CN108164561A - 一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体讲涉及一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法。该类化合物具有如下通式：其中，R1为氢基，R2为氢基、丙基、丁基、异丙基、环戊基、2‑氯苄基、2‑亚甲基呋喃、1‑苯乙基、苯基。该膦酰胺类化合物以磷原子为手性源，具有更明显的手性诱导作用，更适合用于手性催化反应中；该类膦酰胺化合物同时具有药物活性与催化活性的潜力，具有开发应用的前景。该膦酰胺类化合物合成方法简单易得，具有较好的应用前景。

Description

一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体讲涉及一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法。
背景技术
膦化合物，包括次膦肽以及膦酰胺，被广泛应用于药学与生物学。例如近些年光学纯的膦酰胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂(MMs)吸引了广泛的关注。其中手性膦酰胺显示出抗癌、抗银屑病等药物活性。此外，因为膦手性源的手性膦酰胺同时具有路易斯碱和布朗斯特酸的性质，该化合物作为手性配体和小分子催化剂可以有效的催化不对称还原以及其他反应。
制备光学纯的该类化合物具有较大的挑战。尽管有些方法被应用于该化合物的制备，但是，这些方法都不可避免的使用手性辅助剂，造成较大的浪费。Atherton-Todd反应被应用到该类化合物的合成，为合成膦手性源的手性膦酰胺化合物提供一个较好的方法。但是如何利用Atherton-Todd反应制备一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物目前还没人报道。
发明内容
本发明提供了一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物及制备方法。该膦酰胺类化合物以磷原子为手性源，可以作为药物备选化合物以及手性配体使用。方法简单易得，具有较好的应用前景。
本发明目的是由以下技术方案实现的：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物，包括如下通式：
其中，R1为氢基，R2为氢基、丙基、丁基、异丙基、环戊基、2-氯苄基、2-亚甲基呋喃、1-苯乙基、苯基。
本发明还提供了一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，包括如下合成路线：
所述制备方法包括如下步骤：
a.将薄荷醇加入到氯化锌的盐酸溶液中，搅拌反应，萃取，有机相用水洗，之后用酸洗，水洗；取有机相，干燥，除去有机相，得无色油状物；
b.依次加入镁，薄荷基氯和四氢呋喃反应后，得到薄荷基格氏试剂；
c.将制备的薄荷基格氏试剂滴加入到二氯苯基膦的乙醚溶液中，反应后，加入饱和氯化铵淬灭，水层用乙醚萃取，有机层用水洗，干燥，除去溶剂得粗产物；
d.粗产物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到纯品R-薄荷基苯基膦氢；
e.依次加入R-薄荷基苯基膦氢、三乙胺、四氯化碳、乙腈、胺类化合物，搅拌反应，然后升至室温，搅拌过夜；萃取，干燥，得光学纯的薄荷基膦酰胺化合物。
进一步的，
所述步骤a包括：将薄荷醇0.17mol加入到37％氯化锌的盐酸溶液中，35℃条件下搅拌5小时，恢复至室温，正己烷50mL萃取，有机相用水30mL洗，之后用浓硫酸10mL洗，水30mL洗，取有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机相，得无色油状物。
所述步骤b包括：在三颈瓶中依次加入镁0.1mol，薄荷基氯0.1mol和四氢呋喃50mL反应6小时，得到薄荷基格氏试剂。
所述步骤c包括：在冰水浴的条件下，将制备的薄荷基格氏试剂滴加入到二氯苯基膦0.1mol)的乙醚溶液50mL中，反应5小时，加入饱和氯化铵100mL淬灭，水层用乙醚100mL萃取3次，有机层用水洗，然后用无水硫酸镁干燥，除去溶剂得粗产物。
所述步骤e包括：在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢0.2mmol、三乙胺0.4mmol、四氯化碳2mmol、乙腈1mL，在0℃下加入胺类化合物0.2mmol；搅拌反应30分钟，然后升至室温，搅拌过夜；加入水5mL和乙酸乙酯5mL萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得光学纯的薄荷基膦酰胺化合物。
所述胺类化合物包括：氨水、正丙胺、正丁胺、异丙胺、环戊胺、2—氯苄胺、糠胺、α—苯乙胺、六氢吡啶。
本发明还提供了一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的用途：
所述该手性磷酰胺在制备治疗癌症、银屑病的药物中的应用。
所述该手性磷酰胺作为催化剂的应用。
本发明的有益效果
1、该类化合物为光学纯的新型薄荷基苯基膦酰胺化合物，为首次报道；
2、该类化合物中薄荷基与手性磷原子直接相连与报道的薄荷氧基，叔丁基等相比，具有更明显的手性诱导作用，更适合用于手性催化反应中；
3、反应路线中，手性保持较好，得到的化合物为光学纯化合物；
4、该类膦酰胺化合物同时具有药物活性与催化活性的潜力，具有开发应用的前景。
附图说明
图1为本发明的膦酰胺类化合物的结构通式。
图2为本发明的膦酰胺类化合物的制备方法反应式。
图3为本发明的光学纯膦酰胺类化合物2h的ORTEP图。
图4为本发明的膦酰胺类化合物2a的P谱。
图5为本发明的膦酰胺类化合物2a的H谱。
图6为本发明的膦酰胺类化合物2a的C谱。
图7为本发明的膦酰胺类化合物2b的P谱。
图8为本发明的膦酰胺类化合物2b的H谱。
图9为本发明的膦酰胺类化合物2b的C谱。
图10为本发明的膦酰胺类化合物2c的P谱。
图11为本发明的膦酰胺类化合物2c的H谱。
图12为本发明的膦酰胺类化合物2c的C谱。
图13为本发明的膦酰胺类化合物2d的P谱。
图14为本发明的膦酰胺类化合物2d的H谱。
图15为本发明的膦酰胺类化合物2d的C谱。
图16为本发明的膦酰胺类化合物2e的P谱。
图17为本发明的膦酰胺类化合物2e的H谱。
图18为本发明的膦酰胺类化合物2e的C谱。
图19为本发明的膦酰胺类化合物2f的P谱。
图20为本发明的膦酰胺类化合物2f的H谱。
图21为本发明的膦酰胺类化合物2f的C谱。
图22为本发明的膦酰胺类化合物2g的P谱。
