CN108140332A - 用于药物施用和混合的设备和方法及用于所述设备和方法的适当技术的训练 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于训练用户适当混合药物成分，或用于辅助混合，或用于执行药物成分混合及施用的设备。所述设备包括壳体，用于接纳包含药物成分的药物输送设备。所述壳体中还设置有微控制器并且所述壳体内或所述壳体上还设置有与所述微控制器通信的运动/朝向检测设备。本发明还公开了一种所述设备的使用方法，以及用作一种所述药物成分的物质。

Description

用于药物施用和混合的设备和方法及用于所述设备和方法的 适当技术的训练

背景技术

旨在通过注射输送的药物产品可以储存在小瓶(vial)或预填充注射器中。不管是那种情况，当此类产品由两种或两种以上液相和/或固相组成时，为了获得最优结果，必须在施用之前将其搅动，通常是手动摇动。由于多种原因，医疗保健专业人员(HCPs)以及某些情况下的患者或护理人员可能无法提供一致的摇动。他们可能不熟悉该药物产品；他们可能已经习惯了类似的药物产品，认为它们具有相同或相似的准备步骤；或者他们可能没有采用合适的摇动持续时间或所要求的摇动力度，错误地低估了适当搅动设备并充分混合产品所需的时间或力度。

发明内容

我们已经确认需要一种设备，其将为HCP提供制备各种药物产品所需的最小摇动持续时间和摇动力度的知识和经验，所述药物产品例如，由悬浮颗粒组成的INVEGATRINZA^TM。我们还确认需要一种设备，该设备在混合过了太长时间而需要重复混合步骤时向用户发出警报。我们确认的另一个需求是确保该设备仅适用于用于特定产品的指定注射器，而不适用于例如竞争对手的注射器。这确保人们不会错误地将该设备与错误的药物产品一起使用，同时也可以作为将一种产品与竞争产品相区别的手段。

相应地，我们已经设计了设备及操作此类设备的方法的各种实施例，以满足我们已经确认的上述需求或减少上述缺陷。在本发明的一方面，我们已经设计了用于训练用户如何适当混合药物成分的设备，另一方面，我们已经设计了用于混合药物成分并辅助适当混合药物成分施用的设备。另一方面，我们已经设计了用于混合并施用适当混合的药物成分的设备。另一方面，我们已经设计了用于附接至药物输送设备并用于辅助适当混合的药物成分施用的设备。所有这些设备在本文(包括说明书和权利要求书)中称为“设备”。所述设备包括沿纵向轴线延伸的壳体，壳体内设置有电源和由电源提供电力的微控制器以及电连接至微控制器的用户通知设备和加速度计。在该设备中，微控制器能够检测所述壳体的运动和朝向，并经由所述用户通知设备指示在一次药物施用或训练事件中，摇动的壳体的运动或朝向相对于预定阈值是否充分，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向以及此类摇动的持续时间。

本发明的另一方面包括操作此类设备的方法。所述方法可以通过下述步骤实现：通过加速度计确定壳体的运动幅度和朝向相对于预定阈值是否足够，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、壳体的朝向以及此类摇动的持续时间；以及经由用户通知设备通知在一次药物施用或训练事件过程中，被摇动壳体的运动或朝向是否满足预定阈值。

除上述各方面外，下文中描述的其它特征可以与其结合使用以实现本发明的不同变换。例如，所述设备可以包括电连接至微控制器的起动开关；加速度计可以包括3轴加速度计；加速度计能够在一次药物施用或训练事件中，在检测到壳体移动时启动微控制器；微控制器能够检测壳体摇动是否过早结束，或者摇动力度水平是否已经降低至低于预设阈值的水平，以进入暂停模式，允许用户在一次药物施用或训练事件中重启摇动；微控制器能够设定计时器并确定壳体的摇动后经过的最大允许时间，以警告用户在一次药物施用或训练事件中再次摇动设备；壳体可以包括注射器筒元件，其具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端；壳体可以包括主体，其具有尺寸设计为接纳注射器筒的槽；壳体可以包括设置有隔室和盖以接纳整个注射器的壳体；壳体可以包括与注射器筒长度接近的细长主体，从而使注射器插入主体上的注射器接收孔中并由通过指状部件施加在注射器手指用凸缘和主体基部之间的压缩力保持；壳体可以包括主体，其具有尺寸设计为接纳注射器筒的注射器接纳槽；壳体可以包括圆盘状(puck-like)主体，其具有注射器接纳孔，从而在使用时，注射器插入注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。

参考下述本发明示例性实施例的更详细说明并结合首先简单描述的附图，这些及其它实施例、特征和优势对于本领域技术人员来说会更加明显。

附图说明

通过在下文中进一步具体说明如在附图中示出的本发明优选实施例，本发明的上述及其它特征和优势会更加明显。

图1A为电子系统的框图；

图1B示出独立模拟训练实施例的全视图；

图2示出独立模拟训练实施例的正交视图；

图3示出注射器筒附接实施例，示出设备从注射器分离及附接至注射器；

图4示出注射器筒附接实施例的前侧、左侧和右侧；

图5示出注射器筒附接实施例的前侧、顶侧和底侧；

图6示出注射器壳体实施例的全视图，示出注射器靠近打开壳体；

图7示出注射器壳体实施例的全视图，示出注射器位于打开壳体内侧；

图8示出注射器壳体实施例的全视图，示出关闭的壳体；

图9示出注射器壳体实施例的全视图，示出其前视图、顶视图和侧视图；

图10示出内部具有注射器的注射器罐实施例的前视图和侧视图；

图11示出没有注射器的注射器罐实施例的前视图和侧视图；

图12示出没有注射器的注射器手指支托附接实施例；

图13示出有和没有注射器手指支托附接实施例的注射器的侧视图；

图14示出有和没有注射器手指支托附接实施例的注射器的前视图；

图15示出具有注射器的注射器圆盘(puck)实施例；

图16示出没有注射器的注射器圆盘实施例；

图17示出训练者唤起实施例；

图18示出在托盘中附接至注射器的包装附接实施例A；

图19示出与注射器分离的包装附接实施例A；

图20示出附接至注射器托盘的包装附接实施例B；

图21示出与注射器托盘分离的包装附接实施例B；

图22是示出含有沉淀的设备的阈值要求的图；

图23是示出部分用户在没有辅助的情况下没有提供足够力度以充分混合产品的图；

图24是示出设备或辅助改变用户行为，使所有摇动具备超过所需阈值的足够力度的作用的图；

图25示出具有LCD显示器的注射器壳体实施例——用显示器表示沉淀混合；

图26示出显示从左侧沉淀到右侧混合的混合阶段的LCD屏幕状况。

附图并入本文并且构成本说明书的一部分，其示出了本发明的当前优选实施例，并与上面给出的一般性说明和下面给出的详细说明一起用于解释本发明的特征(其中，相似数字代表相似元件)。

具体实施方式

应参考附图来阅读以下详细说明，其中，不同附图中的相似元件用相同数字表示。附图不一定按比例绘制，其描绘选定实施例并非旨在限定本发明的范围。详细说明以示例方式示出，不限定本发明的原理。本说明使得本领域技术人员能够制作和使用本发明，并描述了本发明的一些实施例、适应性修改、变型、替代和用途，包括目前认为的实施本发明的最佳模式。

在本文中，用于任何数值或范围的“约”或“接近”表示允许部分或整体构件实现本文所述的预期目的的合理尺寸公差。更具体地，“约”或“接近”可以表示所述值±10％范围内的值，例如，“约90％”可以表示81％～99％的范围。此外，在本文中，术语“患者”、“宿主”、“用户”及“受试者”指代任意人类或动物主体，虽然用于人类患者的本发明代表优选实施例，但其并非旨在将所述系统或方法限制为人类用途。

本文示出并描述的示例性实施例可以使用如安装在印刷电路板(PCB)上的电子电路等电子系统，如图1A所示，其可以包括供应并控制电力的装置、测量空间加速度的装置、计算摇动持续时间的装置以及向用户传达设备状态的装置。

图1A示出可以与本文描述并示出的各种实施例一起使用的电子系统的概略图。应当注意的是，对于这些实施例来说，优选使用3轴加速度计150测量力，因为用户的摇晃运动可能会沿不止一个方向，而且足够的加速度可能是多方向加速度的因素。因此，阈值可以确定为一个或多个加速度方向的函数。此外，所述系统可以包括起动开关153，其可以是手动致动开关，或优选可以是唤醒电路的加速度致动开关，从而在设备未使用时节约电池电量。加速度致动开关的优点在于，用户只需要开始摇动设备即可打开开关。在一些实施例中，可以优选要求用户有意识地做出决定打开设备并实施特定明确动作打开设备，因此，可以优选手动开关。一旦设备被唤醒，电池闩锁152确保从电池151供应足够时间的电力，以完成摇动周期并向用户提供反馈。

下文中描述了本实施例的进一步开发。用微控制器154、微处理器或计时器测量时间；从首次检测到摇动的时刻开始。电子系统用算法编程，该算法将测量的摇动加速度和持续时间与预设阈值进行比较。电子系统将记录的已逝时间和力测量进行比较，并返回与设备状态155相对应的通信信号。设备状态用以下中的一个或优选其组合进行通信：视觉反馈，如发光二极管(LED)，图形显示器，如液晶显示器(LCD)；听觉反馈，如声音蜂鸣器或多音扬声器；触觉反馈，如振动马达。这种电子电路需要电源，如电池，其可以是可再充电电池，也可以不是可再充电电池。如果不是可再充电电池，则电池可以是可替换的，也可以是不可替换的，这种情况下，设备在寿命结束时必须可以整体处理，设备的寿命由电池的寿命限定。

电子电路包含在设备内，具有用户可以通过窗口或发光元件看到的视觉反馈装置。电子电路提供附加设计特征：

暂停功能。利用加速度计或加速度致动开关，程序可以允许系统检测摇动是否过早结束，或者摇动力度水平是否已经降低至低于预设阈值的水平。如果检测到此类事件，设备可以进入暂停模式，在暂停模式下，计时过程暂停，并且可以向用户指示设备已经进入暂停模式。向用户提供的该指示可以是暂停正在提供的反馈，如声音暂停或触觉振动暂停；或者可以是其它方式，如光或屏幕的状态变化。收到暂停指示后，用户可以随后通过重新开始摇动动作或增加摇动动作的力度来纠正自己的动作，此时，设备从暂停模式切换，重新开始计时和力监测过程，从暂停时的计数开始。如果设备长时间处于暂停模式，以至于颗粒可能开始重新形成沉淀，则重置计时器。

注射器施用计时器。计时器可以用于警告用户自从设备被摇动后已经过去了太长时间。摇动后，颗粒会缓慢恢复沉淀状态；因此，摇动设备与施用注射之间有最大时间限制。在一些情境下，用户可以正确摇动设备，但随后可能会分心很长时间，使得注射器中的颗粒足以重新沉淀。可以设定计时器，从而在壳体摇动后过了最大允许时间时，警告用户在施用前再次摇动设备。该警告可以用多种方式通信。例如，当过了最大时间后，声音蜂鸣器可以响起，或者关掉指示摇动已完成的绿光。

低电量警告。这种电子系统需要电源，优选电池单元。当电池中的剩余电量降低至很快要损害设备功能性时，设备可以指示用户电池即将失效，必须更换电池。此类事件发生时，可以关闭设备而不再使用，直到电池更换完毕。这样可以避免潜在的设备故障。

错误警告。这种电子系统可以进行系统和主要构件自检，从而当检测到错误时可以向用户发出警告。其可以在设备被唤醒进行摇动周期的任何时刻进行这种自检，并立刻传达已经进入错误模式。这可以防止用户使用错误设备，并提醒他们采取补救措施，如将设备返还制造商并使用替代设备。

