CN103304598A - 含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高立体选择性合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，其采用有机小分子作为催化剂，以含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与2-卤代苯酚(-I、-Br)作为反应底物，反应体系加入了碱和有机溶剂。该方法的优点：催化剂廉价易得；反应条件温和，安全可靠；所得目标产物的立体选择性接近100%，产率较高，该方法解决了传统的合成具有磷手性中心的手性膦化合物的立体对映选择性差、反应步骤繁琐、产率低等不足，具有良好的工业应用前景。本发明同时还提供了这种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物。
Description
【技术领域】
本发明涉及具有磷手性中心的有机膦化合物的不对称催化合成领域，具体地说涉及一种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯类化合物是一类重要的有机化合物，该类化合物具有良好的光学活性以及生物活性，使得其在生物、医药、光学活性材料以及不对称催化合成等方面有着广泛的应用。但是，在自然界很难找到天然的具有光学活性的手性有机磷化合物，目前为人们所知的具有磷手性中心的有机磷化合物大多是是通过化学方法合成的。
近年来，随着手性有机(次)膦酸酯(尤其是作为手性配体)应用领域的不断拓展，市场需求也随之不断增加，对该类化合物合成技术的开发也愈来愈受到重视。目前文献已报道的具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯的合成方法主要包括采用手性诱导法、手性拆分法等方法。但是，这些方法一般都采用较为昂贵的手性催化剂，而且实验步骤繁琐、反应条件苛刻、产率较低；有些即使采用手性拆分法，拆分剂的活性和选择性也普遍偏低，而且手性拆分试剂难以回收利用。
迄今为止，具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯的合成存在着原料质量、生产的安全性以及产品的稳定性等几个方面的难题，合成技术难度大，目前只有美、日等国的几家公司在生产，而我国目前的情况主要是依靠于进口。
针对现有含磷手性中心的有机(次)膦酸酯合成工艺的不足，业界正着力于研制由廉价易得的含P-H键的手性有机次膦酸酯类化合物作为原料的高效、高立体选择性合成对应的具有磷手性中心的有机(次)膦酸酯类化合物的方法。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，以及由廉价易得的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物一步制备具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，以克服现有技术中的上述缺陷。
本发明的一个目的是提供一种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，具有以下结构式：
其中，R是甲氧基、甲基或卤素取代基(-F或-Br)；
R1是(-)-薄荷醇基；
R2是苯基或苄基。
本发明的另一目的是提供一种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的制备方法，包含下述步骤：取适量的催化剂、反应量的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物、2-卤代苯酚(I或Br取代)、碱和有机溶剂在N2或惰性气体保护下，置于反应器中进行混合；在搅拌下于25~100 oC下反应6-12小时后，即得对应的具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，催化剂是选自四三苯基膦钯、铜粉、氧化亚铜、醋酸铜、氯化亚铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少一种。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，碱是选自碳酸钾、磷酸钾、三乙胺或碳酸铯的至少一种。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物是(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯或(Rp)-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，酚是选自2-碘苯酚、2-溴苯酚或1-溴-2-萘酚等。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，有机溶剂是选自甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。
上述合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法中，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与2-卤代酚的摩尔比为1：[1.0~1.1]，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与催化剂的摩尔比为1：[0.01-0.1]，含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与碱的摩尔比为1：[1~2]。
本发明所提供由含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物高立体选择性合成具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法，反应过程温和易控制。在获得较高的产率和100%立体选择性的同时，该方法简单易行，而且所用催化剂廉价、制备简单，具有良好的工业应用前景。
【附图简要说明】
图1所示是本发明实施例9所制得的Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯的晶体结构图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
一、测试与分析
本发明下述实施例中反应产物的结构分析采用Agilent公司生产的配置HP-5MS毛细管色谱柱(30m×0.45mm×0.8μm)的气相-质谱仪联用仪GC/MS (6890N/5973N)、Bruker公司生产的Bruker Avance-III 500核磁共振分析仪以及Bruker公司生产的SMART CCD 1000单晶衍射分析仪。目标产物选择性和产率的分析则采用由Agilent公司生产的配置氢火焰检测器、AB-FFAP毛细管色谱柱(30m×0.25mm×0.25μm)的气相色谱仪Agilent GC 7820A 。
含(Rp)-与(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物在31P NMR上的鉴别：分别取Rp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯与Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯溶解在CDCl3溶液中，然后再通过31P NMR分析产物。Rp产物在磷谱上的化学位移为35.8 ppm，Sp产物在磷谱上的化学位移为42.3 ppm。
二、实施例
实施例1
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、220 mg(1.0 mmol) 2-碘-苯酚、489 mg (1.5 mmol) 碳酸铯、2.0mL N,N-二甲基甲酰胺和3.0 mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入115.6 mg (0.1 mmol) 四三苯基膦钯，在80 oC下搅拌反应12 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为73%。
实施例2
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、226.6mg (1.03 mmol) 2-碘-苯酚、212 mg (1.0 mmol) 磷酸钾和5.0 mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入5.94 mg (0.06mmol) 氯化亚铜，在100 oC下搅拌反应13 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为76%。