图23为本发明的膦酰胺类化合物2g的H谱。
图24为本发明的膦酰胺类化合物2g的C谱。
图25为本发明的膦酰胺类化合物2h的P谱。
图26为本发明的膦酰胺类化合物2h的H谱。
图27为本发明的膦酰胺类化合物2h的C谱。
图28为本发明的膦酰胺类化合物2i的P谱。
图29为本发明的膦酰胺类化合物2i的H谱。
图30为本发明的膦酰胺类化合物2i的C谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2a，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2a的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备
a.将薄荷醇0.17mol加入到37％氯化锌的盐酸溶液中，35℃条件下搅拌5小时，恢复至室温，正己烷50mL萃取，有机相用水30mL洗，之后用浓硫酸10mL洗，水30mL洗，取有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机相，得无色油状物；
b.在三颈瓶中依次加入镁0.1mol，薄荷基氯0.1mol和四氢呋喃50mL反应6小时，得到薄荷基格氏试剂；
c.在冰水浴的条件下，将制备的薄荷基格氏试剂滴加入到二氯苯基膦0.1mol)的乙醚溶液50mL中，反应5小时，加入饱和氯化铵100mL淬灭，水层用乙醚100mL萃取3次，有机层用水洗，然后用无水硫酸镁干燥，除去溶剂得粗产物；
d.粗产物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到纯品R-薄荷基苯基膦氢。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2a的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg，0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol，0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入氨水(0.2mmol)，搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得纯品52.5mg(收率94％)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ37.79(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.72(m,2H),7.57–7.38(m,3H),2.86(s,2H),2.48(t,J＝6.4Hz,1H),2.01–1.80(m,1H),1.79–1.61(m,2H),1.60–1.37(m,2H),1.25(s,1H),1.10–0.97(m,1H),0.95–0.90(m,3H),0.89–0.82(m,4H),0.80–0.71(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.0(d,J＝8.8Hz),131.5,128.2(d,J＝11.8Hz),43.3,40.9(d,J＝90.1Hz),36.8,34.4,33.0(d,J＝14.6Hz),29.1,24.5(d,J＝14.1Hz),22.4,21.6,15.5.HRMS(ESI)calculated for C16H27NOP(M+H)+:280.1830,found:280.1836。
实施例2
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2b，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2b的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2b的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入正丙胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品58.5mg(收率91％)。m.p.192.3-194.4℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ38.36(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.66(m,2H),7.56–7.35(m,3H),2.95–2.86(m,1H),2.78–2.38(m,3H),1.82(s,2H),1.74–1.63(m,2H),1.55–1.43(m,3H),1.44–1.32(m,1H),1.23(s,1H),1.08–0.97(m,1H),0.94–0.89(m,4H),0.89–0.83(m,6H),0.77(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.7(d,J＝9.1Hz),132.4,131.3(d,J＝3.0Hz),128.2(d,J＝12.1Hz),43.1(d,J＝2.0Hz),42.1(d,J＝3.0Hz),40.8,40.0,36.6(d,J＝1.0Hz),34.3(d,J＝1.0Hz),33.0(d,J＝14.1Hz),28.6(d,J＝3.0Hz),25.2(d,J＝7.1Hz),24.6(d,J＝14.1Hz),22.5,21.6,15.7,11.3.HRMS(ESI)calculated for C19H33NOP(M+H)+:322.2300,found:322.2303。
实施例3
