CN108148041A - 取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法 - Google Patents

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洪浩
卢江平
张恩选
刘志清
张涛
赵谦
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Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种取代噻吩‑3‑酮类化合物的连续性合成方法。该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物；将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩‑3‑酮类化合物，取代噻吩‑3‑酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构。上述制备方法在连续化的合成装置中进行，有利于降低副反应的发生，提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，进而提高了产品收率；还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。

Description

取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法。
背景技术
四氢噻吩-3-酮为无色至淡黄色液体，呈葱蒜、肉、蔬菜和奶油似香气。四氢噻吩-3-酮是一种重要的食品香料添加剂，同时也是许多活性药物中间体的原料，比如替卡西林钠，硫培南。因而四氢噻吩-3-酮是一种应用范围广泛、市场需求量大的化工原料。
四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有：
已有文献公开了以1-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接反应合环缩合即得到目标产物，该方法合成1-氯-4-碘丁酮的原料成本高，而且反应复杂，难以规模化生产。
另一篇文献以巯基乙酸乙酯与丙烯酸甲酯为原料，在哌啶的催化下，通过迈克尔加成反应制得了硫醚二酯中间体。在碱的条件下，该中间体发生迪克曼缩合反应后，进一步在酸条件下，脱去羧基，制得四氢噻吩-3-酮，总收率为50wt％。该合成工艺使用乙醚作为溶剂，由于乙醚的闪点较低，因而在生产上会存在较大的风险。总收率为40～50wt％，且生产过程中会产生较多的废水，虽然路线被许多厂商采用，但面临巨大的环保压力。
又一篇现有报道公开了一种以巯基乙酸和丙烯酸为原料，在醋酸铵的催化作用下，得到Michael加成产物。然后将上述Michael加成产物在氢氧化钡和环丁砜溶剂里，在高温条件下进行脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮。该合成路线中，虽然路线短，但收率只有44wt％。反应过程中用到氢氧化钡，必然产生剧毒的钡盐，并产生大量的褐色聚合物，不易处理，给环境带来巨大的危害。
还有一篇现有报道提供了一种在金属乙酸盐及共催化剂(对甲苯磺酸钠)的催化条件下，使取代巯基乙酸和取代的丙烯酸底物进行迈克尔加成反应，并进一步在高温条件下进行合环脱羧反应，制得四氢噻吩-3-酮产物。金属乙酸盐的成本较高，提高了工艺成本。
上述合成方法存在成本高、环保性差、合成路线长等缺点。更为明显的是，上述合成方法均采用批次性生产工艺，一方面这需要操作者实时监控反应进程，实时进行人工作业，极大地提高了操作者的劳动强度，不符合工业化的发展趋势；另一方面批次性生产工艺还会导致产品的品质波动性较大及原料转化率低的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，以解决采用批次性合成工艺制备取代噻吩-3-酮类化合物时存在的操作者劳动强度大、产品品质波动性大及原料转化率低的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；该连续性合成方法包括：
将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，
式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，
(Ⅲ)，
其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及
迪克曼缩合反应：将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物，取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：
(Ⅳ)。
进一步地，加成反应器包括第一盘管，该连续性合成方法包括将原料A和原料B加入第一盘管中进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
进一步地，缩合反应器包括第二盘管，该连续性合成方法包括将中间产物加入第二盘管中进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物。
进一步地，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C5直链或支链烷基或C6～C10芳基。
进一步地，迈克尔加成反应的反应温度为90～180℃，反应时间为20～180min；优选地，迈克尔加成反应的反应温度为120～130℃，反应时间为60～110min。
进一步地，迈克尔加成反应在催化剂的作用下进行，催化剂为金属催化剂或碱。
进一步地，原料A与原料B的加料速率之比为1：0.5～2，优选为1：0.9～1.1。
进一步地，原料A与催化剂的摩尔数之比为1：0.0002～0.5，优选为1:0.05～0.2。
进一步地，迪克曼缩合反应的反应温度为180～270℃，反应时间为40～240min；优选地，迪克曼缩合反应的反应温度为220～250℃，反应时间为40～85min。
进一步地，金属催化剂选自FeCl2、FeCl3、CuCl2、CuCl、NiCl2、MnCl2、CoCl2、FeBr3、FeBr2、CuBr、CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(OAc)2、草酸铁和草酸铜组成的组中的一种或多种；
