CN108148050A

CN108148050A - 一种用于宫颈癌治疗的活性药物及其用途

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Publication number: CN108148050A
Application number: CN201810098407.0A
Authority: CN
Inventors: 张丹凤; 窦鹏挥; 王艳秋; 苏翠红; 杜佳秋
Original assignee: FIRST AFFILIATED HOSPITAL OF JIAMUSI UNIVERSITY
Current assignee: FIRST AFFILIATED HOSPITAL OF JIAMUSI UNIVERSITY
Priority date: 2018-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2018-06-12
Anticipated expiration: 2038-01-31
Also published as: CN108148050B

Abstract

本发明涉及用于宫颈癌治疗的活性药物midpacamide或(S)‑midpacamide。研究表明，midpacamide对于宫颈癌细胞Hela具有很强的抑制作用，两个立体异构体的抑制活性具有显著差异，(S)‑midpacamide对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性是(R)‑midpacamide的50倍以上。此外，与现有技术报道的midpacamide对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的抑制作用相比，midpacamide和(S)‑midpacamide对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性是对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的10000倍以上。可见，midpacamide和(S)‑midpacamide对于宫颈癌具有特异的、高效的治疗活性。

Description

一种用于宫颈癌治疗的活性药物及其用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种用于宫颈癌治疗的活性药物，本发明还涉及所述活性药物的用途。

背景技术

恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一，并且呈逐年增长的趋势。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来其发病有年轻化的趋势。近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。但是，仍然存在新型抗宫颈癌药物的需求。

midpacamide是一种海洋天然产物，由Lionel Chevolot在1977年首次报道(Lionel Chevolot,et al,Heterocycles 1977,7,891-894)，它是从西太平洋的马歇尔群岛附近海域的一种还未命名的海绵中分离提取出了一种新的3,5二取代咪唑啉-2,4-二酮类海洋生物碱，该化合物结构较为新颖独特，具有一个手性中心。midpacamide的结构如下：

据报道，midpacamide对于小鼠淋巴瘤细胞L5178Y具有非常差的细胞毒性，IC₅₀超过23mM；对于枯草芽胞杆菌具有一定的杀灭作用(Triana Hertiani,et al,Bioorganic&Medicinal Chemistry 2010,18,1297-1311)。

CN104788431A成功合成了midpacamide的两种立体异构体，(S)-midpacamide和(R)-midpacamide：

申请人通过研究发现，midpacamide对于宫颈癌细胞具有很强的毒杀作用，效果远超过对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的细胞毒性，特别是(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞具有出乎预料的更突出的抑制活性。因此，所述化合物适合用作用于宫颈癌治疗的活性药物。

发明内容

在第一方面中，本发明提供了一种用于宫颈癌治疗的化合物，所述化合物为midpacamide，具有以下结构：

在本发明的一个实施方案中，所述midpacamide包括(S)-midpacamide，具有以下结构：

在第二方面中，本发明提供了所述化合物在治疗宫颈癌中的应用。

在第三方面中，本发明提供了所述化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗宫颈癌。

在第四方面中，本发明提供了一种用于宫颈癌治疗的药物组合物，所述药物组合物包含midpacamide和/或(S)-midpacamide以及药学上可接受的辅剂。

在本发明的一个实施方案中，所述辅剂包括抗氧化剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂的一种或多种。

所述抗氧化剂为本领域常规的抗氧化剂，包括柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、单硫代甘油、维生素C(抗坏血酸)、没食子酸丙酯的一种或多种。以药物组合物的总重量计，抗氧化剂的含量是0.01％～0.03％。

所述填充剂为本领域常规的填充剂，包括水溶性稀释剂、水不溶性稀释剂或直接压片用稀释剂，优选三羟基氨基甲烷、山梨醇、速溶山梨醇、木糖醇、丙烯碳酸酯、甘油磷酸钙、甘露醇、可灭菌玉米淀粉、可压糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖醇、苏打石灰、乳糖醇、氢氧化铝、药用糖、乳糖、氧化钙、氧化锌、预胶化淀粉、粉状纤维素、胶性二氧化硅、硅酸铝、硅酸铝钙、淀粉、氯化钠、氯化钙、氯化铝、硫酸钙、葡萄糖、滑石粉、微晶纤维素、蔗渣再生物、聚乙烯、聚乙烯氧化偶氮酮、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、蔗糖、球形蔗糖、可压糖、糖果糖、糊精、白糊精、磷酸钙和磷酸淀粉钠中的一种或多种。以药物组合物的总重量计，填充剂的含量是70％～90％。

所述崩解剂为本领域常规的崩解剂，包括交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、无水碳酸钠、反丁烯二酸、甲基纤维素、甘氨酸、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉微晶铝喷雾干燥物、刺梧桐胶、波拉克林钾、变性淀粉、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、预胶化淀粉、粉状纤维素、羟乙基甲基纤维素、硅酸镁铝、淀粉、淀粉甘醇酸钠、微生物藻酸盐、微晶纤维素、蔗渣再生物、微晶蜡、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯氧化偶氮酮、聚氧乙烯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯中的一种或多种。以药物组合物的总重量计，崩解剂的含量是5％～10％。

所述粘合剂为本领域常规的粘合剂，包括阿拉伯树胶、海藻酸、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、可压缩糖、乙基纤维素、凝胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶凝淀粉的一种或多种。以药物组合物的总重量计，粘合剂的含量是0.5％～2.5％。