区别力和时间的信息。在第一个例子中，本发明被描述为当足够时间和足够力度均已达到时，将摇动动作成功的消息作为单条信息提供给用户。这种电子系统的替代实施例可以向用户提供关于组成元素的反馈；其中提供两条信息：已逝时间和该时间段内的力度水平。这样，如果用户没有达到足够时间和足够力度，可以查阅提供的信息并确定未能成功的原因，他们可以确定是否是摇动时间不足或摇动力度不足。

药物过期警报。这种电子系统的开发包括读取注射器有效期并在注射器过期时警告用户的装置。如果用户收到已经超过有效期的通知，可以处理过期的注射器并使用其它未过期的注射器。这种系统使用扫描构件，其读取注射器上的条形码或文字以搜集有效期数据，或者可以与注射器上包含批次和有效期信息的芯片通信，并将该日期与编程在处理器中的内部时钟和日历进行比较，如果搜集的日期早于内部时钟和日历上的日期，则发出警报。

上文中描述并示出的特征可以在以下实施例1-8中实施，其中参照下面指示的附图，突出了所描述的每个实施例之间的变型和差异。

实施例1——模拟。训练者实施例(图1B和图2)使用形状因素模拟注射器的壳体。其可以包括注射器筒元件103，注射器筒元件103的一端具有手指用凸缘100并且另一端具有筒末端104。手指用凸缘100与筒末端104之间的距离与注射器中相似，从而使其可以以类似方式保持。在该形状的顶部设置有代表注射器柱塞杆的圆柱形部100。筒103包括发光反馈窗口102，光通过发光反馈窗口102射出以传达设备状态。在优选实施例中，使用琥珀光指示设备正经历摇动周期并监测施加在设备上的搅动水平；使用绿光指示摇动周期完成并且已经发生足够摇动。不用时，关闭光以节约电池电量同时指示摇动周期还未开始。

实施例2——附接。图3-5所示实施例附接至注射器并在用户摇动注射器时向用户提供反馈。设备壳体可以包括主体109，其具有尺寸设计为接纳注射器筒107的槽111。槽111中的夹子112(图4)保持注射器。一旦设备壳体附接至注射器，使用内部电子系统测量摇动运动，并同时以两种方式传达设备状态。第一通信方法是用从发光反馈窗口110发出的光。琥珀光指示摇动周期正在进行，绿光指示摇动周期已完成。第二同时反馈方法是声音反馈。间歇性可听蜂鸣音指示摇动周期正在进行，当摇动周期完成时其转为连续音。进一步地，摇动周期期间发出的间歇音的频率设定为接近3Hz，以利用人类将重复行为与打击可听音相匹配的倾向，强化达到最优混合所需的摇动频率和速度。

实施例3——外壳。图6-9所示实施例包含注射器并在用户摇动注射器时向用户提供反馈。通过按压盖扣120打开设备壳体；注射器117设置在外壳内衬115中，如图7所示，通过弹簧夹118保持注射器117。替代地，当设备壳体关闭时，可以通过外壳盖113保持注射器。如图8所示，外壳盖113围绕包围注射器的注射器外壳116枢转。外壳包括位于外壳基部148和外壳顶部149上的平坦表面(图9)，从而不会在放置于桌面或工作台上时滚落。外壳通过盖扣120关闭并保持在关闭位置。外壳的外部形状设计为允许用户在摇动时舒适且牢固地抓持。使用内部电子系统测量摇动运动，并同时以两种方式通信设备状态。第一通信方法是用从发光面板119射出的光，并且琥珀光指示摇动周期正在进行；并且绿光指示摇动周期已完成。第二同时反馈方法是触觉反馈。向握持手传递间歇振动指示摇动周期正在进行，当摇动周期完成时，其转为连续振动。进一步地，摇动周期期间发出的间歇振动的频率设定为接近3Hz，以利用人类将重复行为与打击刺激相匹配的倾向，强化达到最优混合所需的摇动频率和速度。发光面板变为绿色指示用户移除注射器并继续药物施用过程。本实施例可以用注射器锁定特征进一步开发。该特征可以检测内部是否存在注射器，将外壳锁定在锁定状态并且仅在达到足够时间和摇动力度时解锁外壳。此外，如果用户在特定时间段内未打开外壳移除注射器用于注射，外壳会自动重锁，并且/或光可以再次变成琥珀色，指示在使用注射器之前必须重新摇动设备壳体以重新悬浮颗粒。

实施例4——罐。图10和11所示的实施例包括细长主体壳体，其与注射器筒的长度基本相同。注射器插入主体壳体中的注射器接收孔123中，并由手指施加在注射器手指用凸缘101与设备主体壳体基部124之间的压缩力保持。摇动联接的设备和注射器时，使用内部电子系统测量摇动运动，并同时以两种方式通信设备状态。第一通信方法是用从发光带122射出的光，并且琥珀光指示摇动周期正在进行；并且绿光指示摇动周期已完成。第二同时反馈方法是触觉反馈。向握持手传递间歇振动指示摇动周期正在进行，当摇动周期完成时，其转为连续音。进一步地，摇动周期期间发出的间歇振动的频率设定为接近3Hz，以利用人类将重复行为与打击刺激相匹配的倾向，强化达到最优混合所需的摇动频率和速度。发光面板变为绿色指示用户移除注射器并继续药物施用过程。如其它实施例一样，可以包括其它补充通信装置，如听觉或触觉振动反馈，并且如果没有在特定时间段之前从设备上移除注射器，计时功能可以用于向用户发出信号，指示在进行注射之前必须重新摇动设备以重新悬浮颗粒。当注射器附接至设备时，使用接收孔123内部的开关进行检测。

实施例5——手指支托附接。图12、13和14所示的实施例与实施例2类似，也要附接至注射器。其示出在图13和14的注射器上。注射器适配并保持在注射器接纳槽125中。电子系统接纳在其中，并且经由前面的光板126向用户通信。橙色指示感测到设备，并且在设备被足够摇动后变为绿色。如其它实施例一样，可以包括其它补充通信装置，如听觉或触觉振动反馈。

实施例6——圆盘。图15和16所示的实施例与实施例4类似，也要适配至注射器底部，但设计更加紧凑。其可以包括具有注射器接纳孔128的主体壳体127。围绕该形式的基部直径的周向发光带129提供界面。在使用中，注射器插入注射器接纳孔128中并由位于底侧拇指握持件130上的用户拇指保持就位。如其它实施例一样，可以包括其它补充通信装置，如听觉或触觉振动反馈。

实施例7——唤起。图17所示的实施例与图1B和2所示的实施例1类似。其为独立设备，不与注射器相互作用，旨在施用过程之前使用。用户可以在摇动真正的注射器之前进行摇动练习。其可以包括设备主体壳体134，其两端分别具有手指握持件131和拇指握持件132。手指握持件和拇指握持件之间的距离与注射器手指握持件和橡胶止挡件之间的距离相似，以确保手感相似。当用户摇动设备时，设备检测施加的力并从发光窗口133发射琥珀光。当足够的摇动力度已经发生足够的时间时，光变为绿色。如其它实施例一样，可以包括其它补充通信装置，如听觉或触觉振动反馈。

实施例8——包装B。参见图20和21，本实施例与实施例8类似，都是将设备141附接至注射器泡罩包装142，同时将注射器144接纳在其中。在本实施例中，保护膜143仍然在泡罩托盘142顶部上就位。参见图21，设备通过沿泡罩托盘的长度滑动附接至泡罩托盘，并且通过设备底侧的返回夹(return clip)145抵靠泡罩托盘145保持。设备的主体壳体147包括通信装置，发光条146。如其它实施例一样，设备中的电子系统检测摇动开始并开始监测摇动力度和持续时间。与此同时，发光条146发射琥珀光。一旦达到足够力度和持续时间，光变为绿色。摇动完成后，从泡罩托盘142移除设备；剥离泡罩托盘膜143，按照注射器施用说明正常使用设备。如其它实施例一样，可以包括其它补充通信装置，如听觉或触觉振动反馈。

应当注意的是，在三个月使用一次的善思达(Invega Sustenna Three Month)的制剂开发中，所需的持续时间和力度被识别并量化为15秒的大力摇动。大力摇动最初是使用训练视频来限定的，在所述视频中，在正确制备药品方面经验丰富的专家以所需力度水平摇动注射器所需的15秒。使用视频分析评估所示摇动的幅度和频率，发现摇动幅度约为40厘米，频率为3.4赫兹。假设是简谐运动，则计算出注射器所经历的最大加速度为9.3g。这提供了在此类制剂的制备中专家所推荐的，施加在流体上以实现充分混合所需的加速度的指示。

与未能充分混合注射器相关的失效模式是未能从注射器中施用全部剂量。这是因为未充分摇动的注射器含有残余沉淀，这些沉淀可能会在施用过程中阻塞或部分阻塞注射器或针。因此，含有沉淀特性不同的流体的注射器可以通过施加可控且已知的加速度水平(通过实验手段)来测量从注射器喷射流体所需的力，进而依照所需的混合力度量化所述沉淀特性，例如质量、密度和浓度等。利用这种方法，可以为具有不同特性的不同流体确定不同的摇动力度阈值。图22示出设备要求，其中阈值超过设备群的固有变异性。

一旦确定所需阈值，还应当理解用户的行为。不同用户的能力、力量、习惯和期望各不相同；因此，每种解释指令“大力摇动”的方式存在固有差异性，而且有些自然达不到图23所示的所需阈值，此外，不同用户采用不同的摇动技术，其中有一些会比另一些力度更大。认识到这种差异性及需要的最小摇动时间和力度会得出结论：存在对本公开中所描述的设备的需求。所述设备可以向用户通信所需时间和力度并修正行为，提高用户达到最低要求混合水平的可能性。该设备对用户群体行为的后续影响如图24所示。

一旦理解了阈值要求和行为修正目标，就可以考虑可能引起期望的行为修正的形式和功能的各种实施例。此类实施例可以作为独立设备或过程(in process)设备使用。

独立设备的使用是与施用过程分开的，其为用户提供摇动设备并了解摇动真正的设备时所需要的力度水平的机会。此类独立设备可以具有接近注射器的形状因素，从而可以尽可能地呈现摇动真正注射器的体验。也可以使用其它形状因素。例如，如果药品装在小瓶中，小瓶形状的设备会更适合。

需要用辅助设备联接、附接至真正的注射器或包围真正的注射器。因此，需要此类联接、附接或包围装置。这导致图1-21所示的几种形状因素的不同机会。可能使用一些向用户通信设备状态的装置。如前所述，这些装置可以包括不同颜色或状态(闪烁或稳定状态)的光；这些装置可以包括如蜂鸣器、扬声器等听觉装置；并且这些装置可以包括如振动等触觉装置。如图25所示，其它装置也是可能的，如LCD(液晶显示器)等，其可以使用图形手段来通信设备状态。LCD可以作为通过文字和图标来通信设备状态的节段显示器，或者可以作为如图26所示的溶液混合状态的隐喻性指示。这种情况下，LCD段或像素打开或关闭以生成与溶液混合的颗粒的视觉指示。在图26的左侧，显示器下方的深色像素代表注射器底部存在沉淀。当电子系统检测到摇动时，整个屏幕中的不同像素打开和关闭，以指示混合正在进行，并且当达到足够混合时，LCD可以在整个屏幕上显示均匀同质的颜色，指示溶液同样处于均匀同质状态。

通过本发明的各种实施例，在将本发明配置为独立训练设备的情况下可以实现一些益处：(a)让用户知道所需的摇动时间；他们通过体验了解到，(b)允许用户体验所需的摇动力度水平，(c)教导用户在不妨碍正常施用过程流的情况下真正设备所需的持续时间和力度水平，(d)允许设备具有非常接近真正注射器的形状因素，(e)允许用户开发自己的技术从而能够充分摇动注射器而无需依赖辅助措施，以及(f)其独立于真正的注射过程，从而不会使其过于复杂。

