CN108148022B - 穿心莲内酯类化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的穿心莲内酯类化合物具有良好的治疗炎性疾病的作用，所述炎性疾病包括但不限于可能由细菌，病毒等病原体引起的、由自身免疫造成的、由放射线损伤引起的、或其它因素造成的炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种穿心莲内酯类化合物、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐、其药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
穿心莲内酯(andrographolide)是穿心莲提取物中含量最高的成分之一。其具有多靶点作用机制，因此，具有广泛的药理活性，例如解热、抗炎、镇痛、抗菌、降血糖等，随着对穿心莲内酯药理作用的不断深入研究，发现其在免疫调节、抗病毒和抗肿瘤等方面均具有广泛的应用(戴桂馥等，中成药，2006，28(7)：1032)。穿心莲内酯具体结构如下：
目前，有文献及专利报道(Lin HQ,et al.Biol.Pharm.Bull.2006,29(2):220，CN101012211B，CN1666985A，US20050215628A1)，穿心莲内酯及其衍生物可以抑制LPS诱导的TNF-α、IL1β和IL-6的表达，从而抑制机体的炎性反应。TNF-α/IL-1β是类似的同一家族的炎症细胞趋化因子、它是由单核细胞和巨噬细胞产生，参与许多天然免疫和初期炎症的过程引起机体变化的保护性反应，以便对抗细菌病毒等病原体对机体的入侵。但是如果反应失调，引起机体过度反应，会导致对机体的局部损伤，心血管系统，或神经系统等病变，甚至引起死亡。来源于细菌的脂多糖内毒素(LPS)是诱导炎症细胞分泌TNF-α的诱导剂。研究发现，TNF-α具有多种生物活性：1)增加毛细血管通透性，趋化炎症细胞进入局部，2.提高免疫力杀伤肿瘤细胞或抑制其生长；3)提高中性粒细胞，单核细胞，巨噬细胞等的吞噬功能，增加NO，IL-6，IL-8等产生，提高炎症反应程度。通过抑制TNF-α可用于治疗多种自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、银屑病等)、神经系统疾病(阿兹海默症、帕金森病、艾滋病痴呆综合症、抑郁症、艾滋病痴呆综合症)、癌症(多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病)、代谢类疾病(糖尿病、肥胖症)、及呼吸道病毒感染等(Ogata H,Hibi T.et al.Curr Pharm Des.2003,9(14):1107；SackM.et al.Pharmacol Ther.2002,94(1-2):123-135；Barnes PJ.Et al.Annu RevPharmacol Toxicol.2002,42:81；Goldring MB.Et al.Expert Opin Biol Ther.2001Sep；1(5):817)。
IL1β是由单核巨噬细胞、树突细胞和纤维母细胞等产生的细胞因子，可刺激T细胞及B细胞的增殖和分化，参与炎症反应。抑制IL1β可用于治疗包括病毒感染在内的各种炎症反应(Taylor PC.et al.Curr Pharm Des.2003；9(14):1095；Dellinger RP et al ClinInfect Dis.2003 May 15；36(10):1259)，IL1β抑制剂可用于治疗包括败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、哮喘、抑郁症和硬皮病在内的多种疾病。IL-6又称为B细胞刺激因子，多种细胞能自发或在其它刺激下产生IL-6，其在外周和中枢神经系统发育、分化、再生和变性中起重要作用。
近些年发现穿心莲内酯及其衍生物在抗病毒感染方面有一定的作用，其在治疗和预防艾滋病、肝炎和手足口病病毒感染等方面取得了一些进展。例如CN103739575A和CN103739597A公开了穿心莲内酯衍生物的抗乙肝病毒作用。CN104042621A公开了穿心莲内酯类药物-喜炎平具有预防和减缓手足口病病毒感染所造成的严重后果，但是喜炎平是穿心莲内酯的磺化产物，并非单一结构，因此采用单一结构的小分子化合物以进一步明确机理，对其药效及其毒理学研究具有重要意义。
综上可知，尽管穿心莲内酯类化合物已取得一些研发成果，但是对于多种疾病，尤其抗炎、抗癌、抗细菌或病毒感染以及自生免疫性疾病、代谢类疾病和放射性损伤等的治疗领域仍然没有特别有效的穿心莲内酯类似物用于临床。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的穿心莲内酯类化合物具有良好的抗炎作用，可以有效治疗炎症疾病。本发明所指的炎症疾病包括但不限于可能由细菌，病毒等病原体引起的，由自身免疫造成，由放射性损伤引起的多种炎症性疾病或其他因素造成的炎症性疾病。本发明的穿心莲内酯类化合物还可以用于癌症、免疫性疾病、代谢类疾病和/或放射性损伤等疾病的治疗。
本发明提供了一种穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐；
其中，
a和a’分别独立地为单键或者双键，并且a、a’、M和Z为以下任一组合：
1)a为单键、a’为单键、M为C＝CH2或CR5R5a、Z为CH2、CHF、或CF2；
2)a为单键、a’为双键、M为CR5、Z为CH2；
3)a为双键、a’为单键、M为CR5、Z为CH2、CHF、或CF2；
双键b的立体构型为Z构型、E构型、或Z/E构型任意比例的混合；
X为-CH2-、或-CR6R6a-；
Y为-CH2-、-CHF-、或-CF2-；
X、Y和Z不同时为-CH2-时，R1和R2分别独立地为氢、烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；
X、Y和Z同时为-CH2-时，R1和R2分别独立地为烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)2R7、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；
或者，R1和R2相互连接形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自C(O)、O、S(O)0-2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基的取代基取代在任意位置；
R3和R4分别独立地选自氢、烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；或者，R3和R4相互连接形成5-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自Si、S(O)0-2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～4个选自烷基或氧代基的取代基取代在任意位置；
R5和R5a分别独立地选自C1-3烷基、或卤代C1-3烷基；或者，R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基；
R6和R6a分别独立地选自D、或取代或未取代的烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、卤代C1-3烷氧基、-NO2、-CN、-OH、-SH、或-NH2的取代基取代在任意位置；
或者，R6和R1相互连接形成5-8元杂环烷基或5-6元杂芳基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自C(O)、O、S(O)0-2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基或杂芳基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基的取代基取代在任意位置；
R7为取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自C2-6烯基、C2-6炔基、-NO2、-CN、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；当所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；
R8和R9分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；
Rc和Rd分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基。
或者，Rc和Rd与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基，所述杂环烷基还可进一步含有1～3个选自N、O、S、S(O)2的杂原子，所述3-8元杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基或氧代基的取代基取代在任意位置。
a、a’、M和Z优选为以下任一组合：
1)a为单键、a’为单键、M为C＝CH2、Z为CH2；
2)a为单键、a’为单键、M为C＝CH2、Z为CHF；
3)a为单键、a’为单键、M为C＝CH2、Z为CF2；
4)a为单键、a’为双键、M为CCH3、Z为CH2；
5)a为单键、a’为双键、M为CCH2F、Z为CH2；
6)a为双键、a’为单键、M为CCH3、Z为CH2。
所述双键b键优选以下两种构型：
X、Y和Z不同时为-CH2-时，R1优选为氢、C1-6烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；R1更优选为氢、C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丁基)、或乙酰基；
X、Y和Z不同时为-CH2-时，R2优选为氢、C1-6烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；
X、Y和Z同时为-CH2-时，R1优选为C1-6烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)2R7、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；R1更优选为氢、C1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丁基)、或乙酰基；
X、Y和Z同时为-CH2-时，R2优选为氢、C1-6烷基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-S(O)2OR8、-OR8、-NHR8、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、或-P(O)(OR8)(OR9)；
X、Y和Z优选不同时为-CH2-。
所述R3优选为氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；Rc的定义如前所述。
所述R4优选为氢、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、-Si(Rc)3、-C(O)Rc、-SO3M；M为氢、钠或钾；Rc的定义如前所述。
