CN108159002A

CN108159002A - 一种洋葱仿生多层结构可控释药载体的制备方法

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Publication number: CN108159002A
Application number: CN201810017029.9A
Authority: CN
Inventors: 张伟; 金鑫; 吴承伟
Original assignee: Dalian University of Technology
Current assignee: Dalian University of Technology
Priority date: 2018-01-09
Filing date: 2018-01-09
Publication date: 2018-06-15
Anticipated expiration: 2038-01-09
Also published as: CN108159002B

Abstract

本发明属于软物质材料和药物制剂技术领域，提供一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法。将药物与壳聚糖溶液混合搅拌后得到的混合溶液A滴加到透明质酸钠和三聚磷酸钠的混合溶液B中，搅拌、固化后得到粒径均一的单层载药水凝胶球。将单层载药水凝胶球混入混合溶液A并混合溶液B中，搅拌、固化得到粒径均一的两层载药水凝胶球，重复此步骤得到多层水凝胶球。本发明原料具有生物相容性，制备方法简单，可一次性大量制备，制备得到的多层载药凝胶球具有pH敏感性；通过控制水凝胶球的层数达到控制药物释放的目的，可避免药物突释，减少给药次数及药物副作用。

Description

一种洋葱仿生多层结构可控释药载体的制备方法

技术领域

本发明属于软物质材料和药物制剂技术领域，涉及一种洋葱仿生多层结构可控释药水凝胶载体的制备方法。

背景技术

控制药物释放与传统的药物递送载体系统相比，具有许多独特的优点。其中包括将药物局部递送至身体的特定部位，药物稳定性，减少对后续护理的需求以及优化的药物吸收。基于上述特点，水凝胶作为控释药物载体已被广泛研究。水凝胶的药物递送系统可被设计成显示对物理(例如，温度，光，电信号和磁场)或化学(例如氧化还原电位，葡萄糖，特定离子和pH)刺激的响应。在不同的刺激敏感性水凝胶中，由于人体内部环境的pH值的差异明显，例如，胃部pH偏低，处于酸性环境，肠道pH较高，接近中性环境，因此常利用pH 敏感水凝胶作为载体来实现药物的可控释放。

在pH敏感水凝胶的原材料方面，天然高分子材料由于其无毒、生物相容性好等特点被广泛研究，但会出现药物在酸性较强的环境中释放过快及突释等问题，不能达到药物控制释放的目的。因此，如何解决这些问题，并使用无毒的天然高分子材料成为关键。天然材料的结构一直是灵感的源泉，仿生功能可赋予材料优异的性能，洋葱外表皮形成2-3层膜质鲜鳞片，具有不透气不透水特性，是洋葱良好的保护组织。因此水凝胶被设计成具有致密的多层结构，多层的致密结构可使药物逐层的释放，层数越多，释放时间越长。根据药物对释放时间的需求来设计水凝胶的层数，解决了药物释放过快以及突释的问题。在本发明中，通过制备pH敏感的“洋葱”多层结构水凝胶球，将药物包载其中，达到控制药物释放的目的。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法。该制备方法能够制备生物相容性好、具有pH敏感性的多层水凝胶球载体，制备方法简单、可一次性大量制备。采用该方法制备得到的水凝胶球药物载体，通过控制水凝胶球的层数达到控制药物释放的目的，可避免药物突释，减少给药次数及药物副作用。

为了达到上述目的，本发明的技术方案为：

一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，包括以下步骤：

第一步，制备药物与壳聚糖溶液的混合溶液A

1.1)将壳聚糖粉末溶解于浓度为0.5～5％的酸性溶液中，室温下，磁力搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为5～35mg/mL的壳聚糖溶液。所述的酸性溶液包括稀盐酸、乙酸、丙酮酸、磷酸、丙酸中的一种或两种以上混合物。

1.2)将药物分散于步骤1.1)得到的壳聚糖溶液中，磁力搅拌使其混合均匀，真空脱泡至脱泡完全后得到混合溶液A，混合溶液A中药物浓度为0.05～0.7 mg/mL。所述的药物包括柔红霉素、阿霉素、姜黄素、利福平、雷尼替丁、痢特灵和甲钴胺中的一种。

第二步，制备透明质酸钠和三聚磷酸钠的混合溶液B

2.1)将透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温下，搅拌至溶液透明，真空脱泡至脱泡完全后得到浓度为0.5～20mg/mL的透明质酸钠溶液。