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2c，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2c的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2c的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入正丁胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品61.1mg(收率91％)。m.p.185.0-187.9℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ38.54(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83–7.72(m,2H),7.54–7.42(m,3H),3.02–2.83(m,1H),2.80–2.60(m,2H),2.56(d,J＝6.4Hz,1H),1.92–1.76(m,1H),1.75–1.58(m,2H),1.57–1.43(m,3H),1.39(s,1H),1.34–1.16(m,3H),1.10–0.95(m,1H),0.94–0.88(m,4H),0.88–0.82(m,6H),0.77(d,J＝6.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.6(d,J＝9.1Hz),132.4,131.2(d,J＝2.0Hz),128.2(d,J＝12.1Hz),43.1(d,J＝2.0Hz),40.8(s,1H),40.0(d,J＝3.0Hz),39.9,36.6(d,J＝1.0Hz),34.3(d,J＝2.0Hz),34.2(d,J＝7.1Hz),34.1,33.1,32.9,28.6(d,J＝2.0Hz),24.6,24.5,22.5,21.6,19.9,15.7,13.7.HRMS(ESI)calculated for C20H35NOP(M+H)+:336.2456,found:336.2463。
实施例4
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2d，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2d的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2d的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入异丙胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品57.9mg(收率90％)。m.p.194.2-196.1℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ36.55(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(t,J＝8.0Hz,2H),7.53–7.39(m,3H),3.26(s,1H),2.74–2.56(m,1H),2.43(s,1H),1.85–1.57(m,3H),1.53–1.46(m,1H),1.39–1.31(m,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,4H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,4H),0.76(d,J＝6.4Hz,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ133.2(d,J＝3.0Hz),132.7(d,J＝8.1Hz),132.0(d,J＝7.1Hz),131.2(d,J＝3.0Hz),128.1(d,J＝11.1Hz),67.9,43.2,41.0,40.1,36.6,34.3,33.0(d,J＝14.1Hz),28.4(d,J＝2.0Hz),26.6(d,J＝3.0Hz),25.7(d,J＝7.1Hz),25.6,24.6(d,J＝14.1Hz),22.5,21.6,15.8.HRMS(ESI)calculated for C20H35NOP(M+H)+:322.2300,found:322.2309。
实施例5
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2e，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2e的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2e的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入环戊胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品63.9mg(收率92％)。m.p.197.2-198.0℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ32.32(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.61(m,2H),7.34–7.48(m,3H),2.60(t,J＝6.8Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.80–1.51(m,7H),1.47–1.34(m,4H),1.33(d,J＝12.0Hz,1H),1.27–1.12(m,3H),0.99–0.87(m,2H),0.84(d,J＝6.8Hz,4H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.7(d,J＝9.1Hz),131.1,128.2,128.0,52.7,43.1,40.8,39.7,36.6,36.0,35.2,34.3,33.1,32.9,28.4,24.6,24.5,23.1,22.9,22.5,21,6,15.7.HRMS(ESI)calculated for C21H35NOP(M+H)+:348.2456,found:348.2461。
实施例6
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2f，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2f的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2f的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入2—氯苄胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品67.7mg(收率84％)。