R6优选D、或取代或未取代的C1-6烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、卤代C1-3烷氧基、-NO2、-CN、-OH、-SH、或-NH2的取代基取代在任意位置。
R6a优选D、或甲基；R6更优选D、或甲基。
R7优选为取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的6-10元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的苯基C1-4烷基、取代或未取代的6-10元杂芳基C1-4烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自C2-6烯基、C2-6炔基、-NO2、-CN、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；当所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；Rc和Rd的定义如前所述。
R8和R9分别独立地优选为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的6-10元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的苯基C1-4烷基、取代或未取代的6-10元杂芳基C1-4烷基；当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-NO2、-CN、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Rc)C(O)Rd、-N(Rc)S(O)2Rd、-N(Rc)S(O)2NRcRd、-N(Rc)C(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-S(O)0-2Rc、-OP(O)(O-Rc)2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-C(O)NRcRd的取代基取代在任意位置；Rc和Rd的定义如前所述。
在本发明优选的一个实施方案中，所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其通式更优选为如下结构：
其中，*表示为R构型或S构型；a和c分别独立地为单键或双键，并且，a和c不同时为双键；Z为CH2、CHF或CF2；
X、R1、R2、R3、R4和b的定义均如前所述。
以下各种情况均包括在结构式(IA)的定义中：
在其中一种优选实施方案中，R3为H，R4为H。
在其中一种优选实施方案中，X为-CR6R6a-；Z为CH2、CHF、或CF2；
在其中一种优选实施方案中，X为CH2；Z为CH2；
在其中一种优选实施方案中，X为CH(CH3)；Z为CH2；
在本发明优选的一个实施方案中，所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其通式更优选为如下结构：
其中，*表示为R构型或S构型；
R2、R3、R4、R7、a、b和c的定义均如前所述。
以下各种情况均包括在结构式(II)的定义中：
在其中一种优选实施方案中，R3为H，R4为H；
在其中一种优选实施方案中，R2为H。
在本发明优选的一个实施方案中，所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其通式更优选为如下结构：
其中，*表示为R构型或S构型；
R2、R3、R4、R7、a、b和c的定义均如前所述。
以下各种情况均包括在结构式(III)的定义中：
在其中一种优选实施方案中，R3为H，R4为H；
在其中一种优选实施方案中，R2为H。
在本发明优选的一个实施方案中，所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其通式更优选为如下结构：
其中，*表示为R构型或S构型；
X、R1、R2、R3、R4、R5和b的定义均如前所述。
以下各种情况均包括在结构式(IB)的定义中：
在其中一种优选实施方案中，R3为H，R4为H；
在其中一种优选实施方案中，X为CH2；
在其中一种优选实施方案中，X为CH(CH3)；
在其中一种优选实施方案中，R5为CH3；
在其中一种优选实施方案中，R5为CH2F。
所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
本发明还提供了所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐的制备方法，其为如下任一一种方法：
方法1：
其中，*、X为-CH2-、-CH(CH3)-、或-C(CH3)2-；R1和R2的定义如前所述。
方法1中包括如下步骤：步骤1，溶剂中，化合物1.x在LDA作用下，在非质子性溶剂中和化合物Ia-1～Ia-4反应得到化合物Ib-1～Ib-4；步骤2，溶剂中，碱性条件下，化合物Ib-1～Ib-4的12位羟基和甲磺酰氯反应得到化合物Ic-1～Ic-4；步骤3，溶剂中，碱性条件下，Ic-1～Ic-4发生消除反应得到化合物Id-1～Id-4；步骤4，溶剂中，将化合物Id-1～Id-4的3位和19位保护基在酸性条件下脱去得到化合物I-1～I-4。
方法1中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤。
在方法一中，所述化合物Ia-1和Ia-2合成方法如下：
所述化合物Ia合成方法包括如下步骤：步骤1，二氯甲烷中，将化合物1a或1b的3位和19位羟基保护，通常优选用苯甲醛和对甲苯磺酸体系，在3位和19位羟基形成环状保护基得到化合物1-1a或1-1b；步骤2，二氯甲烷中，在乙酸酐和4-二甲氨基吡啶作用下，14位羟基发生消除反应得到化合物1-2a或1-2b；步骤3，丙酮中，在高锰酸钾和硫酸镁作用下，12、13位双键被氧化成醛得到化合物Ia-1或Ia-2。
在方法一中，所述化合物Ia-3和Ia-4合成方法如下：
在方法一中，所述化合物Ia-5合成方法如下：
化合物Ia-1～Ia-5合成方法中，所述的反应的条件和步骤可为本领域常规的条件和步骤。
所述穿心莲内酯类化合物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括抑制炎症、或病毒感染等的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，其中所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐可在很宽的范围内进行选择，其安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、体重、病情、病程、给药途径等具体情况来确定，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，或所述药物组合物，在制备治疗治疗炎性病症、细菌或病毒感染、自身免疫性疾病、癌症、和/或放射性性损伤等的药物中的用途。其中所述炎性病症，包括由细菌、病毒等病原体感染造成的炎症，自身免疫反应造成的炎症疾病，放射线损伤引起的炎症，以及其它类型的炎症(例如，急性胰腺炎、骨关节炎)等。
所述细菌包括：革兰氏阳性细菌包括致病性大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、痢疾杆菌等。
所述病毒包括：手足口病的各种病毒(例如，导致手足口病的最常见的肠病毒EV71、柯萨奇病毒CA16、埃可病毒等)、各种肝炎病毒(例如，甲肝、乙肝、丙肝病毒)、艾滋病病毒、腺病毒III(ADV3)、流感病毒甲I、流管病毒甲II、流感病毒甲III、呼吸道道合胞病毒(RSV)等。
所述的自身免疫性疾病或由于自身免疫反应造成的炎性病症，包括：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、脊柱性关节病(包括：强直性脊柱炎、瑞特式综合征、银屑病性关节炎、炎性肠病性关节炎、未分化型脊柱关节炎)、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、银屑病、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、炎性肠病(inflammatory boweldisease,IBD)(包括：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC))、慢性阻塞性肺病、移植物抗宿主病、哮喘、Wegener’s肉芽肿、休格连氏干燥症、白塞氏病等。
所述放射性损伤或放射性损伤引起的炎性病症，包括：放射性食管炎、放射性肠炎、放射性甲状腺炎、放射性骨炎、放射性口腔炎、放射性胸膜炎、放射性皮炎、放射性肺炎、放射性阴道炎、放射性膀胱炎等。
所述其它类型的炎性病症，包括：急性胰腺炎、骨关节炎、葡萄膜炎、牙周病、脓毒症、坏疽性脓皮症、败血症、感染性休克等。
所述癌症包括：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病等。
本发明还提供了所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐和一种或多种其它种类治疗剂联合用于治疗炎症、病毒感染、自身免疫性疾病、和/或放射性性损伤。
本发明还提供了所述穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐和一种或多种其它种类治疗剂联合用于制备治疗炎性病症、病毒感染、自身免疫性疾病、癌症、或放射线损伤的药物中的应用。
所述其它种类的治疗剂可以和所述的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐，或所述药物组合物，做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。优选3-12元环烷基。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”的代表性例子包括但不限于：螺[2,4]庚烷基、螺[4,5]癸烷基等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。术语“氨基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“氨基烷基”和“烷氨基”包含上述烷基和氨基的定义。
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量溶剂的溶剂添加形式。一些化合物在结晶固体状态下倾向于捕捉固定摩尔比例的溶剂分子，因此形成了溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物即为“水合物”，如果溶剂是乙醇时，形成的溶剂化物即为乙醇化物。水合物是由一个或一个以上水分子与该物质结合形成水合物，其中，水分子的状态为H2O，这样的结合能够形成包含一个或多个水分子的水合物。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。其中，本发明所述“异构体”优选为“立体异构体”。在本发明中，式(I)化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式(I)化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1：穿心莲内酯及本发明化合物抑制LPS诱导的BV2细胞培液中IL6水平，本发明化合物在各浓度下均能一定程度减少IL6的产生，效果优于穿心莲内酯。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明化合物的纯化可以使用常规的硅胶板、快速柱层析或使用制备液相色谱(prep-HPLC)进行分离纯化。可通过超高效液相色谱(UPLC)进行分析。