当本发明构造为真实的或“过程中(in-process)”设备时，还可以实现其它益处：(a)让用户知道所需的摇动时间；他们通过体验了解，(b)允许用户体验所需的摇动力度水平，(c)当附接至注射器时，允许摇动真正的注射器，向用户提供注射器已经充分摇动的实时再保证，以及(d)如果正确使用，可以降低真正注射器摇动不充分的风险。

应当注意的是，这些实施例已经被原型化用于使用多相可注射药物溶液进行的测试。已经从此类测试中选出商业化版本与商标为INVEGA TRINZA^TM的产品一起使用，该产品计划由Janssen Pharmaceuticals,Inc.Titusville,NJ 08560经销。还应当注意的是，本发明的建议的商业化版本旨在与INVEGA TRINZA^TM一起使用，其中，本申请的附录中收录了一份产品标签，并且INVEGA TRINZA^TM的此类产品标签旨在成为本专利申请的一部分。

虽然已经就特定变型和示意性附图对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当认识到，本发明并不限于所描述的变型或附图。此外，如果上述方法和步骤指示特定事件以特定顺序发生，本领域普通技术人员将认识到，特定步骤的次序可以修改，并且此类修改是基于本发明的变型。此外，在可能情况下，某些步骤可以在并列进程中同时执行，也可以如上所述顺序地执行。因此，在本发明存在变型时，这些变型落入权利要求书中的公开内容或发明等同物的主旨范围内，本专利旨在同样覆盖这些变型。

除上述各别、单独、部分或与本文提供的整体公开中的特征相组合地进行主张的实施例和公开外，下述编号实施例可以各别、单独、部分或与本文提供的整体公开中的特征相组合地进行主张。

1.一种用于训练用户适当混合药物成分的设备，或用于辅助药物成分混合及施用的设备，或用于混合并施用药物成分的设备，所述设备包括：

壳体，其用于接收含有所述药物成分的药物输送设备；

微控制器，其设置在所述壳体内；以及

运动/朝向检测设备，其设置在所述壳体内或所述壳体上并与所述微控制器通信。

2.根据1号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备电连接至所述微控制器。

3.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备包括能够检测下述一者或两者的设备：运动；以及所述壳体相对于地面的朝向。

4.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备被配置成检测所述壳体的运动并向所述微控制器提供指示这种运动的信号。

5.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备被配置成检测所述壳体的朝向并向所述微控制器提供指示这种朝向的信号。

6.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括用户通知设备。

7.根据6号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备包括以下一种或多种：显示器、触觉反馈单元、发光设备和/或振动警报单元。

8.根据6号或7号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备安装在所述壳体的外表面上用于通知用户其状态。

9.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，当根据6-8号实施例中的任意一项时，其中，所述微控制器被配置成经由所述用户通知设备指示在一次药物混合和施用过程中或训练事件过程中，被摇动的所述壳体的运动和/或朝向是否足以达到用于输送的所述药物成分的满意混合。

10.根据9号实施例所述的设备，其中，所述用户通知设备为显示器，并且所述微控制器被配置成经由所述显示器实时指示所述药物成分的混合状态。

11.根据10号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成随着摇动的进行逐渐改变所述显示器上一个或多个显示元素的颜色和/或图案，直到已经发生足够摇动达到用于输送的所述药物成分的满意混合。

12.根据10号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在所述显示器上显示两种类型的显示元素，在摇动开始之前，所述显示元素在所述显示器的两个离散部分中聚集在一起，并且只要摇动以足够或预定的力继续，并且/或持续足够或预定时间，所述显示元素就会在所述显示器上彼此逐渐混合，直到确定已经发生足够摇动达到用于输送的所述药物成分的满意混合时，所述两种类型的显示元素彼此完全融为一体，在整个所述显示器上呈现出规则图案。

13.根据9-12号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述微控制器被配置成判断是否达到相对于一个或多个预定阈值的满意混合，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向和这种摇动的持续时间。

14.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述运动/朝向检测设备包括加速度计。

15.根据14号实施例所述的设备，其中，所述加速度计包括3轴加速度计。

16.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括设置在所述壳体内的电源。

17.根据16号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器启动时，所述微控制器由所述电源提供电力。

18.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括起动开关，所述起动开关电连接至所述微控制器。

19.根据18号实施例所述的设备，其中，当在一次药物混合和施用事件，或训练事件过程中检测到所述壳体的运动时，所述起动开关被配置成启动所述微控制器使其从省电模式进入启动模式。

20.根据19号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在所述省电模式下相对于所述启动模式从所述电源提取更少的电力，或根本不提取电力。

21.根据18-20号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述起动开关是所述运动/朝向检测设备。

22.根据18-20号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述起动开关独立于所述运动/朝向检测设备。

23.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在一次药物混合及施用或训练事件中，检测所述壳体的摇动是否过早结束而不足以充分混合所述成分，或所述壳体的摇动力度水平是否降低至低于所述成分充分混合的预定阈值，如果是，则进入暂停模式以重启摇动。

24.根据23号实施例所述的设备，其中，经由所述用户通知设备通知用户所述暂停模式。

25.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成在一次药物混合及施用或训练事件中，设定计时器并确定所述壳体的足够摇动完成后是否经过了最大允许时间，并且所述微控制器被配置成，如果已经经过所述最大允许时间，经由所述用户通知设备警告用户再次摇动所述设备。

26.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述壳体沿所述设备的纵向轴线延伸。

27.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述药物输送设备包括注射器或小瓶。

28.根据27号实施例所述的设备，当根据26号实施例时，其中，所述壳体包括注射器筒元件，所述注射器筒元件具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端。

29.根据27号或28号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有槽的主体，所述槽的尺寸设计为接纳包含所述药物成分的注射器筒或小瓶。

30.根据29号实施例所述的设备，其中，所述槽与所述壳体的纵向轴线以及所述注射器筒或所述小瓶的纵向轴线对准。

31.根据27-30号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体设置有隔室和盖，以接纳整个注射器或小瓶。

32.根据31号实施例所述的设备，其中，所述隔室的尺寸设计为紧凑地(snuggly)接纳整个注射器或小瓶，并将其牢固地保持在所述壳体内。

33.根据27-32号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括细长主体，所述细长主体的长度接近或略大于注射器筒的长度接近，从而使注射器插入所述主体中的注射器接收孔中并由通过所述指状部件施加在注射器手指用凸缘和主体基部之间的压缩力保持。

34.根据27-33号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳槽的主体，所述注射器接纳槽的尺寸设计为接纳注射器筒。

35.根据27-34号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳孔的圆盘状主体，从而在使用时，注射器插入所述注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。

36.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括开口，所述注射器或小瓶的排出喷嘴延伸穿过所述开口，或者邻近所述注射器的排出喷嘴的至少部分所述注射器筒延伸穿过所述开口。

37.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述壳体包括排出喷嘴，其适于在小瓶插入所述壳体时与该小瓶的内容物流体连通。

38.根据27-35号实施例中任意一项所述的设备，其中，所述注射器包括排出部件，其适于在向其施加力时排出所述注射器的内容物。

39.根据38号实施例所述的设备，其中，所述设备进一步包括启动器，其适于作用在所述注射器的排出部件上，或作用在所述小瓶上，以通过所述排出喷嘴逐出其内容物。

40.根据38号实施例所述的设备，其中所述壳体进一步包括启动器开口，所述注射器的排出部件可以延伸穿过所述启动器开口，以由用户从所述壳体外直接施加力。

41.根据27号实施例所述的设备，其中，所述设备为用于注射器的附件，并且所述壳体适于适配在所述注射器的筒周围。

42.根据41号实施例所述的设备，其中，所述壳体适于仅适配在所述注射器的部分筒的周围。

43.根据41号或42号实施例所述的设备，其中，所述壳体由两个铰接部分形成，所述两个铰接部分以铰接方式相对于彼此旋转，使得所述铰接部分能够紧密围绕所述筒并闩锁在所述筒上。

44.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，当根据16-22号实施例中的任意一项时，其中，所述微控制器被配置成检测所述电源的可用低剩余电量。

45.根据44号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器检测到所述电源可用剩余电量低时，其执行下述一项或多项：

向用户发出表示可用剩余电量低的警报，例如，经由用户通知设备；以及

防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

46.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，其中，所述微控制器被配置成检测所述设备的功能故障，例如，检测下述一者或多者的功能故障：所述运动/朝向检测设备、所述壳体或其与所述药物输送设备附接的附接件或其接纳所述药物输送设备的接纳件。

47.根据46号实施例所述的设备，其中，当所述微控制器检测到所述错误时，其执行下述一项或多项：

向所述用户发出表示所述错误的警报，例如，经由用户通知设备；以及

防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

48.根据前述任意一项编号实施例所述的设备，进一步包括与所述微控制器通信的输送设备识别单元。

49.根据48号实施例所述的设备，其中，所述输送设备识别单元被配置成读取所述输送设备的数据存储装置上的数据，所述数据具有包含在所述输送设备内的所述药物成分和/或输送设备本身的特征。

50.根据49号实施例所述的设备，其中，所述数据包括以下一项或多项：

所述药物成分的有效期，由此，所述微控制器被配置成，如果所述微控制器确定的当前日期超过所述有效期，所述微控制器经由所述设备的用户通知设备警告用户；

包含在所述输送设备中的所述药物成分的识别数据，例如，表示制造商或所述药物成分组分的数据，由此，所述微控制器被配置成，如果所述药物成分的识别数据与存储在所述微控制器中或连接至所述微控制器的存储器中的允许药物成分不匹配或不充分对应，所述微控制器经由所述设备的用户通知设备警告用户；

所述药物成分的有效期，由此，所述微控制器被配置成，如果由所述微控制器确定的当前日期超过有效期，所述微控制器防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分；以及

包含在所述输送设备中的所述药物成分的识别数据，例如，表示制造商或所述药物成分组分的数据，由此，所述微控制器被配置成，如果所述药物成分的识别数据与存储在所述微控制器中或连接至所述微控制器的存储器中的允许药物成分不匹配或不充分对应，所述微控制器防止启动所述药物输送设备用于向用户输送所述药物成分。

51.一种使用根据实施例1-50中任意一项所述的设备指导用户适当药物混合技术的方法，所述方法至少包括确定所述壳体的运动和/或朝向的步骤。

52.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质INVEGA TRINZA^TM(参见附录；11节)。

53.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质，其包括(+)-和(-)-帕潘立酮棕榈酸酯的外消旋混合物。

54.根据实施例1-50中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的一种包括活性药物物质C₃₉H₅₇FN₄O₄。

55.根据实施例52-54中任意一项所述的设备，其中，所述活性药物物质和/或设备用于精神分裂症的治疗。

56.根据实施例52-55中任意一项所述的设备，其中，所述药物成分中的至少另外一种包括流体，所述活性药物物质悬浮在所述流体中。

57.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括活性药物物质INVEGA TRINZA^TM(参见附录；11节)。

58.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括(+)-和(-)-帕潘立酮棕榈酸酯的外消旋混合物。