m.p.163.2-164.2℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.09(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝6.8Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.36–7.31(d,J＝7.1Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.20–7.16(m,2H),4.28–4.15(m,1H),4.05–3.94(m,1H),3.27(q,J＝7.2Hz,1H),2.72–2.59(m,1H),2.01(s,1H),1.89(q,J＝12.0Hz,1H),1.75–1.61(m,2H),1.55–1.36(m,2H),1.21(s,1H),1.07–0.99(m,1H),0.91(d,J＝6.4Hz,4H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.4(d,J＝7.1Hz),133.5,132.6(d,J＝9.1Hz),132.2,131.4(d,J＝8.0Hz),131.1,130.1,129.4,128.6,128.2(d,J＝12.1Hz),127.0,43.1(d,J＝2.0Hz),42.4(d,J＝2.0Hz),41.0,40.2,36.4,34.3,33.0(d,J＝14.1Hz),28.7(d,J＝2.0Hz),24.6(d,J＝14.1Hz),22.4,21.6,15.7.HRMS(ESI)calculated for C23H32ClNOP(M+H)+:404.1910,found:404.1913。
实施例7
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2g，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2g的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2g的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入糠胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品58.2mg(收率81％)。m.p.148.6-150.7℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ39.41(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83–7.75(m,2H),7.55–7.41(m,3H),7.34(s,1H),6.34–6.23(m,1H),6.17–6.05(m,1H),4.10–4.06(m,1H),3.97–3.83(m,1H),2.99(q,J＝8.8Hz,1H),2.74–2.60(m,1H),1.97–1.82(m,1H),1.75–1.61(m,2H),1.59–1.48(m,1H),1.44–1.33(m,1H),1.28–1.17(m,1H),1.08–0.97(m,1H),0.90(d,J＝8.1Hz),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.77(d,J＝6.4Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.1(d,J＝8.7Hz),141.9,132.6(d,J＝9.1Hz),131.7,131.5(d,J＝2.0Hz),130.6,128.3(d,J＝12.1Hz),110.3,106.8,43.67(s),43.1(d,J＝2.0Hz),41.1,40.2,37.1,36.5,34.3,33.0(d,J＝14.1Hz),28.6,24.6(d,J＝14.1Hz),22.4,21.5,15.6.HRMS(ESI)calculated forC21H31NO2P(M+H)+:360.2092,found:360.2096。
实施例8
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2h，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2h的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2h的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入α—苯乙胺(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品60.6mg(收率79％)。m.p.96.7-98.8℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ36.72(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(t,J＝8.0Hz,2H),7.57–7.43(m,3H),7.43–7.37(m,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,1H),2.61(t,J＝5.2Hz,1H),1.96(s,1H),1.78(q,J＝13.2Hz,1H),1.67–1.55(m,1H),1.52–1.41(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,2H),1.25(s,1H),1.09(s,1H),1.01–0.89(m,1H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.4(d,J＝4.0Hz),133.4,132.4,132.3,131.3,128.5,128.1(d,J＝11.1Hz),127.1,126.2,50.1,43.2,41.0,40.1,36.5,34.3,33.1,33.0,28.1,24.9(d,J＝4.0Hz),24.64(d,J＝14.3Hz),22.4,21.4,15.7,1.0.HRMS(ESI)calculated for C24H35NOP(M+H)+:384.2456,found:384.2456。
实施例9
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2i，包括如下结构式：
一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2i的制备方法，包括如下步骤：
纯品R-薄荷基苯基膦氢的制备同实施例1。
手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物2i的制备