快速柱层析(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
制备液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱。分离条件1：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mmx250mm，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B：乙腈；洗脱时间：20分钟。分离条件2：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mmx250mm，流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度洗脱流动相B从25％到80％，洗脱时间30分钟。分离条件3：色谱柱为：Welch C18，10um，21.2mmx250mm 10um，流动相A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度洗脱流动相B从10％到35％，5分钟；35％到55％，18分钟。检测波长：214nm&254nm；流速：15.0mL/分钟。本发明经prep-HPLC分离得到的化合物可通过Waters UPLC H-CLASS&PDA Detector(DN-FX-S001-4)进行检测，色谱柱为：ACQUITY UPLC BEH C18，2.1mm.x 100mm,1.7μm。流动相A：乙腈，流动相B：5mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调节pH＝2.5)；流速：0.4mL/min；柱温：40℃。
超高效液相色谱(UPLC)使用Waters ACQUITY Hclass，色谱柱：Waters ACQUITYUPLC BEH Shield RP18 2.1mm*100mm，1.7um。流动相A乙腈，流动相B：5mmol/L磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调节pH＝2.5)，流速0.4mL/分钟，梯度洗脱流动相A从10％到90％(0-13分钟)，A从90％到10％(13-15分钟)，柱温：40℃，检测波长：214nm&262nm，进样量：1uL。
本发明所涉及的手性化合物或中间体可通过超临界流体色谱仪(SFC)或手型高效液相色谱(手型HPLC)进行分离和分析。
手性拆分使用超临界流体色谱仪SFC-80(Thar，Waters)，流速为80g/min，柱温为35℃。检测波长为214和/或254nM。拆分方法1：手性柱RRWHEIK 20*250mm,10um(REGIS)，流动相为二氧化碳：甲醇＝60:40，样品浓度：22.5mg/mL(甲醇)，进样量：3mL。拆分方法2：手性柱OD 20×250mm,10um(Daicel)，流动相为二氧化碳：乙醇＝60:40，样品浓度：32.5mg/mL(乙醇)，进样量：4.5mL。
本发明化合物的手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFC Method Station(Thar,Waters)，总流速为4mL/min，柱温为40℃；检测波长为214和/或254nM。手性分析条件1：手性柱(R,R)-Whelk-O1 4.6×100mm,5um，流动相为二氧化碳：乙醇(含有0.2％的甲醇氨溶液)＝75:25；手性分析条件2：手性柱EnantioPak OD 4.6×100mm,5um，流动相为二氧化碳：乙醇(含有0.2％的甲醇氨溶液)＝80:20。
薄层硅胶板(TLC)是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱色谱一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：化合物1.1和1.2的合成
步骤1：将(S)-4-氨基二氢-2(3H)-呋喃酮盐酸盐(400mg，2.91mmol)溶解在水(10mL)中，然后加入碳酸氢钠(488mg，5.82mmol)固体，冷却至0℃。向体系中滴加氯甲酸苯酯(546mg，3.49mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。反应体系在室温下搅拌3小时，有白色固体析出。用水淬灭反应，过滤。滤饼干燥后得到化合物1.1(620mg，产率：96％)为白色固体。
步骤2：将化合物1.1(319mg，1.44mmol)和N-乙基哌嗪(150mg，1.31mmol)溶解在乙腈(5mL)中，反应体系于70℃搅拌3小时。然后将反应体系直接旋干，粗品用快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化得到化合物1.2(260mg，产率：82％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.33(m,1H),4.54-4.52(m,2H),4.51-4.32(m,1H),3.44-3.41(m,4H),2.88-2.83(m,1H),2.53-2.52(m,7H),1.30-1.12(m,3H)。
实施例2：化合物2.1的合成
冰浴条件下，向(S)-4-氨基二氢-2(3H)-呋喃酮盐酸盐(200mg，1.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三乙胺(439mg，4.35mmol)和对乙基苯磺酰氯(356mg，1.74mmol)。该反应体系在室温下搅拌过夜。然后将反应体系用水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到化合物2.1(240mg，产率：62％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]287.0
实施例3：化合物3.1的合成
将1H-苯并咪唑-2甲酸(235mg,1.45mmol)和(S)-4-氨基二氢-2(3H)-呋喃酮的盐酸盐(200mg，1.45mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后将反应体系冷却至0℃，依次加入HATU(552mg，1.45mmol)和DIPEA(563mg，4.36mmol)。加毕，反应体系缓慢升至室温，室温下继续搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得化合物3.1(300mg，产率：60％)为白色固体。
m/z:[M+H]+346.0
实施例4：化合物4.2的合成
步骤1：将5-甲基-2(5H)-呋喃酮(350mg，3.57mmol)和苄胺(420mg，3.92mmol)溶解在二氯甲烷中。将体系密封，在室温下搅拌60小时。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物4.1(310mg，产率：42％)为浅褐色油状物。
步骤2：向化合物4.1(310mg，1.51mmol)和Boc酸酐(659mg，3.02mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入5％的钯碳(30mg)。体系经氢气置换，并于氢气保护下室温搅拌1小时。过滤，浓缩。残留物用快速柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物4.2(180mg，产率：55％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.46-4.36(m,1H),4.04-3.94(m,1H),2.93(m,1H),2.49(m,1H),2.43-2.36(m,1H),1.47-1.46(m,12H)。
实施例5：化合物5.1的合成
冰浴条件下，向吗啡啉(500mg，5.7mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中缓慢滴加2(5H)-呋喃酮(483mg，5.7mmol)。反应体系在室温下搅拌24小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应体系，然后用水洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝19/1)纯化得到化合物5.1(0.5g，产率：51％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.42-4.22(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.75-3.73(m,4H),3.35-3.32(m,1H),2.63-2.47(m,6H)。
实施例6：化合物6.2的合成
步骤1：L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(5.0g，25.3mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)和水(25mL)中，向体系中加入碳酸氢钠(4.25g，50.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.52g，25.3mmol)，搅拌4小时后，体系分液，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品用正庚烷重结晶得到化合物6.1(5.97g，产率：90％)白色固体。
步骤2：冰浴条件下，将化合物6.1(10.0g,38.3mmol)溶解于乙醚(100mL)中，氮气保护下滴加甲基碘化镁的乙醚溶液(38.3mL，3.0M)，1小时滴完。得到的混合物加热回流3小时，然后用水(20mL)萃灭反应，使用25％稀硫酸调节pH至2.5。体系分液，水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，使用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到化合物6.2(2.16g，产率：25％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.15(m,1H),2.89(dd,J＝18.0,8.4Hz,1H),2.39(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H),1.36(s,3H),1.44(s,9H),1.47(s,3H)。
实施例7：化合物Ia-1的合成
