总浓度来说，由50％的透明质酸和50％的多核苷酸组成—获得的效应一致地优于单独使用PN和单独使用HA的效应。
因此，考虑到仅透明质酸的低效应，显然后者的存在对提高PN的效应来说是重要的，所述PN是细胞生长和蛋白表达中最活跃的组分。能够推断出通过组合HA和PN，在细胞再生和蛋白基质沉积两者方面在牙龈成纤维细胞处获得协同效应。这特别地可以说明HA和PN组合在治疗黑三角综合征中和在牙周疗法中的特殊有效性。
4.对沟液的体内研究
牙周炎的治疗首先涉及控制细菌和炎症，并且紧接此后，使损失的硬和软牙周组织再生的后续步骤变得至关重要，以便恢复牙齿附着并且消除龈袋和骨袋。
ODONTO-PNHA是由Mastelli Srl-Sanremo(IM)制造的IH类医疗装置。它是用于在牙周袋中敷用的多核苷酸和透明质酸的原始组合。
Odonto-PNHA的临床研究的主要目的是为了评价医疗装置在非外科手术牙周疗法中的功效和安全性。实验假设是添加ODONTO-PNHA能够帮助在牙周袋中获得牙周附着增益，以便避免外科手术程序。
为了评价这个，招募了总共50位患者：每位患者提供了一测试位点(用ODONTO-PNHA治疗)和一对照位点(未治疗)。将在治疗之后12个月内对患者进行随访。研究是在UniversitàLa Sapienza牙周科的单个临床中心中执行的。
主要目标：评价ODONTO-PNHA在探查袋深度(PPD)、边际出血指数(MB)、改良斑块指数(mPLI)、疼痛、研究者对装置可用性的总体满意度以及患者对装置性能的总体满意度(5点李克特量表)时的表现。公差和安全性评估。
生化分析的目标：评估ODONTO-PNHA对25位受试者牙齿周围的组织的炎症状态的影响。这通过在基线和在第6周收集沟液并且评估液中的α2巨球蛋白(a2M)和金属蛋白酶-9(MMP-9)来评估。
用ELISA方法来处理和分析吸附在甲基纤维素条上的沟液样品。
基质金属蛋白酶是与能够在牙龈沟液中测量的牙周疾病的破坏过程期间的胶原降解有关的重要蛋白酶组。α2巨球蛋白是参与血液凝固和免疫反应的调节并且在存在慢性感染时增加的血浆蛋白。患有牙周疾病并且在ODONTO-PNHA-01临床研究中招募的25位患者经历沟液的两次取用，一次取用来自用MD测试治疗的牙周袋而一次来自未治疗袋。
在基线(访视1)并且在第6周(访视2)执行取用。总共4个样品被评估以获得炎症标记物的存在和浓度。
结果
在6周之后，既在用多核苷酸和透明质酸MD治疗的袋中又在未治疗袋中的标记物的浓度与第0周比较明显较低，从而示出由于标准卫生和预防疗法而导致的牙周疾病的通用改善。
对来自经测试MD治疗的和未治疗的牙周袋的数据的分析示出了下述进一步差异，这对已接受测试MD治疗的患者有利。
在经治疗的袋中，平均α2巨球蛋白值在时间0为1898.71，而在6周之后为605.90，其中平均减少为1292.81，对应于68.09％。在25个治疗的袋中，19个(76％)示出了大于50％的改善(表4)。
在未治疗的袋中，平均α2巨球蛋白值在时间0为1665，而在6周之后为601，其中平均减少为1064，对应于63.91％。在25个治疗的袋中，17个(68％)示出了大于50％的改善(表4)。
表4：
治疗的 对照组
患者总数 25 25
研究开始 1898.7 1665.3
6周 605.9 601.1
增量 1292.8 1064.3
与基线比较的改善％ 68.1％ 63.9％
改善患者数＞50％ 19 17
在MMP-9参数中发现治疗组与对照组之间的差异甚至更大。在经治疗的袋中，平均MMP-9值在时间0为234.9并且在6周之后为72.9，其中平均减少162.00，对应于68.96％。在25个治疗的袋中，18个(72％)示出了大于50％的改善(表5)。
在未治疗的袋中，平均MMP-9值在时间0为173.4并且在6周之后为87.4，其中平均减少86，对应于49.58％。在25个治疗的袋中，仅9个(36％)示出了大于50％的改善(表5)。
表5：
治疗的 对照组
患者总数 25 25
研究开始 234.9 173.4
6周 72.9 87.4
增量 162.0 86.0
与基线比较的改善％ 68.96％ 49.58％
改善患者数＞50％ 25分之18(72％) 25分之9(36％)
恶化病人数 2(8％) 6(24％)
结果表明，在α2巨球蛋白的情况下，所有治疗的患者示出了改善，然而在未治疗的组中，1位患者恶化了；在MMP-9参数的情况下，除1位患者之外的所有患者都示出了改善，然而在未治疗的组中，6位患者示出了恶化。
通常，改善在经测试MD治疗的患者中更大，并且这种改善对MMP-9参数来说是特别清楚的。
这些结果也特别显著，因为每位患者用作自对照组，即，患者具有治疗袋和未治疗袋两者，从而消除由于个体变异性而导致的任何干扰可能性。