59.一种用作根据实施例1-50中任意一项所述的设备中的所述药物成分中的一种的物质，包括活性药物物质C₃₉H₅₇FN₄O₄。

60.根据实施例57-59中任意一项所述的物质用于精神分裂症治疗设备。

100.模拟训练者实施例，柱塞替换

101.手指用凸缘

102.发光反馈窗口

103.筒

104.筒末端

105.注射器柱塞杆

106.注射器逆止器

107.注射器筒

108.橡胶止挡器

109.筒附接实施例主体

110.发光反馈窗口

111.注射器夹持槽

112.注射器保持弹簧夹

113.外壳盖

114.外壳主体

115.外壳内衬

116.外壳铰接

117.注射器

118.弹簧夹

119.发光面板

120.盖扣

121.细长主体

122.发光带

123.注射器接收孔

124.主体基部

125.注射器接纳槽

126.光板

127.主体

128.注射器接纳孔

129.发光带

130.拇指握持件

131.手指握持件

132.拇指握持件

133.发光窗口

134.主体

135.主体

136.泡罩托盘包装

137.注射器

138.侧干涉夹

139.注射器槽

140.发光带

141.附接至泡罩托盘的设备

142.泡罩托盘

143.泡罩托盘膜

144.注射器

145.返回夹

146.发光条

147.设备主体

148.外壳基部

149.外壳顶部

150.3轴加速度计

151.电池

152.电池闩锁

153.起动开关

154.微控制器

155.用户通知

附录

处方信息要点

这些要点并非包含安全有效地使用INVEGA TRINZA^TM所需的所有信息。关于INVEGATRINZA^TM的信息，请查看完整处方信息。

INVEGA TRINZA^TM(帕潘立酮棕榈酸酯)缓释混悬注射液用于肌肉注射

美国首次批准时间：2006年

适应症与用途

INVEGA TRINZA^TM，3个月注射一次，是一种非典型抗精神病药，适用于在患者接受足够INVEGA治疗(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液)至少四个月后精神分裂症的治疗。(1)

用量和用法

INVEGA TRINZA^TM仅在患者已经使用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液充分治疗至少四个月之后使用。(2.2)

INVEGA TRINZA^TM应当每3个月使用一次。(2.1)

仅用于肌肉注射。(2.1)

每次注射必须由专业医护人员执行。(2.1)

对于三角肌注射：体重＜90kg的患者，推荐使用1英寸、22GA的薄壁针。体重≥90kg的患者，推荐使用1^1/2英寸、22GA的薄壁针。

对于臀肌注射：无论患者体重如何，均使用1^1/2英寸、22GA的薄壁针。

施用前，在施用前5分钟内用力摇动预填充注射器至少15秒，以确保均匀悬浮。(2.1)

如下所示，根据上一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的注射剂量，在下一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量中预定加入INVEGA TRINZA^TM剂量时开始加入INVEGATRINZA^TM。(2.2)

经INVEGA充分治疗的成年患者的INVEGA TRINZ^TM使用剂量

未研究INVEGA39毫克剂量的转换。

忘记用药：应避免忘记使用INVEGA TRINZA^TM。若偶尔忘记用药，请参见完整处方信息。(2.3)

中度至重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)：不推荐使用INVEGA TRINZA^TM。(2.5)

轻度肾功能不全者(80mL/min＞肌酐清除率≥50mL/min)：调整剂量并用INVEGA稳定患者，然后过渡至INVEGA TRINZA^TM。参见上表。(2.5)

剂量形式和强度

缓释混悬注射液：273毫克、410毫克、546毫克或819毫克(3)

禁忌

已知的帕潘立酮、利培酮过敏症、或制剂中任何赋形剂的过敏症(4)

警告和注意事项

脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风：脑血管不良反应增加(如中风、短暂性脑缺血发作，包括死亡)。INVEGA TRINZA^TM未获准用于痴呆类精神病患者(5.2)

神经阻滞剂恶性综合征：立即中止用药并密切监测(5.3)

QT间期延长:避免与增加QT间期的药物一起使用，并且避免用于有QT间期延长风险的患者(5.4)

迟发性运动障碍：如果临床上适用，中止用药(5.5)

代谢变化：与代谢变化相关的非典型抗精神病药物可能会增加心血管/脑血管风险。这些代谢变化包括：

高血糖和糖尿病：监测高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食及虚弱。定期监测糖尿病患者或有糖尿病风险的患者的血糖。(5.6)

血脂异常：观察到不期望变化。(5.6)

增加体重：报告中体重显著增加。监测体重增加。(5.6)

直立性低血压和晕厥:患有已知心血管或脑血管疾病或有此倾向的患者谨慎使用(5.7)

白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症：监测有临床意义的低白细胞基数(WBC)史或药物引起的白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史的患者的完整细胞计数。在没有其它病因因素的情况下，若WBC临床显著降低，考虑中止(5.8)

高泌乳素血症：发生泌乳素升高并在慢性使用过程中持续(5.9)

认知和运动障碍风险：操作器械时谨慎使用(5.10)

癫痫：有癫痫史或身体条件会降低癫痫发作阈值的患者谨慎使用。(5.11)

不良反应

最常见的不良反应(发生率＞5％且是安慰剂的两倍)是注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、静坐不能和帕金森症。(6)

报告疑似不良反应，请联系Janssen Pharmaceuticals,Inc.1-800-JANSSEN(1-800-526-7736)或FDA 1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

强CYP3A4/P-glycoprotein(P-gp)诱导物：在INVEGA TRINZA^TM给药间隔，避免使用CYP3A4和/或P-gp强诱导物(如卡马西平、利福平、圣约翰草)。如果必须施用强诱导物，考虑用帕潘立酮缓释药片控制患者。(7.2、12.3)

特殊人群用药

孕妇：可能导致妊娠晚期婴儿的锥体束外和/或戒断症状。(8.1)

患者咨询信息及FDA批准患者标签参见第17页。

修订时间：2015年5月

完整处方信息：目录*

警告：痴呆类精神病老年患者死亡率升高

1 适应症与用途

2 用量和用法

2.1 使用说明

2.2 精神分裂症

2.3 忘记用药

2.4 与利培酮或口服帕潘立酮一起使用

2.5 肾功能不全者剂量调整

2.6 从INVEGA TRINZA^TM转换到1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液

2.7 从INVEGA TRINZA^TM转换到口服帕潘立酮缓释药片

2.8 使用说明

3 剂量形式和强度

4 禁忌

5 警告和注意事项

5.1 痴呆类精神病老年患者死亡率升高

5.2 脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风

5.3 神经阻滞剂恶性综合征

5.4 QT间期延长

5.5 迟发性运动障碍

5.6 代谢变化

5.7 直立性低血压和晕厥

5.8 白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症

5.9 高泌乳素血症

5.10 认知和运动障碍风险

5.11 癫痫

5.12 吞咽困难

5.13 阴茎异常勃起

5.14 破坏体温调节

6 不良反应

6.1 临床试验经验

6.2 上市后经验

7 药物相互作用

7.1 与INVEGA TRINZA^TM具有临床重要相互作用的药物

7.2 与INVEGA TRINZA^TM没有临床重要相互作用的药物

8 特定人群的使用

6.1 孕妇

8.2 哺乳期

8.4 儿科使用

8.5 老年患者使用

8.6 肾功能不全者

8.7 肝功能不全者

8.8 帕金森症或路易体痴呆症患者

9 药物滥用和依赖性

9.1 管制药物

9.2 滥用

9.3 依赖性

10 过量

10.1 人体经验

10.2 过量管理

11 描述

12 临床药理

12.1 作用机制

12.2 药效学

12.3 药物动力学

13 非临床毒理学

13.1 致癌、诱变、损害生育能力

13.2 动物毒理学和/或药理学

14 临床研究

16 如何供应/贮存及处理

17 患者咨询信息

*完整处方信息中省略的节或小节未列出

完整处方信息

1 适应症与用途

INVEGA TRINZA^TM(帕潘立酮棕榈酸酯)，3个月一次，适用于在患者接受足够INVEGA(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液)治疗至少四个月后精神分裂症的治疗。【参见用量和用法(2.2)及临床研究(14)】。

2 用量和用法

2.1 使用说明

INVEGA TRINZA^TM应当每3个月使用一次。每次注射必须由专业医护人员执行。

注射用药物产品应当在使用前视觉检查是否有杂质及变色。用力摇动注射器至少15秒以确保均匀悬浮，这一点很重要。在用力摇动后五分钟内注射INVEGA TRINZA^TM【参见用量和用法(2.8)】。

INVEGA TRINZA^TM仅用于肌肉注射。请勿通过任何其它途径使用。避免意外注射至血管内。所述剂量在单次注射中使用；不要分开注射。缓慢注射，深入三角肌或臀肌。

INVEGA TRINZA^TM必须只能用INVEGA TRINZA^TM包装中的薄壁针注射。不要使用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯混悬注射液包装中的针或其它可以买到的针，以降低阻塞风险。

三角肌注射

将INVEGA TRINZA^TM注射至三角肌的针的推荐尺寸由患者的体重决定：

体重＜90kg的患者，推荐使用1英寸、22GA的薄壁针。体重≥90kg的患者，推荐使用1^1/2英寸、22GA的薄壁针。

注射至三角肌中央。三角肌注射应该在两块三角肌之间交替进行。

臀肌注射

无论患者体重如何，均推荐使用1^1/2英寸、22GA的薄壁针将INVEGA TRINZA^TM注射至臀肌。注射至臀肌的上外四分之一部。臀肌的注射应该在两块臀肌之间交替进行。

不完整施用

为避免INVEGA TRINZA^TM的不完整施用，在使用前5分钟内确保预填充注射器用力摇动至少15秒，以确保均匀悬浮并确保针不会在注射过程中阻塞【参见用量和用法(2.8)】

然而，当不完整施用发生时，不要重新注射注射器中的残余物，也不要注射另一剂INVEGA TRINZA^TM。密切监测患者并在临床适用时用口服补充剂治疗患者，直到计划的下次3个月一次的INVEGA TRINZA^TM注射。

2.2 精神分裂症

成人

INVEGA TRINZA^TM只能在INVEGA(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯)已经确立至少四个月的足够治疗后使用。为了确立一致的维持剂量，推荐最后两次INVEGA的剂量与开始使用INVEGA TRINZA^TM之前的剂量强度相同。

根据上一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的注射剂量，在下一次1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量中预定加入INVEGA TRINZA^TM剂量时开始加入INVEGA TRINZA^TM，使用高于如表1所示剂量3.5倍的等同物。INVEGA TRINZA^TM可以在下次预定1一个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯剂量的每月时间点前后最多7天使用。

表1.经INVEGA充分治疗的成年患者的INVEGA TRINZA^TM使用剂量

未研究INVEGA39毫克剂量的转换。

INVEGA TRINZA^TM初次使用之后，应当每3个月使用一次。如果需要，可以根据个体患者的耐受性和/或疗效，在273毫克-819毫克的范围内以增量方式每三个月进行一次剂量调整。由于INVEGA TRINZA^TM的长效性，患者对调整剂量的反应可能在几个月内都不明显【参见临床药理学(12.3)】。

2.3 忘记用药

剂量窗口

应避免忘记使用INVEGA TRINZA^TM。如果需要，可以在3个月时间点前后多达2周对患者进行注射。

自上次注射后忘记用药3^1/2～4个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA^TM已经超过3^1/2个月(多达但不超过4个月)，之前使用的INVEGA TRINZA^TM剂量应当尽快使用，之后按此剂量继续进行3个月一次的注射。

自上次注射后忘记用药4～9个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA^TM已经过了4～9个月，不要使用下一剂的INVEGATRINZA^TM。相反地，采取表2所示的重新启动方案。

表2 忘记使用INVEGA TRINZA^TM4～9个月重启方案

^a参见基于体重选择三角肌注射针的使用说明

自上次注射后忘记用药大于9个月

如果自上次注射INVEGA TRINZA^TM已经超过9个月，按照药品处方信息重启1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的治疗，待患者用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液充分治疗至少4个月后，可以重新开始使用INVEGA TRINZA^TM。

2.4 与利培酮或口服帕潘立酮一起使用

由于帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物，当INVEGA TRINZA ^TM与利培酮或口服帕潘立酮长时间共同使用时，应谨慎操作。关于INVEGA TRINZA^TM与其它抗精神病药共同使用的安全数据十分有限。

2.5 肾功能不全者剂量剂量调整

未系统研究INVEGA TRINZA^TM对肾功能不全者的作用【参见临床药理学(12.3)】。对于轻度肾功能不全者(80mL/min＞肌酐清除率≥50mL/min【按Cockcroft-Gauit公式计算】)，调整剂量并用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液稳定患者，然后过渡至INVEGA TRINZA^TM【参见表1，用量和用法(2.2)】。【同样参见特定人群的使用(8.6)及临床药理学(12.3)】