步骤1:室温条件下，向HBr溶液(40％，200mL)溶液中分批加入穿心莲内酯(100g，0.258mol)，将反应体系在室温下搅拌10分钟，然后再将反应体系用超声波处理15分钟，过滤除去部分不溶物，滤液加水(500mL)，有白色不容物析出，加入乙酸乙酯(300mL)萃取，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物1-1(97.8g，产率：98％)为白色泡状固体。
步骤2：冰浴条件下，向化合物1-1(10g，28.5mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液中加入苯甲醛(4.78g，31.4mmol)和对甲苯磺酸(491mg，2.85mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜。然后将反应体系分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物1-2(10g，产率：84％)为淡黄色固体。
步骤3：将化合物1-2(10g，6.85mmol)，乙酸酐(1.0g，10.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(502mg，4.11mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液在室温下搅拌5小时。反应体系分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物加入甲基叔丁基醚重结晶得到化合物1-3(5g，产率：52％)为淡粉色固体。
步骤4：冰浴条件下，向化合物1-3(1.6g，3.81mmol)的丙酮(20mL)溶液中分批加入高锰酸钾(1.5g，9.53mmol)和硫酸镁(2g)。加毕，将得到的黑色悬浊液继续搅拌1小时。然后将反应液旋干，加入乙酸乙酯搅拌充分后过滤。滤液浓缩。残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化得到化合物Ia-1(650mg，产率：50％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.39-7.29(m,3H),5.79(s,1H),4.36-4.33(d,J＝12.0Hz,1H),3.66-3.33(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.47-2.43(m,1 H),2.16-2.15(m,2H),1.88-1.84(m,3H),1.61-1.59(m,4H),1.43(s,3H),1.11(m,2H),0.93(s,3H)。
实施例8：化合物Ia-2的合成
利用实施例7化合物Ia-1的合成方法，将步骤2中的1-1替换为穿心莲内酯得到化合物：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.69-9.68(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.42-7.36(m,3H),5.79(s,1H),4.89(s,1H),4.47(s,1H),4.31-4.28(d,J＝12.0Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.73-3.61(m,1H),2.57-2.40(m,5H),2.20(m,1H),1.89-1.76(m,3H),1.53(s,3H),1.45-1.35(m,1H),1.35-1.27(m,2H),0.87(s,3H)。
实施例9：化合物Ia-3和Ia-4的合成
步骤1：冰浴条件下，向化合物1-4(3g，8.34mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(637mg，16.9mmol)。将反应体系升至室温并搅拌过夜。然后加水淬灭反应并搅拌10分钟，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物2-1(3.4g，产率：100％)为无色油状物。
步骤2：冰浴条件下，向化合物2-1(3.4g，9.55mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中分别加入三乙胺(1.93g，19.1mmol)和三氟甲磺酸酯(3.8g，14.3mmol)。反应体系室温下搅拌2小时。然后用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到化合物2-2(4.2g，产率：93％)无色油状液体。
步骤3：将化合物2-2(4.2g，9.55mmol)溶于四氢呋喃(35mL)中，室温下加入二氧化硒(3.0g，26.8mmol)。反应体系在室温下搅拌48小时。减压过滤除去固体残留物，滤液减压浓缩除去过量的四氢呋喃，再加入乙酸乙酯(90mL)。分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物2-3(3.4g，产率：78％)为黄色固体。
步骤4：-78℃下，向化合物2-3(100mg，0.2mmol)的二氯甲烷(10.6mL)溶液中滴加DAST(231mg,1.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。加毕，反应体系在-78℃下搅拌30分钟。然后反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)与甲醇(10mL)淬灭，混合物升至室温，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到化合物2-4和2-5的混合物(60mg)为无色的油状物。
步骤5：向化合物2-4和2-5的混合物(50mg，0.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入TBAF(0.2mL，0.2mmol，1mol/L)的四氢呋喃溶液，反应体系在室温下搅拌3小时。然后直接将反应体系中的四氢呋喃减压除去，残留物用二氯甲烷稀释，有机相用稀盐酸(1.0M)洗涤，分离有机层，并用无水硫酸钠干燥、浓缩得到化合物2-6和2-7的混合物(50mg)为黄色的油状物。
步骤6：在室温下，将化合物2-6和2-7的混合物(400mg，1.1mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，再分别将碳酸氢钠(450mg,5.3mmol,5eq)和戴斯-马丁氧化剂(DMP)(1.4g，3.3mmol)加入上述反应液中，反应体系室温搅拌2小时。然后将反应体系用水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到化合物Ia-3(80mg)和化合物Ia-4(180mg)，均为白色固体。
m/z:[M+H2O]390.2
Ia-3：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70-9.65(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.45-7.30(m,3H),5.79(s,1H),5.25-5.21(m,1H),5.17-5.14(m,0.5H),5.04-5.01(m,0.5H),4.82-4.79(m,1H),4.34-4.27(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.65-3.58(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.57-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.96-1.78(m,3H),1.70-1.53(m,4H),1.40-1.25(m,2H),0.86(s,3H)。
Ia-4：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40-7.29(m,3H),5.98-5.90(m,1H),5.81(s,1H),4.80-4.60(m,2H),4.35-4.28(m,1H),3.75-3.65(m,2H),2.84-2.60(m,2H),2.60-2.35(m,2H),2.35-2.20(m,1H),1.95-1.77(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.51(s,3H),1.30-1.22(m,1H),0.95(s,3H)。
实施例10：化合物Ia-5的合成
步骤1：将化合物4-1(20g，47.6mmol，按照实施例7化合物1-3的合成方法，将步骤2中的化合物1-1替换为穿心莲内酯得到化合物4-1)溶于四氢呋喃(400mL)中，室温下加入二氧化硒(26g，234mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜。减压过滤除去固体残留物，滤液减压浓缩除去过量的四氢呋喃，再加入二氯甲烷(600mL)。分别用水和饱和食盐水洗涤，分离得有机相，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/30～1/20)纯化得到化合物4-2(15g，产率：73％)为黄色固体。
步骤2：向化合物4-2(3g，6.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(5.8g，13.7mmol)，反应体系在室温下搅拌4小时。然后将反应体系用水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～7/3)纯化得到化合物4-3(1g，产率：33％)为黄色固体。
步骤3：在室温下，将化合物4-3(4g，9.2mmol)加入DAST(60g,372mmol)中，在氮气保护下，室温搅拌过夜。然后反应体系用二氯甲烷(1L)稀释，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液将二氯甲烷层洗至中性，分离有机层，并用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3～3/2)纯化得到化合物4-4(1.2g，产率：28％)为黄色固体。
步骤4：冰浴条件下，向化合物4-4(1g，2.2mmol)的丙酮(100mL)溶液中分批加入高锰酸钾(1g，6.3mmol)和硫酸镁(1g，8.3mmol)的混合物。加毕，将得到的黑色悬浊液继续搅拌30分钟。然后将反应液旋干，加入乙酸乙酯搅拌充分后过滤。滤液浓缩。残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4/1)纯化得到化合物Ia-5(0.4g，产率：47％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H2O]408.2
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.72-9.64(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.42-7.34(m,3H),5.79(s,1H),5.66-5.55(m,1H),4.96-4.87(m,1H),4.34-4.26(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.63-3.56(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.59-2.35(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.83-1.25(m,8H),0.89(s,3H)。