实施例3
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、231 mg(1.05 mmol) 2-碘-苯酚、179.4 mg (1.3 mmol) 碳酸钾和3.0 mL 1,4-二氧六环在氮气环境下加入Schlenk管里，加入11.4 mg (0.08 mmol) 溴化亚铜，在80 oC下搅拌反应16 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为82%。
实施例4
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、237.6mg (1.08 mmol) 2-碘-苯酚、652 mg (2 mmol) 碳酸铯、2mL 二甲亚砜和3.0 mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入27.3 mg (0.15 mmol) 醋酸铜，在100 oC下搅拌反应10 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为80%。
实施例5
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、242 mg(1.1 mmol) 2-碘-苯酚、0.139 mL (1 mmol) 三乙胺、489mg (1.5 mmol) 碳酸铯和5.0 mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入7.96 mg (0.1 mmol) 氧化铜、14.3mg (0.1 mmol) 氧化亚铜，在90 oC下搅拌反应15 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为71%。
实施例6
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、220 mg(1.0 mmol) 2-碘-苯酚、212 mg (2 mmol) 碳酸钠和2.0 mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入0.796 mg (0.01 mmol) 氧化铜、0.63mg (0.01 mmol) 铜粉，在100 oC下搅拌反应10 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为45%。
实施例7
取0.280 g (1.0 mmol) Rp-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、220 mg(1.0 mmol) 2-碘-苯酚、489 mg (1.5 mmol) 碳酸铯和3.0mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入19 mg (0.1 mmol)碘化亚铜，在100 oC下搅拌反应18 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苯基次膦酸酯，产率为93%。
实施例8
取2.94 g (10 mmol) Rp-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、2.42 g(11 mmol) 2-碘-苯酚、4.89 g (15 mmol) 碳酸铯和30mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入190 mg (1 mmol) 碘化亚铜，在100 oC下搅拌反应12 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苄基次膦酸酯，产率为89%。
实施例9
取2.94 g (10 mmol) Rp-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、1.73 g(10 mmol) 2-溴-苯酚、4.89 g (15 mmol) 碳酸铯和30mL 甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入190 mg (1 mmol) 碘化亚铜，在100 oC下搅拌反应16 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基苯基-苄基次膦酸酯，产率为57%。
实施例10
取2.94 g (10 mmol) Rp-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯、2.231 g(10 mmol) 1-溴-2-萘酚、4.89 g (15 mmol) 碳酸铯和30mL甲苯在氮气环境下加入Schlenk管里，加入190 mg (1 mmol) 碘化亚铜，在100 oC下搅拌反应18 h，即得目标产物Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-1-萘基-苯基次膦酸酯，产率为53%。
通过X-ray单晶衍射分析技术对Sp-(-)-薄荷醇基-2-羟基-5-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯的晶体结构进行分析，如附图1所示，可以确定该化合物磷手性中心的绝对构型是Sp的。
图1中，选择的键长[?]和键角[deg]：P1-O1 1.484(2), P1-C1 1.793(4), P1-C11 1.777(4), P1-O2 1.570(3), C2-O3 1.351(4), O2-C17 1.480(5), C1-P1-O1 108.53(16), C1-P1-C11 111.08(17), O1-P1-C11 110.50(18), C1-P1-O2 109.50(16), C11-P1-O2 101.70(14), O1-P1-O2 115.41(16), P1-O2-C17 125.1(2)。
由上述实施例可以看出，本发明所采用的利用含P-H键得的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物合成相应的具有磷手性中心含的(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的方法具有反应条件温和、催化剂廉价易得等优点。此外，该反应还具有底物适用性广、产率较高以及高立体选择性(100%)等优点，提供了一种高效合成具有磷手性中心含的(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物方法。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物，具有以下结构式：
其中，R是甲氧基、甲基或卤素取代基；
R1是(-)-薄荷醇基；
R2是苯基或苄基。
2.权利要求1所述的具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物的制备方法，包含下述步骤：
取反应量的含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物、2-卤代苯酚、碱和有机溶剂在N2或惰性气体保护下置于反应容器中，加入催化剂，混合；在搅拌下于25~100 oC下反应6~18小时，即得具有磷手性中心的含(Sp)-2-手性次膦酸酯取代基的酚类衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂是选自四三苯基膦钯、铜粉、氧化亚铜、醋酸铜、氯化亚铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱是选自碳酸钾、磷酸钾、三乙胺或碳酸铯的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物是(Rp)-苯基次膦酸-(-)-薄荷醇酯或(Rp)-苄基次膦酸-(-)-薄荷醇酯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酚是选自2-碘苯酚、2-溴苯酚或1-溴-2-萘酚。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与2-卤代酚的摩尔比为1：[1.0~1.1]。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与催化剂的摩尔比为1：[0.01-0.1]。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含P-H键的(Rp)-手性次膦酸酯类化合物与碱的摩尔比为1：[1~2]。
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