中度至重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)不推荐使用INVEGA TRINZA^TM。【参见特定人群的使用(8.6)和临床药理学(12.3)】。

2.6 从INVEGA TRINZA^TM转换到1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液

从INVEGA TRINZA^TM转换到INVEGA(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液)，1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液应当在上次INVEGATRINZA^TM剂量后3个月开始，使用如表3所示的低于3.5倍剂量的等同物。之后，应当继续使用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，每月一剂。

表3 从INVEGA TRINZA^TM转换至INVEGA

^a不要求INVEGA的处方信息中描述的初始剂量。

2.7 从INVEGA TRINZA^TM转换口服帕潘立酮缓释药片

从INVEGA TRINZA^TM转换口服帕潘立酮缓释药片，应当在上次INVEGA TRINZA^TM剂量后3个月开始服用帕潘立酮缓释药片的每日剂量，并在接下来几个月中根据表4所示的INVEGA TRINZA^TM剂量过渡。表4提供允许之前稳定在不同剂量INVEGA TRINZA^TM的患者从每日一次的帕潘立酮缓释药片获得类似帕潘立酮暴露的剂量转换方案。

表4 INVEGA TRINZA^TM剂量与获得类似帕潘立酮暴露所需的每日一次的帕潘立酮缓释剂转换方案

2.8 使用说明

每3个月一次

将注射器用力摇动至少15秒

仅用于肌肉注射。请勿通过任何其它途径施用。

重要事项

INVEGA TRINZA^TM应由专业医护人员单次注射使用，不要分成多次注射。

INVEG TRINZA^TM仅用于肌肉注射。缓慢注射至肌肉深处，注意不要注射至血管内。

使用前请阅读完整说明。

剂量

本药品应当每3个月施用一次。

准备

撕掉注射器上的标签并放入患者记录中。

INVEGA TRINZA^TM需要比INVEGA(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液)摇动的时间更久，力度更大。注射器头朝上，在施用前5分钟内用力摇动注射器至少15秒(参见步骤2)。

薄壁安全针选择

薄壁安全针设计为与INVEGA TRINZA^TM一起使用，因此，只能使用INVEGA TRINZA^TM工具箱中提供的针，这一点很重要。

药剂包装内容

1 选择针

针的选择由注射区域和患者体重决定。

2 注射准备

悬浮检查

摇动注射器至少15秒后，从观察窗口检查液体。悬浮应该呈现均匀的乳白色。

出现小气泡也是正常的。

打开针袋，去掉盖子

首先，通过将后封撕开一半打开针袋。放置在干净表面上。之后，竖直握住注射器，拧拉橡胶盖以移除。

紧握针袋

折好针封和塑料盘。之后，如图所示，通过针袋紧握针套。

附接针

用力一只手抓住注射器的鲁尔连接并通过轻轻地顺时针拧转，将其附接至安装针。

在注射器与针牢固附接之前，不要移除针袋。

移除针套

以直线动作从针上拔下针套。

不要拧针套，这样可能会使针从注射器上松动。

去除气泡

竖直握住注射器轻轻敲，使所有气泡升到顶部。

小心地向上按压柱塞杆去除空气，直到一滴液体流出针尖。

3 注射

注射剂量

将注射器内的所有物质经肌肉缓慢注射，使其深入选定的三角肌或臀肌。

请勿通过任何其它途径使用。

4 注射后

固定针

注射完成后，用大拇指或平面将针固定在保护装置内。听到“咔哒”地一声，针就固定好了。

适当处理

将注射器和不用的针放入认可的尖锐物品容器中。

3 剂量形式和强度

市面上的INVEGA TRINZA^TM是一种用于肌肉注射的白色或灰白色水缓释混悬注射液，剂量强度为273毫克、410毫克、546毫克及819毫克的帕潘立酮棕榈酸酯。

4 禁忌

INVEGA TRINZA^TM禁用于已知对帕潘立酮或利培酮过敏，或对INVEGA TRINZA^TM制剂中的任何赋形剂过敏的患者。在用利培酮和帕潘立酮治疗的患者中，已经观察到超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。帕潘立酮棕榈酸酯转化为利培酮的代谢物帕潘立酮。

5 警告和注意事项

5.1 痴呆类精神病老年患者使用抗精神病药物治疗的死亡率升高

主要在服用非典型抗精神病药患者中进行的17例安慰剂对照试验(模态持续时间为10周)分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6～1.7倍。

在典型的10周控制试验过程中，药物治疗患者的死亡率约为4.5％，而安慰剂组的死亡率约为2.6％。虽然死亡原因有所不同，但大多数死亡本质上都是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染(如肺炎)。观察性研究暗示，与非典型精神病药类似，用常规抗精神病药治疗可能会增加死亡率。相比患者的某些特征，观察性研究中关于增加死亡率的发现在多大程度上归因于抗精神病药尚不明确。INVEGA TRINZA^TM未获准用于痴呆类精神病患者的治疗【参见框内警告及警告和注意事项(5.2)】。

5.2 脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风

在老年痴呆患者的利培酮、阿立哌唑和奥氮平的安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗受试者相比，发生脑血管不良反应(脑血管意外及短暂脑缺血发作)的几率较高，包括死亡。没有进行口服帕潘立酮、1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，或INVEGATRINZA^TM在老年痴呆患者中的研究。这些药物未获准用于痴呆类精神病患者的治疗【参见框内警告及警告和注意事项(5.1)】。

5.3 神经阻滞剂恶性综合征

已经报告一种有时称为神经阻滞剂恶性综合征(NMS)的潜在致命综合征与包括帕潘立酮在内的抗精神病药有关。NMS的临床表现为高烧、肌肉僵硬、精神状态改变及明显的自律神经失调(脉搏或血压不规律、心动过速、发汗及心律失常)。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)及急性肾功能衰竭。

这种综合征患者的诊断评估非常复杂。在确诊时，重要的是识别临床表现包括严重的内科疾病(如肺炎、全身感染等)和未经治疗或治疗不充分的椎体束外症状和体征(EPS)的病例。鉴别诊断中的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物发热及原发性中枢神经系统病理。

NMS的处理应包括：(1)立即停用抗精神病药及并行治疗不必要的其它药物；(2)密集的对症治疗和医疗监测；以及(3)对可以进行特定治疗的任何伴随的严重医疗问题进行治疗。应将INVEGA TRINZA^TM的长效性考虑在内。关于不复杂的NMS的具体药物治疗方案没有普遍的一致意见。

如果患者从NMS恢复后似乎需要抗精神病药物治疗，由于已经有关于NMS复发的报告，应密切监测药物治疗的再次引入。

5.4 QT间期延长

帕潘立酮导致矫正QT间期(QTc)的适度延长。帕潘立酮时应避免与其它已知的延长QTc的药物一起使用，包括1A类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药、抗精神病药物(如氯丙嗪、甲硫哒嗪)、抗生素(如加替沙星、莫西沙星)或任何其它已知的延长QTc间期的药物。帕潘立酮还应该避免用于先天性长QT综合征患者及有心律失常史患者。

特定环境可能会增加发生与延长QTc间期的药物使用相关的尖端扭转和/或猝死风险，包括(1)心动过缓；(2)低钾症或低镁症；(3)与延长QTc间期的其它药物同时使用；以及(4)出现QT间期先天性延长。

在成年患者的双盲、活性控制(莫西沙星400毫克单剂量)口服帕潘立酮的多中心全面QT研究以及1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射产品的四项固定剂量疗效研究和一项维持性研究中，对帕潘立酮对QT间期的影响进行了评估。

在全面QT研究(n＝141)中，8毫克剂量的速释口服帕潘立酮(n＝50)在第8天给药后1.5小时呈现出从QTcLD(用群体特定线性衍生方法矫正的心率QT间期)的基线处12.3毫秒(90％CI:8.9；15.6)的平均减安慰剂增加。这种8毫克帕潘立酮速释剂的平均稳定血浆峰浓度(C_{max ss}＝113ng/mL)约为三角肌中施用的推荐的最大819毫克INVEGA TRINZA^TM剂暴露(预计为中值C_{max ss}＝56ng/mL)的2倍。在同一研究中，C_{max ss}＝35ng/mL的4毫克剂量的速释口服帕潘立酮制剂在第2天给药后1.5小时呈现出6.8毫秒(90％CI:3.6；10.1)的增加的减安慰剂QTcLD。

在1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射产品的四项固定剂量疗效研究中，没有任何受试者的QTcLD变化超过60毫秒，并且没有受试者在任意时刻的QTcLD值大于500毫秒。在维持性研究中，没有受试者的QTcLD变化大于60毫秒，并且一名受试者的QTcLD值为507毫秒(Bazett的QT校正间隔【QTcB】值为483毫秒)；后面这位受试者的心率为每分钟45跳。

在精神分裂症受试者的INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中，观察到1位受试者(<1％)在开放标签阶段的QTcLD超过60毫秒，在双盲阶段用INVEGA TRINZA^TM治疗后，没有受试者的QTcLD增加超过60毫秒，并且在研究的任意阶段，没有受试者的QTcLD值大于480毫秒。

5.5 迟发性运动障碍

在用抗精神病药物治疗的患者中可能发生潜在不可逆的、不自主的运动障碍综合征。虽然老年人，特别是老年妇女中，综合征的患病率最高，但不可能预测哪些患者会出现这种综合征。抗精神病药物是否有可能引发迟发性运动障碍尚不清楚。

出现迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性似乎随着治疗持续时间和施用于患者的抗精神病药物总累积剂量的增加而增加，但是该综合征可以在相对短的低剂量治疗时间后发展，虽然这并不常见。

目前还没有确定的迟发性运动障碍的治疗方法，但是如果停用抗精神病药物，这种综合征可能部分或全部缓解。抗精神病药物治疗本身可能会抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状，因而可能会掩盖潜在的过程。症状抑制对长期病程的影响尚不清楚。

鉴于这些考虑，INVEGA TRINZA^TM应该以尽可能减少迟发性运动障碍的发生的方式列入处方。慢性抗精神病药物治疗通常应该用于已知对抗精神病药物有反应的慢性病患者。在需要长期治疗的患者中，应寻求以最小的剂量和最短的治疗时间获得满意的临床反应。应该定期重新评估是否需要继续治疗。

如果用INVEGA TRINZA^TM治疗的患者出现迟发性运动障碍症状和体征，应考虑停药。应将INVEGA TRINZA^TM的长效性考虑在内。然而，尽管存在该综合症，但一些患者可能仍然需要使用INVEGA TRINZA^TM进行治疗。

5.6 代谢变化

非典型抗精神病药物与代谢变化有关，可能增加心血管/脑血管的风险。这些代谢变化包括高血糖、血脂异常和体重增加。虽然所有的药物都显示出一些代谢变化，但每种药物都有自己特定的风险状况。

高血糖和糖尿病

据报道，所有非典型抗精神病药物治疗的患者都出现了高血糖和糖尿病，在某些极端情况下甚至与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。这些病例大部分出现在上市后的临床使用和流行病学研究中，而不是临床试验中。在用INVEGA TRINZA^TM治疗的试验受试者中已经有出现高血糖和糖尿病报告。由于精神分裂症患者糖尿病背景风险增加以及普通人群糖尿病发病率增加，对于非典型抗精神病药物使用与葡萄糖异常之间关系的评估变得非常复杂。通过这些因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，用非典型抗精神病药物治疗的患者高血糖相关不良反应的风险增加。

应该定期监测开始接受非典型抗精神病药物治疗的确诊为糖尿病的患者的葡萄糖控制恶化。开始接受非典型抗精神病药物治疗的具有糖尿病风险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者应在治疗开始时进行空腹血糖测试，并在治疗期间定期进行。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食及虚弱。在非典型抗精神病药物治疗过程中出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测，有些情况下，当非典型抗精神病药物停用后，高血糖症状得到缓解；然而，尽管已经停用可疑药物，但有些患者仍需要继续使用抗糖尿病治疗。