优选地，碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁铵、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、甲醇钠、甲醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾和甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。
应用本发明的技术方案，上述制备方法在连续化的合成装置中进行，这使得反应过程中在输入反应原料的同时，能够输出反应生成的取代噻吩-3-酮类化合物。这一方面，这使得后续的反应过程不会受到先前生成的取代噻吩-3-酮类化合物的影响，降低副反应的发生，从而大大提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，进而提高了产品收率。另一方面上述反应过程在连续化反应中进行还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。此外，上述反应过程中，无需使用溶剂和强碱，反应原料廉价易得，且不会产生废水，因而该制备方法具有良好的环保性。同时相比于现有的制备方法，该制备方法的合成路线短，能够在较为温和的条件下进行，且具有收率稳定、重复性好的优点，从而这有利于大幅提高取代噻吩-3-酮类化合物的总收率，并有利于工业化推广。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，采用批次性合成工艺制备取代噻吩-3-酮类化合物时存在操作者劳动强度大计产品品质波动性大的问题。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，该连续性合成方法在连续化的合成装置进行，合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，加成反应器设置有加料口，缩合反应器设置有产物排出口；
该连续性合成方法包括：将原料A和原料B由加料口加入加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，
式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，
(Ⅲ)，
其中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及
迪克曼缩合反应：将加成产物输送至缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物，取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：
(Ⅳ)。
上述制备方法在连续化的合成装置中进行，这使得反应过程中在输入反应原料的同时，能够输出反应生成的取代噻吩-3-酮类化合物。这一方面，这使得后续的反应过程不会受到先前生成的取代噻吩-3-酮类化合物的影响，降低副反应的发生，从而大大提高了制备工艺的可控性、安全性及原料的转化率，并提高了产品收率。另一方面上述反应过程在连续化反应中进行还大大缩短了反应的时间，从而有利于降低工艺成本。
此外，上述反应过程中，无需使用溶剂和强碱，反应原料廉价易得，且不会产生废水，因而该制备方法具有良好的环保性。同时相比于现有的制备方法，该制备方法的合成路线短，能够在较为温和的条件下进行，且具有收率稳定、重复性好的优点，从而这有利于大幅提高取代噻吩-3-酮类化合物的总收率，并有利于工业化推广。
在一种优选的实施方式中，加成反应器包括第一盘管，该连续性合成方法包括将原料A和原料B加入第一盘管中进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
在一种优选的实施方式中，缩合反应器包括第二盘管，该连续性合成方法包括将中间产物加入第二盘管中进行迪克曼缩合反应，得到取代噻吩-3-酮类化合物。
将盘管作为反应场所，将反应原料不断通入盘管中，在运动过程中完成反应。且盘管因其独特的结构能够为反应原料提供更加剧烈的反应条件，有利于进一步提高的反应效率，缩短反应时间。
为了进一步地提高产物结构的稳定性，降低合成难度，将式(Ⅳ)所示的取代噻吩-3-酮类化合物中R1、R2、R3及R4分别独立地选自H、C1～C5直链或支链烷基或C6～C10芳基。
当式(Ⅳ)所示的结构中，R1、R2、R3及R4均为H时，采用上述方法制得的产物为四氢噻吩-3-酮。该化合物是一种应用非常广泛的活性药物中间体，同时本申请提供的上述制备方法具有较高的收率、工艺成本低且环保性好，因而该制备方法具有极高的经济价值及推广价值。
上述制备方法中，迈克尔加成反应包括：在氮气或惰性气体气氛下，将原料A加至原料B中，得到待反应体系；及将待反应体系发生加成反应，得到加成产物。
如背景技术所描述的，现有的四氢噻吩-3酮-产物的制备方法在高温的条件下进行。这不仅会增加工艺的热能消耗，还会使部分反应原料以挥发的方式流失。上述迈克尔加成和反应可以采用本领域常用的反应温度和反应时间。
但是考虑到上述问题的存在，优选地，本申请提供的制备方法中，迈克尔加成反应的反应温度为90～180℃，反应时间为20～180min；优选地，迈克尔加成反应的反应温度为120～130℃，反应时间为60～110min。
迈克尔加成反应的温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内，能够迈克尔加成反应在较温和的条件下进行，降低反应原料的挥发损失，提高原料的利用率；有利于进一步时反应原料反应地更加充分，从而提高加成产物的收率。
优选地，迈克尔加成反应在催化剂的作用下进行，催化剂为金属催化剂或碱。加入催化剂有利于进一步提高迈克尔加成反应的反应速率。
优选地，金属催化剂包括但不限于FeCl2、FeCl3、CuCl2、CuCl、NiCl2、MnCl2、CoCl2、FeBr3、FeBr2、CuBr、CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(OAc)2、草酸铁和草酸铜组成的组中的一种或多种。
优选地，碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁铵、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、甲醇钠、甲醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾和甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。