实施例11：化合物1-1-1的合成
步骤1：-10℃下，将二异丙基胺(116mg，1.15mmol)和正丁基锂(2.5M，0.46mL，1.15mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液搅拌10分钟，然后将反应体系降温到-70℃。将化合物1.1(108mg，1.15mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中，将得到的混合物搅拌30分钟，有白色的固体形成。然后将化合物Ia-2(80mg，0.23mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中。得到的混合物在-40℃下搅拌30分钟。将反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到化合物1-6(96mg，产率：71％)为无色油状物。
步骤2：冰浴条件下，向化合物1-6(96mg，0.16mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(81mg，0.8mmol)和甲磺酰氯(55mg，0.48mmol)。加毕，将反应体系在室温下搅拌2小时。将反应体系分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物1-7(107mg，产率：100％)为无水油状物。
步骤3：将化合物1-7(107mg,0.16mmol)和二异丙基胺(0.8mL)的二氯甲烷(2mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应体系分别用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到化合物1-8(13mg，产率：14％)为白色固体。
步骤4：将化合物1-8(13mg，0.023mmol)的乙酸(1mL)，水(0.4mL)，四氢呋喃(0.4mL)和乙腈(0.4mL)的混合溶液加热到70℃并搅拌2小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-1-1(4mg，产率：36％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]501.2
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.34(m,5H),6.95-6.80(m,1H),5.13-4.93(m,2H),4.92-4.86(m,3H),4.60-4.58(m,1H),4.49-4.47(m,1H),4.23-4.05(m,2H),3.37-3.32(m,2H),2.52-2.41(m,3H),1.88-1.76(m,5H),1.50-1.08(m,6H),0.67(s,3H)。
实施例12：化合物1-1-2的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为(S)-(5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯得到化合物1-1-2：
将化合物1-1-2(110mg)用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-1-3(13mg，保留时间：6.85分钟)和化合物1-1-4(30mg，保留时间：7.05分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H2O]467.1
1-1-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.85-6.80(m,1H),5.01-4.99(m,1H),4.58-4.54(m,2H),4.14-4.10(m,2H),3.42-3.32(m,2H),2.47-2.44(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.86-1.81(m,5H),1.49(s,9H),1.38-1.32(m,4H),1.23(s,3H),0.74(s,3H)。
1-1-4：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.45-6.41(m,1H),4.96-4.92(m,2H),4.56-4.49(m,2H),4.15-4.00(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.90-2.86(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.86-1.79(m,5H),1.46(s,9H),1.36-1.28(m,3H),1.23(s,3H),0.75(s,3H)。
实施例13：化合物1-2-1的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的化合物Ia-2替换为化合物Ia-1得到化合物1-2-1：
将化合物1-2-1(35mg)用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-2-2(8mg，保留时间：7.09分钟)和化合物1-2-3(1.5mg，保留时间：7.21分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H2O]501.2
1-2-2：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.33(m,5H),6.97(m,1H),5.19-4.90(m,4H),4.62(m,1H),4.18-4.10(m,2H),3.34-3.33(m,1H),3.01(m,2H),2.07-2.06(m,2H),1.80-1.75(m,4H),1.54(s，4H),1.24-1.21(m,5H),0.95(s,3H)。
1-2-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.38-7.33(m,5H),6.34-6.31(m,1H),5.16-5.07(m,2H),4.57-4.53(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.48-3.34(m,4H),2.06-1.87(m,2H),1.84-1.78(m,5H),1.60-1.46(m,4H),1.22-1.20(m,5H),0.80(s,3H)。
实施例14：化合物1-3-1的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为2.1得到化合物1-3-1:
m/z:[M+H2O]535.0
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.69-6.50(m,1H),4.55-4.35(m,2H),4.30(s,1H),4.21-4.06(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.59-2.57(m,2H),2.29-1.91(m,3H),1.86-1.84(m,1H),1.55-1.51(m,4H),1.29-0.84(m,10H),0.38(s,3H)。
实施例15：化合物1-4-1～1-4-6的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为3.1或1.2得到化合物1-4-1和1-4-4:
将化合物1-4-1(24mg)用prep-HPLC(条件1)分离得到化合物1-4-2(5.1mg，保留时间：6.62分钟)和化合物1-4-3(5.4mg，保留时间：6.85分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+494.0
1-4-2：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.68-7.70(m,2H),7.37-7.40(m,2H),6.98-6.91(m,1H),5.53-5.51(m,1H),4.92-4.96(m,1H),4.84-4.86(m,1H),4.64-4.69(m,1H),4.55(s,1H),4.26-4.29(m,1H),4.11-4.13(d,J＝8Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),2.98-3.04(m,1H),2.88-2.91(m,1H),2.37-2.40(m,1H),1.76-2.05(m,5H),1.34-1.38(m,4H),1.21(s,3H),0.75(s,3H)。
1-4-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.68-7.70(m,2H),7.37-7.40(m,2H),6.53-6.56(m,1H),5.27-5.29(m,1H),4.92-4.96(m,1H),4.84-4.86(m,1H),4.64-4.69(m,1H),4.55(s,1H),4.26-4.29(m,1H),4.11-4.13(d,J＝8Hz,1H),3.33-3.39(m,1H),2.98-3.04(m,1H),2.88-2.91(m,1H),2.37-2.40(m,1H),1.76-2.05(m,5H),1.34-1.38(m,4H),1.21(s,3H),0.75(s,3H)。
将化合物1-4-4(90mg)用prep-HPLC(条件1)分离得到化合物1-4-5(27.8mg，保留时间：3.24分钟)和化合物1-4-6(10.9mg，保留时间：3.67分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+490.0
1-4-5：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.85(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),5.17(d,J＝7.2Hz,2H),4.63-4.56(m,1H),4.50(s,1H),4.29-4.15(m,2H),4.11(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(br.s,2H),3.44-3.36(m,2H),3.30-3.14(m,5H),3.01(br.s,2H),2.60-2.50(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.83-1.76(m,3H),1.42-1.30(m,6H),1.23(s,3H),0.73(s,3H)。