表5列出了INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的数据。

表5 INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的空腹血糖变化

^a在开放标签阶段，受试者接受了多剂1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后是单剂INVEGA TRINZA^TM【参见临床研究(14)】。

血脂异常

在用非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到不希望的血脂变化。

表6列出了INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的数据。

表6 INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的空腹血脂变化

^a在开放标签阶段，受试者接受了多剂1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后是单剂INVEGA TRINZA^TM【参见临床研究(14)】。

体重增加

在非典型的抗精神病药物使用中观察到体重增加。建议对体重进行临床监测。

表7列出了INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的体重平均变化和满足体重增长标准≥7％的受试者比例的数据。

表7 INVEGA TRINZA^TM长期维持试验中精神分裂症患者的体重变化及体重增长标准≥7％的受试者比例

^a在开放标签阶段，受试者接受了多剂1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后是单剂INVEGA TRINZA^TM【参见临床研究(14)】。

5.7 直立性低血压和晕厥

帕潘立酮可诱发部分患者的直立性低血压和晕厥，因为其α-肾上腺素会阻滞活性。在长期维持试验中，在开放标签阶段，用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的受试者<1％(1/506)报告晕厥；在双盲阶段，任何治疗组都没有报告此类案例。在长期维持试验中，在开放标签阶段，用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的受试者出现直立性低血压不良事件的报告<1％(1/506)，而在注射单剂INVEGA TRINZA^TM后用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的受试者出现直立性低血压不良事件的报告<1％(1/379)；在双盲阶段，任何治疗组都没有报告此类案例。

对于已知心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死或缺血史、传导异常)、脑血管疾病或状况易发生低血压(如脱水、低血容量及使用高血压药物治疗)的患者，应谨慎使用INVEGATRINZA^TM。对易发生低血压的患者应考虑对体位性生命体征进行监测。

5.8 白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症

在临床试验和/或上市后的经验中，已经报告白细胞减少症和嗜中性白细胞减少症事件与抗精神病药物(包括INVEGA TRINZA^TM)在时间上相关。粒性白细胞缺乏症也有报告。

白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症可能的风险因素包括预先存在的低白细胞计数(WBC)/绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)及药物诱导白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史。对于有临床意义的低WBC/ANC史或药物诱导白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症史的患者，在治疗的头几个月经常进行全血细胞计数(CBC)。对于此类患者，考虑在没有其它致病因素的情况下，在出现有临床意义的WBC下降的第一个体征时，停用INVEGA TRINZA^TM。

监测有临床意义的嗜中性白细胞减少症患者的发热或其它症状或感染体征，如果出现此类症状或体征，应及时治疗。对于根据WBC严重嗜中性白细胞减少症(绝对嗜中性粒细胞计数<1000/mm³)患者，停止使用INVEGA TRINZA^TM，直到其恢复。

5.9 高泌乳素血症

像其他拮抗多巴胺D2受体的药物一样，帕潘立酮可以提高泌乳素水平，并且在长期给药期间这种提高持续存在。帕潘立酮具有与利培酮相似的提高泌乳素水平的作用，利培酮是一种与其它抗精神病药物相比，与较高泌乳素水平相关的药物。

高泌乳素血症无论病因如何，都可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌降低。这反过来可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受提高泌乳素化合物的患者中已经报告出现溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳萎。与性腺功能减退相关的长期高泌乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。

组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌具有体外泌乳素依赖性，如果在先前检测到乳腺癌的患者中考虑这些药物的处方，这是一个潜在的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌研究中观察到脑垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成(乳腺癌、垂体和胰腺瘤)的发病率增加【见非临床毒理学(13.1)】。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联，但是现有证据有限，还无法确定。

在INVEGA TRINZA TM的长期维持试验中，注意到在双盲阶段的任意时间，泌乳素相对于开放标签基线上升至参考范围内(男性中>13.13ng/mL，女性中>26.72ng/mL)以上的情况在INVEGA TRINZA ^TM组中男性比例高于安慰剂组(46％对25％)，INVEGA TRINZA^TM组中女性比例高于安慰剂组(32％对15％)。在双盲阶段，INVEGA TRINZA^TM组中有1名女性(2.4％)经历了闭经的不良反应，而安慰剂组中的女性没有发现可能与泌乳素有关的不良反应。两组男性之间均不存在潜在的促甲状腺激素相关不良反应。

在双盲阶段之前(在长期维持试验的29周开放标签阶段期间)，男性(N＝368)的基线血清泌乳素平均值为17.1(13.55)ng/mL，女性(N＝122)为51.6(40.85)ng/mL。在开放标签阶段结束，单次注射INVEGA TRINZA^TM12周后，男性(N＝322)的基线血清泌乳素平均值为25.8(13.49)ng/mL，女性(N＝107)为70.6(40.23)ng/mL。在开放标签阶段，27％的女性和42％的男性泌乳素水平相对于基线水平高于参考范围，经历泌乳素相关的不良反应的女性比例高于男性(7.9％对3.7％)。在女性中，最常见(≥3％)可能与泌乳素有关的不良反应的是闭经(4.7％)和溢乳(3.1％)。在开放标签阶段的男性中，没有观察到泌乳素相关的不良反应的比例大于3％。

5.10 认知和运动障碍风险

用INVEGA TRINZA^TM【参见不良反应(6.1)】治疗的受试者报告有嗜睡、镇静和头晕等不良反应。包括INVEGA TRINZA^TM在内的抗精神病药物有可能损害判断力、思维能力或运动技能对于需要精神警惕的活动，如操作危险机器或操作机动车辆，患者应慎重对待，直到合理确定帕潘立酮疗法不会对其产生不利影响。

5.11 癫痫

在长期维持试验中，没有关于癫痫发作或惊厥的报告。在包括精神分裂症患者的四项固定剂量、双盲、安慰剂对照研究在内的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的关键临床研究中，1个月一次注射治疗的受试者中有<1％(1/1293)的受试者经历了惊厥的不良事件，而<1％(1/510)的安慰剂治疗的受试者经历过大惊厥不良事件。

与其它抗精神病药物一样，INVEGA TRINZA^TM应谨慎用于有癫痫病史或其它可能降低癫痫发作阈值的病史的患者。降低癫痫发作阈值的条件可能在65岁或65岁以上的患者中更为普遍。

5.12 吞咽困难

食管动力障碍和误吸与抗精神病药物使用有关。应谨慎使用INVEGA TRINZA^TM和其它抗精神病药物治疗有吸入性肺炎风险的患者。

5.13 阴茎异常勃起

已经有报告α-肾上腺素阻滞效应可导致阴茎异常勃起。虽然在INVEGA TRINZA^TM的临床试验中没有报告过阴茎异常勃起的病例，但在上市后的监测期间，口服帕潘立酮的有报告阴茎异常勃起。严重的阴茎异常勃起可能需要手术干预。

5.14 破坏体温调节

破坏体温调节进而降低核心体温归因于抗精神病药物。建议在可能导致核心体温升高(例如，剧烈运动、暴露于高温，接受具有抗胆碱能活性的伴随药物或脱水)的患者的厨房中加入INVEGA TRINZA^TM中时，给予适当的护理。

6 不良反应

以下在标签的其它章节中有更详细的讨论：

痴呆类精神病老年患者死亡率升高【参见框内警告及警告和注意事项(5.1)】。

脑血管不良反应，包括痴呆类精神病老年患者的中风【参见警告和注意事项(5.2)】

神经阻滞剂恶性综合征【参见警告和注意事项(5.3)】QT间期延长【参见警告和注意事项(5.4)】

迟发性运动障碍【参见警告和注意事项(5.5)】

代谢变化【参见警告和注意事项(5.6)】

直立性低血压和晕厥【参见警告和注意事项(5.7)】

白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症和粒性白细胞缺乏症【参见警告和注意事项(5.8)】

高泌乳素血症【参见警告和注意事项(5.9)】

认知和运动障碍风险【参见警告和注意事项(5.10)】

癫痫【参见警告和注意事项(5.11)】

吞咽困难【参见警告和注意事项(5.12)】

阴茎异常勃起【参见警告和注意事项(5.13)】破坏体温调节【参见警告和注意事项(5.14)】

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。

患者暴露

本节中描述的数据包括来自两个临床试验的数据。一个是长期维持试验，其中，506名精神分裂症患者在开放标签阶段接受多剂量的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，其中379名受试者在开放标签阶段继续接受单次注射INVEGA TRINZA^TM，160名受试者随后随机接受至少一剂INVEGA TRINZA^TM，145名受试者在双盲安慰剂对照阶段接受安慰剂治疗。双盲阶段暴露的平均(SD)持续时间为：安慰剂组150(79)天，INVEGA TRINZA^TM组175(90)天。另一个是1期研究(N＝308)，其中包括同时接受INVEGA TRINZA^TM单次注射和其它口服抗精神病药物治疗的精神分裂症患者。

临床试验双盲安慰剂对照(长期维持)中的不良反应

常见不良反应：最常见的不良反应(在开放性阶段或INVEGA TRINZA^TM组发生率至少为5％，在双盲阶段发生率至少是安慰剂组的两倍)是注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、静坐不能和帕金森症。

因不良事件而停止治疗：在开放标签阶段，长期维持试验中因不良事件而停止治疗的受试者百分比为5.1％。在双盲阶段，用INVEGA TRINZA^TM治疗的受试者中没有人因不良事件停止治疗，用安慰剂治疗的受试者中有一个。

用INVEGA TRINZA^TM治疗的患者发生不良反应的比例为2％及以上：INVEGATRINZA^TM的安全性与1个月一次的帕潘立酮缓释混悬注射液类似。表8列出了长期维持试验中报告的精神分裂症患者的不良反应。

表8 长期维持试验的开放标签阶段和双盲阶段用INVEGA TRINZA^TM治疗的精神分裂症患者患者的不良反应发生率为2％及以上(大于安慰剂)

表包括在双盲阶段INVEGA TRINZA^TM组中2％及以上受试者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。

^a在开放标签阶段期间，受试者接受了多剂1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后在随后的双盲阶段，在随机分到安慰剂组或INVEGA TRINZA^TM组之前，接受单剂INVEGA TRINZA^TM【见临床研究(14)】。

^b以下项组合在一起：

注射部位反应包括注射部位反应、注射部位红斑、注射部位外渗、注射部位硬结、注射部位炎症、注射部位肿块、注射部位结节、注射部位疼痛、注射部位肿胀。

体重增加包括体重增加、腰围增加。

上呼吸道感染包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咽炎、鼻炎。

静坐不能包括静坐不能、坐立不安。

帕金森症包括帕金森症、口齿僵硬、流口水、椎体束外疾病、运动机能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、肌肉骨骼僵硬、唾液分泌过多。

^c发病率是基于经历至少一次不良事件的受试者数量，而不是事件数量。

人口统计学差异

对长期维持试验中的人群亚群进行的检查没有发现任何仅以年龄、性别或种族为基础的安全性差异的证据；然而，65岁以上的受试者很少。

椎体束外症状(EPS)

来自长期维持试验的数据提供了有关EPS的信息。用于衡量EPS的几种方法包括：(1)广泛评估帕金森症的Simpson-Angus综合评分；(2)评估静坐不能的巴恩斯静坐不能评分量表全球临床评分；(3)引发运动障碍的异常不自主运动评分；(4)抗胆碱能治疗EPS的药物(表9)及(5)EPS自发报告的发生率(表10)。

表9 根据评分量表和抗胆碱能药物的使用评估的锥体束外症状(EPS)发病率

^a在开放标签阶段，受试者接受了多剂1个月次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后是单剂INVEGA INVEGA TRINZA^TM【参见临床研究(14)】。