2.2)将三聚磷酸钠颗粒溶解于去离子水中，磁力搅拌30分钟，得到浓度为 0.1～15mg/mL的三聚磷酸钠溶液。

2.3)将步骤2.1)得到的透明质酸钠溶液和步骤2.2)得到的三聚磷酸钠溶液按1:1～8的体积比混合后，磁力搅拌均匀并真空脱泡得到混合溶液B。

第三步，制备多层水凝胶球

3.1)将混合溶液A滴加到混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化20～ 90分钟，去离子水清洗后得到粒径均一的单层载药水凝胶球。

3.2)将步骤3.1)得到的单层载药水凝胶球加入到混合溶液A中，搅拌后，用滴管将混入水凝胶球的混合溶液A滴入混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化20～90分钟，去离子水清洗后得到粒径均一的两层载药水凝胶球。重复此步骤制备多层载药水凝胶球。所制备的多层pH敏感性水凝胶球，即为可控释药的药物载体。

将制得的多层pH敏感性水凝胶球平均分成三份，分别放入pH 1.2、pH 4.0 和pH7.4的缓冲液中，观察其释放情况，每隔一段时间取样，取样的同时加入等量的缓冲液。此实验重复三次。采用紫外分光光度计(Lambda 750s)测量样品的吸光值，对照标准曲线计算得到药物释放量。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明制备的“洋葱”仿生多层结构可控释药水凝胶球具有pH敏感性，在 pH 1.2、pH 4.0和pH 7.4缓冲液中12小时的累积释放速率可分别达到100％， 83.5％和6.1％。同时，在释放开始时没有突释现象，水凝胶球层数可根据药物释放需求制备。本发明所涉及的方法中反应条件温和、仪器设备要求简单、制备过程简单可控、易规模化；同时可以通过控制水凝胶球的层数达到控制药物释放的目的，避免药物突释，减少给药次数及药物副作用；药物载体材料为可降解生物材料，具有较高的生物相容性，在药物担载方面有着广阔的市场前景。

附图说明

图1为本发明中三层结构水凝胶球的形貌图(SEM)。图1(a)为整体形貌图；图1(b)为半剖面图；图1(c)为局部放大图；

图2为本发明中三层结构水凝胶球在不同pH环境下随时间变化的释放情况图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明作进一步的详细说明，有助于进一步理解，并非限制本发明。

实施例1

三层结构水凝胶球的制备方法：

壳聚糖溶解于2％乙酸溶液中，室温，磁力搅拌2小时，至溶液澄清，得到 20mL浓度为15mg/mL的壳聚糖溶液，加入4mg阿霉素继续搅拌30分钟，至溶液混合均匀，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡，得到混合溶液A。

透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌1小时，至溶液透明，得到浓度为20mg/mL的透明质酸钠溶液，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡。三聚磷酸钠溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌30分钟，得到60mL浓度为5mg/mL的三聚磷酸钠溶液。

将20mL浓度为15mg/mL的透明质酸钠溶液与60mL浓度为5mg/mL的三聚磷酸钠溶液混合，磁力搅拌均匀后，真空脱泡得到混合溶液B。

将混合溶液A逐滴加入混合溶液B中，磁力搅拌固化50分钟，去离子水清洗3次，得到单层载药水凝胶球。将得到的单层载药水凝胶球加入到混合溶液A 中，用滴管将混入水凝胶球的混合溶液A滴入到混合溶液B中，搅拌后，室温条件下固化50分钟，去离子水清洗后得到两层载药水凝胶球。重复此步骤得到得到三层载药水凝胶球。

三层载药水凝胶球的药物释放性能测试：

将三层载药水凝胶球平均分成三份，分别放入pH 1.2、pH 4.0和pH 7.4的缓冲液中，观察其释放情况，每隔一段时间取样，取样的同时加入等量的缓冲液。

采用紫外分光光度计(Lambda 750s)测量样品的吸光值，对照标准曲线计算得到药物释放量。

实施例2

两层载药水凝胶球的制备方法：

壳聚糖溶解于1％稀盐酸溶液中，室温，磁力搅拌2小时，至溶液澄清，得到15mL浓度为5mg/mL的壳聚糖溶液，加入5mL溶解于乙酸的姜黄素溶液 (1.0mg/mL)继续搅拌30分钟，至溶液混合均匀，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡，得到混合溶液A。

透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌1小时，至溶液透明，得到浓度为0.5mg/mL的透明质酸钠溶液，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡。三聚磷酸钠溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌30分钟，得到浓度为1mg/mL的三聚磷酸钠溶液。

将10mL浓度为0.5mg/mL的透明质酸钠溶液与20mL浓度为1mg/mL的三聚磷酸钠溶液混合，磁力搅拌均匀后，真空脱泡得到混合溶液B。

将混合溶液A逐滴加入混合溶液B中，磁力搅拌固化20分钟，去离子水清洗3次，得到单层载药水凝胶球。将得到的单层载药水凝胶球加入到混合溶液A 中，用滴管将混入水凝胶球的混合溶液A滴入到混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化20分钟，去离子水清洗后得到两层水凝胶球。