所述润滑剂为本领域常规的润滑剂，包括硬石蜡、棕榈酸、合成蜡、油酸锌、硬脂酸锂、硬脂酸钾、硬脂酸钙、硼酸、硅酸钙、硅酸铝、硅酸铝钙、硅酸镁、硅橡胶、液体石蜡、硬酯酰胺、硬脂棕榈酰胺、硬脂酸、异硬脂酸、硬脂酸钠、硬肥皂、凝乳肥皂、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、滑石粉、棕榈酸钠、蓖麻油中一种或多种。以药物组合物的总重量计，润滑剂的含量是0.5％～1.0％。

所述助流剂为本领域常规的助流剂，包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、滑石粉中的一种或多种。以药物组合物的总重量计，助流剂的含量是0.5％～1.0％。

在本发明的一个实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述药物组合物包含5％～50％的活性成分，优选10％～25％。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种用于宫颈癌治疗的药物组合物，以药物组合物的总重量计，所述药物组合物包含5％～50％的midpacamide和/或(S)-midpacamide、0.01％～0.03％的抗氧化剂、70％～90％的填充剂、5％～10％的崩解剂、0.5％～2.5％的粘合剂、0.5％～1.0％的润滑剂、0.5％～1.0％的助流剂。

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含：midpacamide和/或(S)-midpacamide、抗坏血酸、甘露醇、十二烷基硫酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、三硅酸镁。

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含：midpacamide和/或(S)-midpacamide、BHT、淀粉、无水碳酸钠、羧甲基纤维素钠、滑石粉、粉状纤维素。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。

本发明的药组合物还可以加入甜味剂和/或增香剂。

呈剂量单位形式的化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次，但是，总是取决于患者疾患，以及根据医师给出的处方。方便地，剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg，优选1mg至100mg，如5-50mg的式I化合物。本发明化合物的适合剂量将尤其取决于患者的年龄和疾患、待治疗疾病的严重性和其它执业医师所熟知的因素。

有益效果

试验结果表明，midpacamide对于宫颈癌细胞具有很强的抑制作用，其两个立体异构体的抑制活性具有显著差异，(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞的抑制活性是(R)-midpacamide的50倍以上。此外，与现有技术报道的midpacamide对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y抑制作用(23mM)相比，midpacamide和(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞的抑制活性是对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的10000倍以上。可见，midpacamide和(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞具有特异的、高效的抑制活性，因此适合用作用于宫颈癌治疗的药物。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

实施例1：采用MTT法检测抗宫颈癌活性

细胞系：宫颈癌细胞系Hela。

试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板；DMSO。

仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO₂培养箱；XSP-15C型倒置显微镜；Multiskan MK3型酶标仪；超纯水制备仪。

实验操作：按照标准MTT方法，每种试样设置8个合适的浓度梯度，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。

试验结果：

1)细胞抑制率计算：

2)IC₅₀值计算

试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC₅₀值。结果如下表1所示：

表1：测试化合物对于宫颈癌细胞系Hela的抑制活性

化合物	IC₅₀(μmol/L)
		midpacamide	1.85
(S)-midpacamide	0.89
		(R)-midpacamide	50.14

试验结果表明，midpacamide对于宫颈癌细胞Hela具有很强的抑制作用，两个立体异构体的抑制活性具有显著差异，(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性是(R)-midpacamide的50倍以上。此外，与现有技术报道的midpacamide对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的抑制作用(23mM)相比，midpacamide和(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性是对小鼠淋巴瘤细胞L5178Y的10000倍以上。可见，midpacamide和(S)-midpacamide对于宫颈癌细胞具有特异的、高效的抑制活性，适合用作用于宫颈癌治疗的药物。

制剂实施例1：

制剂组成：

制剂实施例2：

制剂组成：

活性成分	(S)-midpacamide	200g
			抗氧化剂	BHT	0.3g
填充剂	淀粉	690g
			崩解剂	无水碳酸钠	50g
粘合剂	羧甲基纤维素钠	50g
			润滑剂	滑石粉	5g
助流剂	粉状纤维素	4.7g

通用制备方法：(1)将药物活性成分与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；(2)配制处方量的粘合剂，同时将抗氧化剂加入粘合剂中溶解；(3)加入已配制好的粘合剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾床进行干燥，控制进风湿度15～20％，进风温度45～50℃，干燥时间控制在45分钟，采用红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0.2～2％范围以内；(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、助流剂，混合均匀，制成1000片。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims

1.一种用于宫颈癌治疗的化合物，所述化合物为midpacamide，具有以下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为(S)-midpacamide，具有以下结构：

3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗宫颈癌。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物包含midpacamide和/或(S)-midpacamide以及药学上可接受的辅剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述辅剂包括抗氧化剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，以药物组合物的总重量计，所述药物组合物包含5％～50％的midpacamide和/或(S)-midpacamide、0.01％～0.03％的抗氧化剂、70％～90％的填充剂、5％～10％的崩解剂、0.5％～2.5％的粘合剂、0.5％～1.0％的润滑剂、0.5％～1.0％的助流剂。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包含midpacamide和/或(S)-midpacamide、抗坏血酸、甘露醇、十二烷基硫酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、三硅酸镁。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包含：midpacamide和/或(S)-midpacamide、BHT、淀粉、无水碳酸钠、羧甲基纤维素钠、滑石粉、粉状纤维素。

9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂；其中还加入着色剂、甜味剂或增香剂。

10.一种用于宫颈癌治疗的药物组合物，其包含根据权利要求1和/或2所述的化合物以及药学上可接受的辅剂。