^b对于帕金森症，任何时候Simpson-Angus总分>0.3的受试者百分比(全部得分定义为项目得分总和除以项目数)

^c对于静坐不能，在任何时候巴恩斯静坐不能评分量表总体评分>2的受试者百分比

^d对于运动障碍，前7项中任何一项得分>3分的受试者百分比或任何时候异常不自主运动量表的前7项中任何两项或更多项得分>2

^e接受抗胆碱能药物治疗EPS的受试者百分比

表10 椎体束外症状(EPS)-相关事件MedDRA优选术语

^a在开放标签阶段，受试者接受了多剂1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液，然后是单剂INVEGA VEGA TRINZA^TM【参见临床研究(14)】

帕金森症人群包括：口齿僵硬、流口水、椎体束外疾病、运动机能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、肌肉骨骼僵硬、震颤麻痹

运动机能亢进人群包括：静坐不能、坐立不安

肌张力障碍人群包括：睑痉挛、肌张力障碍、肌肉痉挛

在开放标签阶段注射INVEGA TRINZA^TM后，12例(3.2％)受试者新出现了EPS或EPS严重程度恶化，其中最常见的是运动机能亢进(1.6％)和帕金森症(1.3％)。在开放标签或双盲阶段注射INVEGA TRINZA^TM后，一名受试者因坐立不安从开放标签阶段中止。

在双盲阶段检查EPS的时间，在随机分配到INVEGA TRINZA^TM的受试者预计对应于帕潘立酮血浆峰浓度中值的访视中，没有发现此类事件的聚集。

肌张力障碍

肌张力障碍的症状——肌肉群长时间异常收缩——可能会在治疗的头几天发生在易感人群中。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛，有时会发展到咽喉紧张、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在高剂量的第一代抗精神病药物情况下发生得更频繁且更严重。观察到男性和年轻人群中急性肌张力障碍风险升高。

疼痛评估及局部注射部位反应

研究者注射部位评级。在长期维持研究的双盲阶段，在INVEGA TRINZA^TM组和安慰剂组2％及以下的受试者中观察到发红和肿胀，并且基于研究者评级使用4分制评分(0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝重度)。在双盲阶段，没有任何一组报告硬结，也没有受试者因INVEGA TRINZA^TM注射而中止治疗。

受试者注射部位疼痛评级。安慰剂和INVEGA TRINZA^TM在双盲阶段对注射疼痛的受试者评估也是相似的。

单剂1期研究中受试者注射部位疼痛评级允许评估注射部位疼痛的时间过程。注射后1或6小时残余注射疼痛达到峰值，注射后3天趋于下降。在数值上，三角肌注射比臀部注射更痛，虽然大多数疼痛评级在100mm评分范围内低于10mm。

INVEGA TRINZA^TM临床试验评估中观察到的其它不良反应

在长期维持试验中发现以下其它不良反应。列表中不包括以下反应：1)在前面的表格或其它标签中已经列出，2)药物原因偏远，3)过于宽泛没有信息性，4)被认为不具有显著的临床意义，或5)发生率低于安慰剂治疗的患者。

心脏疾病：心动过速

胃肠道疾病：恶心、呕吐

代谢和营养疾病：高胰岛素血

精神疾病：焦虑

1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液临床试验中报告的其它不良反应

以下列出1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液临床试验中报告的其它不良反应：

心脏疾病：I度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸、体位性心动过速综合征

耳朵及内耳迷路疾病：眩晕

眼睛疾病：眼球运动障碍、翻白眼、动眼神经危象、视力模糊

胃肠道疾病：腹部不适/腹痛、腹泻、口干、牙痛

综合疾病及施用部位状况：衰弱、疲劳

免疫系统疾病：过敏症

调查：心电图异常

代谢和营养疾病：食欲不振、食欲增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病:背痛、肌痛、肢体疼痛、关节僵硬、肌肉痉挛、肌肉抽搐、肌肉僵硬

神经系统疾病：运动障碍、脑血管意外、惊厥、头晕、体位性头晕、构音障碍、张力亢进、嗜睡、口下颌肌张力障碍、精神运动亢进、晕厥

精神疾病：躁动、梦魇

生殖系统和乳房疾病：乳房溢液、勃起功能障碍、男子女性型乳房、月经紊乱、月经推迟、月经不调、性功能障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病：咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：药疹、瘙痒、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹

血管疾病：低血压、局部缺血

口服帕潘立酮临床试验中报告的其它不良反应：

以下列出个口服帕潘立酮临床试验中报告的其它不良反应：

心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律不齐

胃肠道疾病：腹痛、便秘、胀气、小肠梗阻

综合疾病及施用部位状况：水肿、周边水肿

免疫系统疾病：过敏反应

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛、肌肉骨骼疼痛、斜颈、牙关紧闭

神经系统疾病：癫痫大发作、帕金森步态、短暂性脑缺血发作

精神疾病：睡眠障碍

生殖系统和乳房疾病：乳房充血、乳房胀痛/乳房疼痛、逆行射精

呼吸、胸部和纵隔疾病：鼻塞、咽喉痛、吸入性肺炎

皮肤和皮下组织疾病：皮疹丘疹

血管疾病：低血压、缺血

6.2 上市后经验

在帕潘立酮的批准使用中已发现以下不良反应；因为这些反应是从不确定大小的人群自愿报告的，所以不可能总是可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系：血管性水肿、肠梗阻、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁和尿潴留。

在之前已经耐受口服利培酮或口服帕潘立酮的患者注射1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释悬混剂后的上市后经验中，已经报告有过敏反应的病例。

帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的口服利培酮和利培酮长效注射的不良反应可以在这些产品包装说明书中的不良反应(6)部分中找到。

7 药物相互作用

7.1 与INVEGA TRINZA^TM具有重要临床相互作用的药物

由于帕潘立酮棕榈酸酯水解成帕潘立酮【参见临床药理学(12.3)】，因此，在评估药物相互作用的可能性时，应考虑口服帕潘立酮的研究结果。此外，考虑INVEGA TRINZA^TM3个月的给药间隔和长半衰期【参见用量和用法(2.1)及临床药理学(12.3)】。

表11 与INVEGA TRINZA^TM相互作用的临床重要药物

7.2 与INVEGA TRINZA^TM不具有重要临床相互作用的药物

基于口服帕潘立酮的药代动力学研究，与丙戊酸钠同时使用时，不需要调整INVEGA TRINZA^TM的剂量【参见临床药理学(12.3)】。此外，与INVEGA TRINZA^TM联合给药时，不需要调整丙戊酸钠的剂量【参见临床药理学(12.3)】。

锂和INVEGA TRINZA^TM之间的药代动力学相互作用是不太可能的。

预计帕潘立酮不会与由细胞色素P450同工酶代谢的药物引起临床上重要的药代动力学相互作用。体外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能参与帕潘立酮的代谢；然而，体内没有证据显示这些酶的抑制剂显著影响帕潘立酮的代谢。帕潘立酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物；与这些同工酶的抑制剂或诱导剂的相互作用是不太可能的。【参见临床药理学(12.3)】。

8 特定人群的使用

8.1 孕妇

孕妇暴露登记

用孕妇暴露登记监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括INVEGA TRINZA)妇女的妊娠结局。欲了解更多信息，请致电1-866-961-2388与非典型抗精神病药物国家妊娠登记处联系，或访问http://Svomensmeraalhealth.org/cH

风险概述

妊娠晚期接触抗精神病药物的新生儿在分娩后存在锥体束外和/或戒断症状的风险。INVEGA TRINZA^TM在怀孕妇女中的使用没有可用的数据来告知任何与出生缺陷或流产相关的药物相关风险。在单剂INVEGA TRINZA^TM给药后的18个月内，血浆中检测到帕潘立酮，在怀孕前或怀孕期间的任何时间使用INVEGA TRINZA^TM的临床意义不明【参见临床药理学(12.3)】。在器官发生期间，当怀孕大鼠用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液进行肌内注射的剂量达250mg/kg时，未观察到致畸性。该剂量是以mg/㎡计的3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯混悬注射液最大推荐人体剂量(MRHD)819毫克的3倍。

通知孕妇对胎儿的潜在风险。指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。在美国一般人群中，临床认可的孕期重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2～4％和15～20％。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿中报告有锥体束外和/或戒断症状，包括躁动、张力过度、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿的锥体束外和/或戒断症状，并适当地处理症状。在未施加特定治疗的情况下，一些新生儿在几小时或几天内恢复；其他人可能需要延长住院时间。

数据

人体数据

已经报告有妊娠晚期子宫内暴露于抗精神病药物引起的新生儿躁动、张力过度、张力减退、震颤、嗜睡，呼吸窘迫和进食障碍。这些并发症的严重程度各不相同；而在某些情况下症状是自限性的，其它情况下新生儿需要重症监护病房的支持并延长住院时间。

动物数据

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的发育毒性研究。

在器官发生期间，当怀孕大鼠用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液进行肌内注射的剂量达250mg/kg时，没有观察到对后代的治疗相关的影响。该剂量是以mg/㎡计的3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯混悬注射液最大推荐人体剂量(MRHD)819毫克的3倍。

在器官发生期间，当口服帕潘立酮的剂量以mg/㎡为基础达到12mg/天，即高达MRHD剂量的8倍时，口服帕潘立酮的怀孕大鼠和家兔中没有观察到胎儿异常增加。

在广泛转化为大鼠和人体中的帕潘立酮的利培酮大鼠生殖系统研究中，当口服剂量小于利培酮的MRHD(以mg/㎡计)时，鼠崽死亡率上升(参见包装说明书)，

8.2 哺乳期

帕潘立酮存在于人乳中；然而，没有足够的数据来评估人乳中的含量，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响。在单剂INVEGA TRINZA^TM给药后的18个月内，血浆中检测到帕潘立酮含量非常低，对母乳喂养婴儿的临床意义不明【参见临床药理学(12.3)】。

8.4 儿科使用

INVEGA TRINZA^TM在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。INVEGATRINZA^TM不推荐用于儿科患者，因为与短效产品相比，不良事件的持续时间可能更长。在口服帕潘立酮的临床试验中，与成人研究相比，青春期人群中肌张力障碍、运动机能亢进、震颤和帕金森症的发病率明显较高。

幼年动物数据

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的幼年动物研究。

出生24-73天每日口服帕潘立酮的幼鼠中仅在雌性的学习和记忆力测试中出现可逆的功能损害。0.63mg/kg/天的无效剂量在青少年中产生相似的帕潘立酮血浆暴露(AUC)。在高达最高剂量的测试中，没有观察到对神经行为或生殖发育的其它一致作用，其产生的帕潘立酮血浆暴露是青少年的2到3倍。

以每天0.31、1.25和5mg/kg/天口服剂量的利培酮(在动物和人体中广泛代谢为帕潘立酮)给药40周的幼犬骨长度和密度降低，服用无效剂量0.31mg/kg/天，其产生的利培酮加帕潘立酮的血浆水平(AUC)与使用利培酮MRHD为6mg/天的儿童和青少年相似。此外，所有剂量在男性和女性中都观察到性成熟延迟。在12周的无药恢复期后，所有不良反应在女性中都表现出很小的或不可逆的反应。

帕潘立酮对生长和性成熟的长期影响尚未在儿童和青少年中得到充分评估，

8.5 老年患者使用

INVEGA TRINZA^TM的临床研究没有包括足够数量的65岁以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者的反应不同。其它报告的临床经验尚未发现老年人与年轻患者的反应差异。

已知这种药物主要通过肾脏排泄，肾功能受损患者的清除率下降【参见临床药理学(12.3)】，应予减量。因为老年患者肾功能下降的可能性更大，监测肾功能并调整剂量【参见用量和用法(2.5)】。