两层载药水凝胶球的药物释放性能测试：

将两层载药水凝胶球平均分成三份，分别放入pH 1.2、pH 4.0和pH 7.4的缓冲液中，每隔一段时间取样，取样的同时加入等量的缓冲液。

实施例3

五层载药水凝胶球的制备方法：

壳聚糖溶解于0.5％磷酸溶液中，室温，磁力搅拌2小时，至溶液澄清，得到25mL浓度为30mg/mL的壳聚糖溶液，加入2mg甲钴胺继续搅拌30分钟，至溶液混合均匀，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡，得到混合溶液A。

透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌1小时，至溶液透明，得到浓度为5mg/mL的透明质酸钠溶液，放置于真空干燥箱中真空脱泡30分钟，除去溶液中的气泡。三聚磷酸钠溶解于去离子水中，室温，磁力搅拌30分钟，得到浓度为15mg/mL的三聚磷酸钠溶液。

将25mL浓度为5mg/mL的透明质酸钠溶液与25mL浓度为15mg/mL的三聚磷酸钠溶液混合，磁力搅拌均匀后，真空脱泡得到混合溶液B。

将混合溶液A逐滴加入混合溶液B中，磁力搅拌固化90分钟，去离子水清洗3次，得到单层水凝胶球。将得到的单层水凝胶球加入到混合溶液A中，用滴管将混入水凝胶球的混合溶液A滴入到混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化90分钟，去离子水清洗后得到两层水凝胶球。重复此步骤得到五层载药水凝胶球。

五层载药水凝胶球的药物释放性能测试：

将五层载药水凝胶球平均分成三份，分别放入pH 1.2、pH 4.0和pH 7.4的缓冲液中，每隔一段时间取样，取样的同时加入等量的缓冲液。

Claims

1.一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于以下步骤：

第一步，制备药物与壳聚糖溶液的混合溶液A

1.1)将壳聚糖粉末溶解于酸性溶液中，室温下，磁力搅拌至壳聚糖完全溶解，得到壳聚糖溶液；

1.2)将药物分散于步骤1.1)得到的壳聚糖溶液中，磁力搅拌使其混合均匀，真空脱泡至脱泡完全后得到混合溶液A，混合溶液A中药物浓度为0.05～0.7mg/mL；

第二步，制备透明质酸钠和三聚磷酸钠的混合溶液B

2.1)将透明质酸钠粉末溶解于去离子水中，室温下，搅拌至溶液透明，真空脱泡至脱泡完全后得到浓度为0.5～20mg/mL的透明质酸钠溶液；

2.2)将三聚磷酸钠颗粒溶解于去离子水中，磁力搅拌30分钟，得到浓度为0.1～15mg/mL的三聚磷酸钠溶液；

2.3)将步骤2.1)得到的透明质酸钠溶液和步骤2.2)得到的三聚磷酸钠溶液按1:1～8的体积比混合后，磁力搅拌均匀并真空脱泡得到混合溶液B；

第三步，制备多层水凝胶球

3.1)将混合溶液A滴加到混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化20～90分钟，去离子水清洗后得到粒径均一的单层载药水凝胶球；

3.2)将步骤3.1)得到的单层载药水凝胶球加入到混合溶液A中，搅拌后，用滴管将混入水凝胶球的混合溶液A滴入混合溶液B中，搅拌后，室温条件下，固化20～90分钟，去离子水清洗后得到粒径均一的两层载药水凝胶球；重复此步骤制备得到的多层载药水凝胶球为多层pH敏感性水凝胶球，即为可控释药的药物载体。

2.根据权利要求1所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述酸性溶液的浓度为0.5～5％。

3.根据权利要求1或2所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述酸性溶液包括稀盐酸、乙酸、丙酮酸、磷酸、丙酸中的一种或两种以上混合物。

4.根据权利要求1或2所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述壳聚糖溶液的浓度为5～35mg/mL。

5.根据权利要求3所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述壳聚糖溶液的浓度为5～35mg/mL。

6.根据权利要求1或2或5所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述药物包括柔红霉素、阿霉素、姜黄素、利福平、雷尼替丁、痢特灵和甲钴胺中的一种。

7.根据权利要求3所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述药物包括柔红霉素、阿霉素、姜黄素、利福平、雷尼替丁、痢特灵和甲钴胺中的一种。

8.根据权利要求4所述的一种“洋葱”仿生多层结构可控释药载体的制备方法，其特征在于所述药物包括柔红霉素、阿霉素、姜黄素、利福平、雷尼替丁、痢特灵和甲钴胺中的一种。