结论
在实验室中，因此在客观和盲参数情况下，与标准卫生和预防疗法比较，用多核苷酸+透明质酸进行治疗也似乎带来改善，特别是通过调节和减少与炎症有关的参数并且通过减小MMP9活性。
因此，以上图示的初步实验室结果支持如下实验假设：PN+HA组合能够帮助在牙周袋中获得牙周附着增益，以便避免外科手术程序。

Claims (20)

1.一种包含透明质酸和从天然来源中提取的多核苷酸混合物的组合物，以在牙间乳头再生的治疗和/或美容治疗中或者在牙列中乳头的退缩(黑三角综合症)的治疗和/或美容治疗中或者在牙周炎的治疗和/或美容治疗中用作活性物质。
2.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述牙周炎是急性牙周炎或慢性牙周炎。
3.根据权利要求1或2所述的供使用的组合物，其中所述治疗和/或美容治疗导致所述牙周袋的深度减少和/或导致疼痛减少和/或导致刺痛减少和/或导致不适减少和/或导致出血减少。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的供使用的组合物，其中所述治疗和/或美容治疗引起所述乳头的再生。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的供使用的组合物，其中所述治疗和/或美容治疗导致牙龈成纤维细胞的增殖增加和蛋白基质的沉积增加。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的供使用的组合物，其中所述治疗通过局部敷用和/或局部渗入进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用的组合物，其中所述治疗通过在所述牙周袋中局部敷用进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的供使用的组合物，其中所述治疗通过在所述乳头中和/或在前庭中局部牙龈渗入进行。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的供使用的组合物，包含1mg/ml至20mg/ml的透明质酸和1mg/ml至20mg/ml的所述多核苷酸混合物。
10.根据权利要求9所述的供使用的组合物，包含5mg/ml至12mg/ml的透明质酸和5mg/ml至12mg/ml的所述多核苷酸混合物。
11.根据权利要求9或10所述的供使用的组合物，以0.2:1至2:1的重量比包含所述多核苷酸和所述透明质酸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的供使用的组合物，其中，所述多核苷酸的混合物被部分地脱嘌呤。
13.根据权利要求12所述的供使用的组合物，其中，所述多核苷酸混合物的脱嘌呤比范围为从原先存在的全部嘌呤碱基中除去的1％至5％的嘌呤碱基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的供使用的组合物，其中所述多核苷酸混合物是分子量分布范围为0.5千道尔顿至3000千道尔顿、或优选为30千道尔顿至2000千道尔顿的核酸聚合物链的一小部分，例如具有大约250千道尔顿的平均分子量。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述多核苷酸混合物可通过包括以下步骤的过程来通过从天然、动物或植物来源中提取而获得：对所述多核苷酸核酸链进行部分分段的步骤以及对所述核酸进行部分脱嘌呤的步骤。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的供使用的组合物，其中所述透明质酸不是交联的。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的供使用的组合物，包含分子量介于500千道尔顿与3000千道尔顿之间的透明质酸。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的供使用的组合物，在液体形式下，不含生理盐水溶液，在水性溶剂中包含药学上可接受的多元醇，优选甘露醇。
19.根据权利要求18所述的供使用的组合物，具有介于10m.o.s/l与500m.o.s/l之间、优选介于250m.o.s/l与350m.o.s/l之间的克分渗透压浓度。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的供使用的组合物，在剂量形式下适合于局部敷用或局部渗入。
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