本申请提供的上述制备方法中，迈克尔加成反应过程中所需的原料的比例关系及反应温度等工艺参数也可以选用本领域常用的工艺参数。
在一种优选的实施方式中，原料A与催化剂的摩尔数之比为1：0.0002～0.5。原料A与催化剂的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高迈克尔加成反应的反应速率。更优选地，；原料A与催化剂的摩尔数之比为1:0.05～0.2。
在一种优选的实施方式中，原料A与原料B的摩尔数之比为1：0.9～1.1.。原料A与原料B的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内，有利于使迈克尔加成反应的反应平衡朝向有利于生成具有式(Ⅲ)所示的加成产物的方向移动，进而能够提高加成产物及最终产品取代噻吩-3-酮类化合物的产率。
在一种优选的实施方式中，迪克曼缩合反应的反应温度为180～270℃，反应时间为40～240min。迪克曼缩合反应的反应温度包括但不限于上述范围你，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高迪克曼缩合反应的反应速率和转化率，进而进一步提高取代噻吩-3-酮类化合物的产率。更优选地，迪克曼缩合反应的反应温度为220～250℃，反应时间为40～90min。
为了进一步提高取代噻吩-3-酮类化合物的纯度，优选地，将经迪克曼缩合反应得到的产物体系进行进一步的常压蒸馏。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。
反应完毕后，将缩合反应产物体系输送至0.1m2薄膜蒸发器中进行减压蒸馏，得到无色馏分及黄色液体馏分产品，收率90wt％，纯度为95wt％。
产品的谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ3.23(s,2H)，3.01(t,J＝7.1Hz,2H)，2.52(t,J＝7.1Hz,2H).
EI-MS：[M+1]103.0。
实施例2
与实施例1的区别为：催化剂为醋酸铜。
将醋酸铜(1.82g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。反应总时间为1.2h，反应完毕后，将缩合反应产物体系输送至0.1m2薄膜蒸发器中进行减压蒸馏，得到无色馏分及黄色液体馏分产品，四氢噻吩-3酮的收率为92wt％，纯度为97wt％。
实施例3
与实施例1的区别为：催化剂为草酸铁。
将草酸铁(3.75g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。反应时间为2.3h，反应完毕后，将缩合反应产物体系输送至0.1m2薄膜蒸发器中进行减压蒸馏，得到无色馏分及黄色液体馏分产品，四氢噻吩-3酮的收率为85wt％，纯度为94wt％。
实施例4
与实施例1的区别为：催化剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
将DBU(1.52g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。反应时间为2h，四氢噻吩-3酮的收率为80wt％，纯度为96wt％。
实施例5
与实施例1的区别为：催化剂为甲基苯磺酸钠。
将甲基苯磺酸钠(1.94g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。反应时间为2h，四氢噻吩-3酮的收率为75wt％，纯度为95wt％。
实施例6
与实施例1的区别为：不添加催化剂。
将丙烯酸(360g，5mol)溶液A用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。反应时间为10h，四氢噻吩-3酮的收率为70wt％，纯度为95wt％。
实施例7
与实施例1的区别为：迈克尔加成反应的反应温度为110℃。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在110℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。四氢噻吩-3酮的收率为74wt％，纯度为95wt％。
实施例8
与实施例1的区别为：迈克尔加成反应的反应温度为80℃。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在80℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。四氢噻吩-3酮的收率为61wt％，纯度为95wt％。
实施例9
与实施例1的区别为：迪克曼缩合反应的反应温度为180℃。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在180℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。四氢噻吩-3酮的收率为70wt％，纯度为94wt％。
实施例10
与实施例1的区别为：迪克曼缩合反应的反应温度为150℃。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.1g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在150℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。四氢噻吩-3酮的收率为65wt％，纯度为94wt％。
实施例11
与实施例1的区别为：反应原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，其中R4为苯基。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以5.60g/min的速度，将2-巯基2-苯基乙酸(840g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。最终产品的收率为93wt％，纯度为96wt％。
实施例12
与实施例1的区别为：反应原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，其中R3为苯基。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在肉桂酸(740g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以4.93g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.10g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。最终产品的收率为85wt％，纯度为93wt％。