1-4-6：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.44(t,J＝6.0Hz,1H),4.84(s,2H),4.61-4.50(m,2H),4.20(br.s,1H),4.16-4.04(m,2H),3.58(br.s,2H),3.39(d,J＝10.8Hz,2H),3.29-3.08(m,5H),3.10-2.95(m,3H),2.86-2.74(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.92-1.75(m,5H),1.42-1.25(m,6H),1.23(s,3H),0.76(s,3H)。
实施例16：化合物1-5-1的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为化合物4.2得到化合物1-5-1：
将化合物1-5-1(45mg)用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-5-2(3.2mg，保留时间：7.035分钟)，化合物1-5-3(2.3mg，保留时间：7.033分钟)和化合物1-5-4(2.3mg，保留时间：7.224分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H2O]480.6
1-5-2：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.86-6.83(m,1H),4.68-4.50(m,3H),4.42-4.30(m,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),2.62-2.36(m,3H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.75(m,5H),1.49(s,9H),1.41-1.40(d,J＝4.0Hz 3H),1.38-1.26(m,3H),1.23(s,3H),0.74(s,3H)。
1-5-3：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.86-6.83(m,1H),4.62-4.51(m,3H),4.43-4.32(m,1H),4.14-4.11(d,J＝12.0Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),2.66-2.52(m,1H),2.49-2.31(m,2H),2.10-1.70(m,6H),1.49(s,9H),1.41-1.40(d,J＝4.0Hz,3H),1.39-1.28(m,3H),1.23(s,3H),0.75(s,3H)。
1-5-4：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.36-6.33(m,1H),4.75-4.49(m,2H),4.39-4.19(m,2H),4.13(d,J＝10.8Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.42(d,J＝16.0Hz,1H),2.13-1.94(m,1H),1.93-1.75(m,5H),1.46(s,9H),1.41-1.40(d,J＝4.0Hz,3H),1.38-1.27(m,3H),1.23(s,3H),0.75(s,3H)。
实施例17：化合物1-5-5的合成
化合物1-9按照实施例11化合物1-8的合成方法，将步骤1中的1.1替换为化合物4.2得到。将化合物1-9(50mg，0.09mmol)和一水合对甲苯磺酸(52mg，0.271mmol)的乙醇溶液(2mL)加热到70℃并搅拌2小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-5-5(2.7mg，产率：8％)为白色固体。
m/z:[M+H]+364.0
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.89-6.37(m,1H),4.60(d,J＝20.0Hz,1H),4.44-4.31(m,1H),4.25-4.03(m,2H),3.97-3.74(d,J＝19.6Hz,1H),3.51-3.35(m,2H),3.01-2.37(m,3H),2.12-1.96(m,1H),1.94-1.71(m,5H),1.48-1.15(m,9H),0.86-0.66(m,3H)。
实施例18：化合物1-9-A、1-9-B、1-9-C和1-9-D的合成
化合物1-9(2.3g)用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离得到E构型化合物1-9-A和1-9-B的混合物(300mg，极性较大)和Z构型化合物1-9-C和1-9-D的混合物(300mg，极性较小)。
将1-9-A和1-9-B的混合物(300mg)经SFC(手性拆分方法2)分离得到化合物1-9-A(手性分析方法2，保留时间：1.57分钟)和1-9-B(手性分析方法2，保留时间：2.11分钟)。
将1-9-C和1-9-D的混合物(300mg)经SFC(手性拆分方法1)得到化合物1-9-C(手性分析方法1，保留时间：2.44分钟)和1-9-D(手性分析方法1，保留时间：2.91分钟)。
1-9-A和1-9-B：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.37(m,2H),7.21-7.27(m,3H),6.74-6.76(m,1H),5.74(s,1H),4.43-4.46(m,2H),4.23-4.28(m,3H),3.46-3.57(m,2H),2.45-2.47(m,2H),2.25-2.40(m,2H),1.96-2.0(m,1H),1.77-1.91(m,3H),1.64-1.67(m,1H),1.34-1.38(m,11H),1.28-1.30(m,4H),1.21-1.23(m,3H),0.79-0.80(m,3H)。
1-9-C和1-9-D：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.37(m,2H),7.22-7.27(m,3H),6.21-6.25(m,1H),5.74(s,1H),4.46-4.49(m,2H),4.23-4.26(d,J＝11.4Hz,1H),4.14-4.21(m,2H),3.54-3.57(m,1H),3.45-3.48(d,J＝11.4Hz,1H),2.64-2.92(m,2H),2.40-2.50(m,1H),2.33-2.36(m,1H),1.91-1.99(m,1H),1.75-1.88(m,3H),1.62-1.67(m,1H),1.35-1.36(m,11H),1.28-1.30(m,4H),1.21-1.23(m,3H),0.80(s,3H)。
实施例19：化合物1-5-6和1-5-7的合成
将化合物1-9-A(50mg，0.09mmol)和一水合对甲苯磺酸(53.4mg，0.28mmol)的乙醇溶液(70％，2mL)加热到70℃并搅拌16小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC(条件3)分离得到化合物1-5-6(28mg，产率：85％，UPLC保留时间：4.051分钟)为白色固体。
m/z:[M+H]+364.2
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.66-6.70(m,1H),4.83(m,1H),4.37(m,1H),4.31-4.34(m,1H),4.10-4.13(m,1H),3.84-3.85(m,1H),3.35-3.43(m,2H),2.63-2.68(m,1H),2.39-2.44(m,2H),1.97-2.05(m,2H),1.77-1.88(m,4H),1.29-1.36(m,6H),1.22(s,3H),0.76(m,3H)。
利用化合物1-5-6的合成方法，用1-9-B(50mg，0.09mmol)为起始原料反应得到化合物1-5-7(20mg，产率：61％，UPLC保留时间：3.851分钟)为白色固体。
m/z:[M+H]+364.2
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.82-6.78(m,1H),4.92(m,1H),4.61(m,1H),4.32-4.34(m,1H),4.10-4.12(m,1H),3.80(m,1H),3.35-3.42(m,2H),2.55-2.57(m,2H),2.42-2.46(m,1H),2.03-2.15(m,2H),1.76-1.87(m,4H),1.25-1.39(m,6H),1.21(s,3H),0.76(m,3H)。
实施例20：化合物1-5-8的合成
利用化合物1-5-6的合成方法，用1-9-D(20mg，0.036mmol)为起始原料反应得到化合物1-5-8(5mg，产率：38％，UPLC保留时间：3.133分钟)为白色固体。
m/z:[M+H]+364.2
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.39-6.43(m,1H),4.85(m,1H),4.57(m,1H),4.09-4.13(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.34-3.41(m,2H),2.91-2.95(m,1H),2.73-2.81(m,1H),2.38-2.41(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.76-1.87(m,4H),1.30-1.38(m,7H),1.21(s,3H),0.73(m,3H)。
实施例21：化合物1-5-9、1-5-10、1-5-11和1-5-12的合成
利用化合物1-5-6的合成方法，用1-9-C(120mg，0.218mmol)为起始原料反应，将得到的粗品用prep-HPLC(条件3)纯化得到化合物1-5-9(8mg，UPLC保留时间：3.849分钟)、1-5-10(8mg，UPLC保留时间：3.789分钟(30％)+3.869分钟(60％))、1-5-11(8mg，UPLC保留时间：4.097分钟(77％)+3.919分钟(14％))和1-5-12(7mg，UPLC保留时间：4.325分钟)，均为白色固体。
m/z:[M+H]+364.2
1-5-9：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.35-6.39(m,1H),4.83(m,1H),4.55(m,1H),4.09-4.14(m,2H),3.54-3.55(m,1H),3.34-3.40(m,2H),2.91-2.96(m,1H),2.75-2.80(m,1H),2.38-2.41(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.76-1.87(m,4H),1.29-1.37(m,7H),1.21(s,3H),0.73(m,3H)。
1-5-10：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.61-6.96(m,1H),4.91(m,1H),4.61(m,1H),4.32-4.35(m,1H),4.10-4.22(m,1H),3.80-3.85(m,1H),3.33-3.47(m,2H),3.00-3.24(m,1H),2.42-2.57(m,2H),1.60-2.06(m,7H),1.01-1.37(m,8H),0.73-0.83(m,3H)。