在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢(52.8mg,0.2mmol)，三乙胺(0.4mmol,0.06mL)和四氯化碳(2mmol)，再加入溶剂乙腈(1mL)，在0℃下加入六氢吡啶(0.2mmol)。搅拌反应30分钟。然后升至室温，搅拌过夜。处理反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL×3)萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得粗产品，之后加入石油醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)重结晶，得纯品45.1mg(收率65％)。m.p.144.4-145.6℃.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ42.98(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,2H),7.54–7.42(m,3H),3.06–2.96(m,4H),2.82–2.80(m,1H),2.28–2.06(m,1H),1.83–1.72(m,1H),1.71–1.62(m,2H),1.60–1.47(m,6H),1.31(s,1H),1.14–1.01(m,2H),0.98–0.90(m,2H),0.84(t,J＝6.4Hz),0.79(d,J＝7.2Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.2(d,J＝8.1Hz),131.1(d,J＝3.0Hz),130.0,128.0(d,J＝11.1Hz),45.5,45.3,43.2,38.1,37.2,36.7,34.6,33.2(d,J＝14.1Hz),27.5,25.9(d,J＝7.1Hz),25.0(d,J＝14.1Hz),24.6,22.6,21.5,16.0.HRMS(ESI)calculated for C21H35NOP(M+H)+:348.2456,found:348.2461。
实施例10
MTT评价化合物对人乳腺癌细胞增殖的抑制作用
1)取3x 104cells/mL MDA-MB-231细胞100μL接种于到96孔板中，在5％CO2，37℃环境下用RPMI-1640培养基孵育24小时。
2)换取90μL新鲜培养基，加入10μL不同浓度的实施例1～9所制备的化合物作用48小时。
3)弃去培养基，每孔加入110μL MTT溶液(5μg/mL,即0.5％MTT)继续作用4小时。
4)弃去培养基，加入100μL DMSO并置于摇床上低速震荡，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处检测各孔的吸光值。
5)细胞存活率按下面公式进行计算：
细胞存活率(％)＝加药组OD/对照组OD×100％
实验结果见下表，
表.实施例1～9所制备的化合物对MDA-MB-231细胞的增殖抑制活性
结论：实施例1～9所制备的化合物对人乳腺癌细胞细胞均具有增值抑制活性。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物，其特征在于，包括如下通式：
其中，R1为氢基，R2为氢基、丙基、丁基、异丙基、环戊基、2-氯苄基、2-亚甲基呋喃、1-苯乙基、苯基。
2.根据权利要求1所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：
所述制备方法包括如下步骤：
a.将薄荷醇加入到氯化锌的盐酸溶液中，搅拌反应，萃取，有机相用水洗，之后用酸洗，水洗；取有机相，干燥，除去有机相，得无色油状物；
b.依次加入镁，薄荷基氯和四氢呋喃反应后，得到薄荷基格氏试剂；
c.将制备的薄荷基格氏试剂滴加入到二氯苯基膦的乙醚溶液中，反应后，加入饱和氯化铵淬灭，水层用乙醚萃取，有机层用水洗，干燥，除去溶剂得粗产物；
d.粗产物用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到纯品R-薄荷基苯基膦氢；
e.依次加入R-薄荷基苯基膦氢、三乙胺、四氯化碳、乙腈、胺类化合物，搅拌反应，然后升至室温，搅拌过夜；萃取，干燥，得光学纯的薄荷基膦酰胺化合物。
3.根据权利要求2所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括：将薄荷醇0.17mol加入到37％氯化锌的盐酸溶液中，35℃条件下搅拌5小时，恢复至室温，正己烷50mL萃取，有机相用水30mL洗，之后用浓硫酸10mL洗，水30mL洗，取有机相，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机相，得无色油状物。
4.根据权利要求2所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括：在三颈瓶中依次加入镁0.1mol，薄荷基氯0.1mol和四氢呋喃50mL反应6小时，得到薄荷基格氏试剂。
5.根据权利要求2所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤c包括：在冰水浴的条件下，将制备的薄荷基格氏试剂滴加入到二氯苯基膦0.1mol)的乙醚溶液50mL中，反应5小时，加入饱和氯化铵100mL淬灭，水层用乙醚100mL萃取3次，有机层用水洗，然后用无水硫酸镁干燥，除去溶剂得粗产物。
6.根据权利要求2所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤e包括：在反应瓶中依次加入R-薄荷基苯基膦氢0.2mmol、三乙胺0.4mmol、四氯化碳2mmol、乙腈1mL，在0℃下加入胺类化合物0.2mmol；搅拌反应30分钟，然后升至室温，搅拌过夜；加入水5mL和乙酸乙酯5mL萃取三次，用无水硫酸镁干燥，抽真空，得光学纯的薄荷基膦酰胺化合物。
7.根据权利要求2所述的一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物包括：氨水、正丙胺、正丁胺、异丙胺、环戊胺、2—氯苄胺、糠胺、α—苯乙胺、六氢吡啶。
8.一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的用途：其特征在于，该手性磷酰胺在制备治疗癌症、银屑病的药物中的应用。
9.一种手性薄荷基苯基膦酰胺类化合物的用途：其特征在于，该手性磷酰胺作为催化剂的应用。
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