实施例13
与实施例1的区别为：原料A和原料B的摩尔比为1：0.5。
将FeCl3(1.625g，0.01mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.41g/min的速度，将巯基乙酸(46g，0.5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。最终产品的收率为83wt％，纯度为94wt％。
实施例14
与实施例1的区别为：原料A和催化剂的摩尔比为1：0.01。
将FeCl3(8.125g，0.05mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.10g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。最终产品的收率为88wt％，纯度为93wt％。
实施例15
与实施例1的区别为：原料A和催化剂的摩尔比为1：0.05。
将FeCl3(40.625g，0.25mol)溶在丙烯酸(360g，5mol)中搅拌澄清后，得到溶液A。用第一输送泵，以2.4g/min的速度，将上述溶液A泵入迈克尔加成反器(第一盘管，6米长，直径为6mm)中。
用第二输送泵，以3.10g/min的速度，将巯基乙酸(460g，5mol)泵到迈克尔加成反器中，将盘管浸没在120℃的油浴中，以进行迈克尔加成反应，得到加成产物。
将上述加成产物输送至迪克曼缩合反器(第二盘管，6米长，直径为6mm)中，以进行迪克曼缩合反应，其中迪克曼缩合反器浸没在250℃油浴中，在迪克曼缩合反器的出口取样，并用HPLC进行检测。总反应时间为1h。最终产品的收率为95wt％，纯度为93wt％。
对比例1
与实施例1的区别为：在反应釜中采用批次性工艺进行制备。
反应总时间为2.5h，收率为81wt％，纯度为95wt％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
比较实施例1至6可知，在迈克尔加成反应中加入催化剂时有利于缩短反应的反应时间，且同时采用本申请优选的催化剂时，有利于进一步缩短反应时间。
比较实施例1、7至10可知，将迈克尔加成反应的反应温度以及迪克曼缩合反应的反应温度限定在本申请优选的范围内，有利于提高四氢噻吩-3酮的收率。
比较实施例1、11和12可知，将采用本申请提供的制备方法还能够制得四氢噻吩-3酮的衍生物，且具有较高的收率。
比较实施例1、13至15可知，将反应原料的摩尔比限定在本申请优选的范围内，有利于提高四氢噻吩-3酮的收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种取代噻吩-3-酮类化合物的连续性合成方法，其特征在于，所述连续性合成方法在连续化的合成装置进行，所述合成装置包括串联设置的加成反应器和缩合反应器，所述加成反应器设置有加料口，所述缩合反应器设置有产物排出口；
所述连续性合成方法包括：
将原料A和原料B由所述加料口加入所述加成反应器中，进行迈克尔加成反应，得到加成产物，所述原料A具有式(Ⅰ)所示的结构，所述原料B具有式(Ⅱ)所示的结构，所述加成产物具有式(Ⅲ)所示的结构，
其中，所述R1、所述R2、所述R3及所述R4分别独立地选自H、C1～C10烷基或C6～C15芳基；及
迪克曼缩合反应：将所述加成产物输送至所述缩合反应器中，进行迪克曼缩合反应，得到所述取代噻吩-3-酮类化合物，所述取代噻吩-3-酮类化合物具有式(Ⅳ)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述加成反应器包括第一盘管，所述连续性合成方法包括将所述原料A和所述原料B加入所述第一盘管中进行所述迈克尔加成反应，得到所述加成产物。
3.根据权利要求1或2所述的连续性合成方法，其特征在于，所述缩合反应器包括第二盘管，所述连续性合成方法包括将所述中间产物加入所述第二盘管中进行所述迪克曼缩合反应，得到所述取代噻吩-3-酮类化合物。
4.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述R1、所述R2、所述R3及所述R4分别独立地选自H、C1～C5直链或支链烷基或C6～C10芳基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的连续性合成方法，其特征在于，所述迈克尔加成反应的反应温度为90～180℃，反应时间为20～180min；优选地，所述迈克尔加成反应的反应温度为120～130℃，反应时间为60～110min。
6.根据权利要求5所述的连续性合成方法，其特征在于，所述迈克尔加成反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为金属催化剂或碱。
7.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述原料A与所述原料B的加料速率之比为1：0.5～2，优选为1：0.9～1.1。
8.根据权利要求1所述的连续性合成方法，其特征在于，所述原料A与所述催化剂的摩尔数之比为1：0.0002～0.5，优选为1:0.05～0.2。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的连续性合成方法，其特征在于，所述迪克曼缩合反应的反应温度为180～270℃，反应时间为40～240min；优选地，所述迪克曼缩合反应的反应温度为220～250℃，反应时间为40～85min。
10.根据权利要求5所述的连续性合成方法，其特征在于，所述金属催化剂选自FeCl2、FeCl3、CuCl2、CuCl、NiCl2、MnCl2、CoCl2、FeBr3、FeBr2、CuBr、CuBr2、Cu(OAc)2、Fe(OAc)2、草酸铁和草酸铜组成的组中的一种或多种；
优选地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁铵、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、KHCO3、甲醇钠、甲醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、乙酸钠、乙酸钾和甲基磺酸钠组成的组中的一种或多种。
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