1-5-11：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.35-6.55(m,1H),5.44(m,1H),4.64(m,1H),4.12-4.21(m,2H),3.55-3.57(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.05-3.12(m,2H),2.59-2.64(m,1H),1.63-2.05(m,8H),1.21-1.40(m,5H),1.19(s,3H),0.79(s,3H)。
1-5-12：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.31-6.34(m,1H),4.10-4.15(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.33-3.39(m,2H),2.03-2.05(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.75-1.81(m,3H),1.57(m,3H),1.25-1.49(m,7H),1.20(s,3H),0.97(m,3H)。
实施例22：化合物1-6-1的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为化合物5.1得到化合物1-6-1：
m/z:[M+H]+419.9
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.19-7.16(m,1H),4.97(m,1H),4.88-4.87(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.66-4.69(m,1H),4.59-4.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.39-4.35(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.85-3.83(m,4H),3.41-3.32(m,2H),3.07-3.01(m,4H),2.65-2.46(m,3H)，2.06-1.80(m,5H),1.38-1.32(m,3H),1.25(s,3H),0.80(s,3H)。
实施例23：化合物1-7-1的合成
步骤1：将化合物1-10(500mg，0.93mmol，利用实施例11化合物1-8的合成方法将步骤1中的1.1替换为(S)-(5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯得到化合物1-10)和对甲苯磺酸(353mg，1.86mmol)溶解在10mL乙醇中，70℃下搅拌15小时。反应液用prep-HPLC分离得到化合物1-11(15mg，产率：4％)为白色固体。
步骤2：将化合物1-11(15mg，0.034mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入三乙胺(1mL)和氨基磺酰氯盐酸盐(10.4mg，0.069mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。体系不做纯化，直接进行下一步反应。
步骤3：向上一步化合物1-12反应液中加入醋酸(3mL)，四氢呋喃(1.5mL)和水(1.5mL)，将反应体系加热至70℃并搅拌3小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-7-1(11mg，产率：7％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]446.0
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.90-6.89(m,1H),4.89-4.87(m,1H),4.78-4.77(m,1H),4.62(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.02(m,1H),1.89-1.75(m,5H),1.36-1.28(m,3H),1.20(s,3H),0.74(s,3H)。
实施例24：化合物1-8-1的合成
利用实施例11化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的1.1替换为化合物6.2得到化合物1-8-1：
m/z:[M+H2O]494.9
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.91-6.88(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.68-4.67(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.13-4.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),2.53-2.42(m,3H),2.06-1.78(m,6H),1.49(s,9H),1.38-1.32(m,9H),1.23(s,3H),0.58(s,3H)。
实施例25：化合物1-8-2的合成
化合物1-13按照实施例11化合物1-8的合成方法，将步骤1中的1.1替换为化合物6.2得到。
化合物1-8-2合成：冰浴条件下，向化合物1-13(30mg，0.05mmol)和三乙胺(15.2mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加TMSOTf(111mg，0.5mmol)。反应体系在0℃下搅拌30分钟。然后将反应体系浓缩，残留物用少量的饱和碳酸氢钠水溶液中和，混合物用乙腈稀释后用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物1-8-2(3.5mg，产率：19％)为白色固体。
m/z:[M+H]+378.0
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.17-7.13(m,1H),4.99(s,1H),4.61(s,1H),4.52(s,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.39-3.45(m,2H),2.48-2.65(m,3H),1.79-2.07(m,6H),1.59(s,3H),1.43-1.56(m,1H),1.42(s,3H),1.30-1.36(m,3H),1.24(s,3H),0.81(s,3H)。
实施例26：化合物2-1-1和2-1-2的合成
步骤1：-10℃下，将二异丙基胺(242mg，2.4mmol)和正丁基锂(2.5M，0.96mL，2.4mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液搅拌10分钟，然后将反应体系降温到-70℃。将(S)-(5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(161mg，0.8mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中，将得到的混合物在-70℃搅拌30分钟，有白色的固体形成。然后将化合物Ia-3(150mg，0.4mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中。得到的混合物在-40℃下搅拌30分钟。将反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝11/9)纯化得到化合物2-10(120mg,产率：50％)为无水油状物。
步骤2：冰浴条件下，向化合物2-10(80mg，0.14mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(70mg，0.7mmol)和甲磺酰氯(80mg，0.7mmol)。加毕，将反应体系在室温下搅拌2小时。将反应体系分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物2-11(91mg，产率：100％)为无水油状物。
步骤3：将化合物2-11(91mg,0.14mmol)和二异丙基胺(0.8mL)的二氯甲烷(2mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应体系分别用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7/3)纯化得到化合物2-12(60mg，极性较大)和化合物2-13(10mg，极性较小)，均为白色固体。
步骤4：将化合物2-12(60mg，0.1mmol)的乙酸(2mL)，水(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合溶液在70℃下搅拌2小时。然后将反应体系浓缩，残留物用prep-HPLC分离得到化合物2-1-1(6mg，产率：12％)为白色固体。化合物2-1-2利用化合物2-1-1的合成方法，用化合物2-13(10mg，0.02mmol)为起始原料得到化合物2-1-2(2mg，产率：24％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]484.9
2-1-1：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.81-6.78(m,1H),5.24-5.23(m,1H),5.12-5.03(m,2H),4.84-4.82(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.45-3.42(m,2H),2.50-2.17(m,4H),1.85-4.81(m,5H),1.48-1.47(m,10H),1.21(s,3H),0.75(s,3H)。
实施例27：化合物2-1-3的合成
冰浴条件下，向化合物2-12和2-13的混合物(50mg，0.09mmol)和三乙胺(27mg,0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加TMSOTf(200mg，0.9mmol)。反应体系在0℃下搅拌30分钟。然后将反应体系浓缩，残留物用少量的饱和碳酸氢钠水溶液中和，混合物用乙腈稀释后用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物2-1-3(2mg，产率：12％)为白色固体。
m/z:[M+MeCN]408.8
实施例28：化合物3-1-1和3-1-2的合成
利用实施例23化合物2-12和2-13的合成方法，将步骤1中的化合物2-8替换为化合物2-9，得到化合物3-1(极性较小)和化合物3-2(极性较大)。
化合物3-1-1利用化合物2-1-1的合成方法，用化合物3-1为起始原料得到。
化合物3-1-2利用化合物2-1-1的合成方法，用化合物3-2为起始原料得到。
m/z:[M+H2O]485.0
3-1-1：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-7.02(m,1H),6.03-5.95(m,1H),5.10-4.95(m,2H),4.85-4.55(m,4H),4.27-4.15(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.06-1.70(m,5H),1.46-1.28(m,15H),0.78(s,3H)。
实施例29：化合物3-1-3的合成
步骤1：-10℃下，将二异丙基胺(164mg，1.62mmol)和正丁基锂(2.5M，0.6mL，1.62mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液搅拌10分钟，然后将反应体系降温到-70℃。将化合物1.1(137mg，0.54mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中，将得到的混合物搅拌30分钟，有白色的固体形成。然后将化合物Ia-4(100mg，0.23mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中。得到的混合物在-40℃下搅拌30分钟。将反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到化合物3-3(100mg，产率：61％)为无色油状物。
步骤2：冰浴条件下，向化合物3-3(100mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(83mg，0.8mmol)和甲磺酰氯(95mg，0.8mmol)。加毕，将反应体系在室温下搅拌2小时。将反应体系分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物3-4(100mg，产率：88％)为无水油状物。
步骤3：将化合物3-4(100mg，0.15mmol)和二异丙基胺(0.2mL)的二氯甲烷(0.5mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应体系分别用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到化合物3-5(16mg，产率：20％)为白色固体。
步骤4：将化合物3-5(16mg，0.027mmol)的乙酸(2mL)，水(0.5mL)，四氢呋喃(1mL)的混合溶液在70℃下搅拌2小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC分离得到化合物3-1-3(3mg，产率：22％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]518.9
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.38-7.37(m,5H),6.61-5.95(m,1H),6.10-5.94(m,1H),5.10-4.95(m,2H),4.85-4.55(m,3H),4.21-4.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),3.60-3.51(m,1H),2.63-2.45(m,2H),2.23-2.19(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.42-1.32(m,4H),1.23(s,3H),0.78(s,3H)。
实施例30：化合物4-1-1的合成
步骤1：-10℃下，将二异丙基胺(436mg，4.3mmol)和正丁基锂(2.5M，1.7mL，4.3mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液搅拌10分钟，然后将反应体系降温到-70℃。将(S)-(5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(289mg，1.4mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中，将得到的混合物搅拌30分钟，有白色的固体形成。然后将化合物Ia-5(280mg，0.72mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液缓慢滴加到上述反应体系中。得到的混合物在-40℃下搅拌30分钟。将反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物4-6(370mg，产率：87％)为无色油状物。
步骤2：冰浴条件下，向化合物4-6(370mg，0.63mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(316mg，3.1mmol)和甲磺酰氯(358mg，3.1mmol)。加毕，将反应体系在室温下搅拌2小时。然后将反应体系分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物4-7(400mg，产率：95％)为无水油状物。
步骤3：将化合物4-7(400mg，0.6mmol)和二异丙基胺(0.8mL)的二氯甲烷(2mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应体系分别用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到化合物4-8(200mg，极性较大)和化合物4-9(100mg，极性较小)，均为淡黄色固体。
步骤4：将化合物4-8(50mg，0.9mmol)的乙酸(2mL)，水(0.5mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶液在70℃下搅拌2小时。然后将反应体系旋干，残留物用prep-HPLC(条件2)分离得到化合物4-1-1(4mg，产率：10％)为白色固体。
m/z:[M+H2O]502.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72-7.66(m,1H),6.53-5.47(m,1H),5.48-5.42(m,2H),4.98-4.88(m,3H),4.55-4.49(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.48-1.90(m,5H),1.70-1.15(m,14H),1.06(s,3H),0.71(s,3H)。
实施例31：化合物4-1-2的合成
利用实施例23化合物2-1-3的合成方法，用化合物4-8为起始原料反应得到化合物4-1-2。
m/z:[M+MeCN]426.9
实施例32：化合物4-2-1的合成
利用实施例26化合物4-1-1的合成方法，将步骤1中的(S)-(5-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯替换为化合物6.2，得到化合物4-2-1。
m/z:[M+H2O]530.8
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ6.25-6.20(m,1H),5.51(s,1H),5.05(s,1H),4.64-4.58(m,1H),4.03-4.00(d,J＝12.0Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.32-3.07(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.30-2.14(m,2H),2.00-1.84(m,4H),1.57-1.53(m,1H),1.48(s,9H),1.45-1.18(m,10H),0.81(s,3H)。
实施例33：化合物4-2-2的合成
利用实施例26化合物4-8和4-9混合物的合成方法，用化合物6.2为起始原料反应得到化合物4-10。利用实施例23化合物2-1-3的合成方法，用化合物4-10为起始原料反应得到化合物4-2-2。
m/z:[2M+H]+827.0
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.11-7.08(m,1H),5.65-5.64(m,1H),5.06(s,1H),4.55(s,1H),4.01-3.98(d,J＝12.0Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.27-2.10(m,2H),1.85-1.79(m,4H),1.60(s,3H),1.42(s,3H),1.32-1.22(m,2H),1.20(s,3H),0.79(s,3H)。
生物实施例：
实施例1：LPS诱导的BV2小胶质细胞炎症模型中的抗炎活性
一、细胞处理
用于基因表达检测及ELISA：提前-16h铺细胞，24孔板，20万/孔；实验组：10ng/mlLPS+DMSO或相应化合物处理细胞；对照组：与实验组相同量的DMSO处理细胞；培液体积：400μl/孔；
二、ELISA(达科为)
1.化合物处理细胞24h后，转移培液至EP管；
2.离心，12000rpm，5min，上清转移至新EP管；
3.按照达科为IL6ELISA kit说明书进行后续操作。
实验结果：LPS处理能引起BV2(小胶质细胞系)发生炎症反应，其中一个典型的表现为炎症因子(IL6等)的产生增加。因此，利用LPS诱导的BV2炎症模型，通过ELISA检测了本发明化合物1-1-1在不同浓度下对IL6表达水平的抑制作用。结果见表1：
表1
通过ELISA检测了本发明化合物在不同浓度下对IL6表达水平的抑制作用，运用Graphpad软件对数据进行分析，并得到IC50值及化合物拟合曲线。结果见表2、表3或表4：表2
| 化合物编号 | <![CDATA[IL-6抑制活性(IC<sub>50</sub>，μM)]]> |
| 穿心莲内酯 | 3.41 |
| 1-3-1 | 3.05 |
| 4-1-1 | 4.02 |
| 1-5-5 | 3.06 |
表3
| 化合物编号 | <![CDATA[IL-6抑制活性(IC<sub>50</sub>，μM)<!-- 35 -->]]> |
| 穿心莲内酯 | 6.34 |
| 1-5-6 | 3.61 |
| 1-5-7 | 1.97 |
| 1-5-8 | 3.16 |
| 1-5-9 | 4.27 |
| 1-5-10 | 6.08 |
表4
| 化合物编号 | <![CDATA[IL-6抑制活性(IC<sub>50</sub>，μM)]]> |
| 穿心莲内酯 | 3.15 |
| 1-5-11 | 1.10 |
| 1-5-12 | 2.85 |
Claims (4)
1.穿心莲内酯类化合物或药学上可接受的盐，穿心莲内酯类化合物选自式1-5-6、式1-5-8：
2.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1所述的穿心莲内酯类化合物或药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为赋形剂。
4.如权利要求1所述的穿心莲内酯类化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求2～3任一项所述的药物组合物在制备治疗炎性病症药物中的应用。
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