8.6 肾功能不全者

对于中度或重度肾功能不全者(肌酐清除率<50mL/min)，不建议使用INVEGATRINZA^TM。对于轻度肾功能不全者(80mL/min＞肌酐清除率≥50mL/min)在启用INVEGATRINZA^TM之前，根据之前1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的剂量使用INVEGATRINZA^TM【参见表用量和用法(2.5)及临床药理学(12.3)】。

8.7 肝功能不全者

未研究INVEGA TRINZA^TM对肝功能不全者的作用。根据一项口服帕潘立酮的研究，对于轻度或中度肝功能不全者，无需调整剂量。未研究帕潘立酮对肾功能不全者的作用【参见临床药理学(12.3)】。

8.8 帕金森症或路易体痴呆症患者

帕金森症或路易体痴呆症患者可能经历对INVEGA TRINZA^TM敏感性增加。表现可以包括混淆、迟钝、体位不稳频繁跌倒、锥体束外症状，以及符合神经阻滞剂恶性综合征的临床特征。

9 药物滥用和依赖性

9.1 管制药物

INVEGA TRINZA^TM(帕潘立酮)不是管制药物。

9.2 滥用

未系统研究帕潘立酮在动物或人体中的滥用的可能性。

9.3 依赖性

未系统研究帕潘立酮在动物或人体中的耐受性或身体依赖的可能性。

10 过量

10.1 人体经验

帕潘立酮棕榈酸酯注射的上市前研究中未报告过量案例。由于INVEGA TRINZA^TM将由专业医护人员施用，患者过量的可能性很低。

虽然帕潘立酮过量的经验有限，但在口服帕潘立酮上市前试验中报告的为数不多的过量案例中，预计最高摄取量为405毫克。观察到的体征和症状包括锥体束外症状和步态不稳。其它潜在体征和症状包括由于帕潘立酮已知的药理学作用(即嗜睡镇静、心动过速和低血压以及QT间期延长)的夸大而引起的体征和症状。一名患者在使用口服帕潘立酮过量的情况下曾报告尖端扭转和心室颤动。

帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的利培酮过量经验可以在利培酮包装说明书的“过量”部分找到。

10.2 过量管理

请联系认证中毒控制中心了解有关帕潘立酮和INVEGA TRINZA^TM过量使用管理的最新信息(1-800-222-1222或www.poison.org)。提供支持性关怀，包括密切的医疗监督和监测。治疗应包括用任何药物管理过量的一般措施。考虑多种药物过量的可能性。确保充足的气道、充氧和通风。监测心律和关键体征。使用支持性和对症措施。帕潘立酮没有特效解毒药。

考虑INVEGA TRINZA^TM的延长释放特性和帕潘立酮在评估治疗需求和恢复时的长期表观半衰期。

11 描述

INVEGA TRINZA^TM是一种非典型抗精神病药。INVEGA TRINZA^TM含有帕潘立酮棕榈酸酯，活性成分帕潘立酮棕榈酸酯是属于苯并异恶唑衍生物化学类别的精神药物。INVEGATRINZA^TM含有(+)-和(-)-帕潘立酮棕榈酸酯的外消旋混合物。化学名称为(9RS)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a】吡咯烷-9-基十六烷酸酯((9RS)-3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimadin-9-ylhexadecanoate)。分子式为C₃₉H₅₇FN₄O₄，分子量为664.89。结构式为：

帕潘立酮棕榈酸酯微溶于乙醇和甲醇，几乎不溶于聚乙二醇400和丙二醇，微溶于乙酸乙酯。

市面上的INVEGA TRINZA^TM是一种用于肌肉注射的白色或灰白色无菌水缓释混悬注射液，剂量强度为273毫克、410毫克、546毫克及819毫克的帕潘立酮棕榈酸酯。药物水解成活性部分帕潘立酮，分别产生175毫克、263毫克、350毫克和525毫克帕潘立酮的剂量强度。非活性成分是聚山梨醇酯20(10mg/mL)、聚乙二醇4000(75mg/mL)、柠檬酸一水合物(7.5mg/mL)、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水。

将INVEGA TRINZA^TM提供至预先填充有175毫克(0.875mL)、263毫克(1.315mL)、350毫克(1.75mL)或525毫克(2.625mL)帕潘立酮(作为273毫克、410毫克、546毫克或819毫克帕潘立酮棕榈酸酯)悬浮液的预填充注射器(环烯烃共聚物)中，注射器具有柱塞止挡器和顶盖(溴化丁基橡胶)、逆止器和两种市售针：一个薄壁22G、1^1/2英寸安全针和一个薄壁22G、1英寸安全针。

12 临床药理学

12.1 作用机制

帕潘立酮棕榈酸酯水解成帕潘立酮【参见临床药理学(12.3)】。帕潘立酮的作用机制是未知的。已经提出帕潘立酮在精神分裂症中的治疗活性是通过中枢多巴胺2型(D₂)和5-羟色胺2型(5HT_2A)受体拮抗作用介导的。

12.2 药效学

帕潘立酮是一种中枢活性多巴胺2型(D₂)受体拮抗剂和2型5-羟色胺(5HT_2A)受体拮抗剂。帕潘立酮也可以作为α₁和α₂肾上腺素能受体和H1组胺能受体的拮抗剂，这可以解释药物的一些其它作用。帕潘立酮对胆碱能毒蕈碱或β₁-和β₂-肾上腺素能受体没有亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕潘立酮对映体的药理活性在定性和定量上相似。

12.3 药物动力学

吸收和分配

由于水溶性极低，帕潘立酮棕榈酸酯的3个月制剂在肌内注射后缓慢溶解，然后水解成帕潘立酮并被吸收到体循环中。药物的释放从第1天开始，持续长达18个月。

在单次肌内注射INVEGA TRINZA^TM之后，帕潘立酮的血浆浓度逐渐上升，在30～33天的中值Tmax时达到最大血浆浓度。在三角肌中以273～819毫克的剂量肌内注射INVEGATRINZA^TM后，观察到与臀肌注射相比，C_max平均高11～12％。INVEGA TRINZA^TM的释放曲线和给药方案可以得到3个月以上的持续治疗浓度。在INVEGA TRINZA^TM给药后，帕潘立酮的总暴露量和峰值暴露量在273～819毫克剂量范围内与剂量呈比例。INVEGA TRINZA^TM剂量的平均稳态峰谷比在臀肌施用后为1.6，三角肌施用后为1.7。在INVEGA TRINZA^TM给药之后，帕潘立酮的表观体积是1960L。

外消旋帕潘立酮的血浆蛋白结合率为74％。

在施用INVEGA TRINZA^TM后，帕潘立酮互变异构体的(+)和(-)对映体达到约1.7～1.8的AUG(+)与(-)比。

代谢和排泄

在口服速释¹⁴C-帕潘立酮的研究中，在施用单次口服剂量的1毫克速释¹⁴C-帕潘立酮一周后，59％的剂量未改变地排泄到尿中，表明帕潘立酮在肝脏中不广泛代谢。施用的大约80％的放射性活性在尿液中回收，11％在粪便中回收。已经在体内识别了四种代谢途径，其中没有一个所占的剂量超过10％：脱烷基化、羟基化、脱氢及苯异恶唑断裂。虽然体外研究暗示CYP2D6和CYP3A4在帕潘立酮代谢中有一定作用，但没有证据表明这些同工酶在帕潘立酮的代谢中起重要作用。群体药代动力学分析表明，在广泛的代谢剂和CYP2D6底物的不良代谢剂之间口服帕潘立酮后，帕潘立酮的表观清除率没有明显的差异。

在施用273～819毫克剂量范围内的INVEGA TRINZA^TM后，帕潘立酮的介质表观半衰期在三角肌注射后84～95天、臀肌注射后118～139天的范围内。819毫克剂量的INVEGATRINZA^TM停止给药18个月后，循环中残留的帕潘立酮浓度估计为平均稳态水平的3％(三角肌注射后)或7％(臀肌注射后)。

3个月一次的长效帕潘立酮棕榈酸酯注射剂与其它帕潘立酮制剂比较

INVEGA TRINZA^TM设计为用于在3个月的时间内输送帕潘立酮，而1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射剂则是按月输送。当以比对应剂量的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射剂高3.5倍的剂量施用INVEGA TRINZA^TM时，会导致帕潘立酮暴露类似于相应的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯注射剂每月剂量所获得的暴露，以及相应的一日一次的帕潘立酮缓释片每日剂量所获得暴露。INVEGA TRINZA^TM的暴露范围包含在批准的帕潘立酮缓释片的剂量强度范围内。

从INVEGA TRINZA^TM输送后的帕潘立酮药物动力学的主体间变异性与帕潘立酮缓释片的变异性类似。由于三种制剂的药物动力学参数中值存在差异，应慎重进行药物动力学性质的直接比较。

药物相互作用研究

未对INVEGA TRINZA^TM进行特定药物相互作用研究。以下信息来自口服帕潘立酮的研究。

图1中归纳了其它药物对INVEGA TRINZA^TM暴露的影响。口服20mg/天帕罗西汀(CYP2D6强抑制剂)后，观察到稳态时平均C_max和AUC值增加(参见图1)。未对更高剂量的帕罗西汀进行研究。临床相关性是未知的。口服给药后，当用卡马西平(一种CYP3A4和P-gp的强诱导剂)【参见药物相互作用(7.1)】治疗患者时，预期在稳态下平均C_max和AUC值降低，这种降低在相当大的程度上是由帕潘立酮肾清除率增加35％导致的。

图1 其它药物对INVEGA TRINZA^TM药物动力学的影响

体外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能参与了帕潘立酮代谢，然而，没有证据表明这些酶的抑制剂会显著影响帕潘立酮的代谢；它们仅占整个身体清除的一小部分。体外研究表明，帕潘立酮是P-糖蛋白(P-gp)的底物【见药物相互作用(7.2)】。

人肝微粒体中的体外研究表明，帕潘立酮基本上不抑制由细胞色素P450同工酶(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5)代谢的药物的代谢。因此，预计帕潘立酮不会以临床相关的方式抑制由这些代谢途径代谢的药物的清除。帕潘立酮也不具有酶诱导性质。

帕潘立酮是高浓度的P-gp弱抑制剂。没有可用的体内数据，而且临床相关性是未知的。

图2中归纳了INVEGA TRINZA^TM对其它药物暴露的影响。

口服帕潘立酮后，在13名靠丙戊酸钠稳定的患者中，丙戊酸钠的稳态C_max和AUC没有受到影响，在临床研究中，当在既有丙戊酸钠治疗中加入口服帕潘立酮缓释片3-15mg/天时，稳定剂量丙戊酸钠的受试者具有可比较的丙戊酸钠平均血浆浓度【参见药物相互作用(7.1)】。

图2 INVEGA TRINZA^TM对其它药物的药物动力学的影响。

特定人群研究

未在特定人群中进行NVEGA TRINZA^TM的特定药物动力学研究。所有信息来自于口服帕潘立酮的研究或基于口服帕潘立酮和INVEGA TRINZA^TM的群体药物动力学模型。图3归纳了特定人群(肾功能不全者、肝功能不全者及老年人)中帕潘立酮的暴露【参见用量和用法(2.5)及特定人群的使用(8.6))。

中度肝功能不全者口服帕潘立酮后，自由帕潘立酮的血浆浓度与健康受试者相似，尽管由于蛋白质结合的减少，帕潘立酮的总暴露量减少。对于严重肝功能不全者，没有进行帕潘立酮的研究【参见特定人群的使用(8.7)】。

老年受试者口服帕潘立酮后，C_max和AUC与年轻受试者相比增加了1.2倍。但是，肌氨酸酐清除中可能会出现年龄相关疾病(参见用量和用法(2.5)及特定人群的使用(8.5))。

图3 帕潘立酮药物动力学内在因素影响

基于利用人肝酶的体外研究，帕潘立酮不是CYP1A2的底物；因此，吸烟对帕潘立酮的药物动力学没有影响。在群体药物动力学分析中，观察到女性吸收缓慢。在INVEGATRINZA^TM的明显稳态阶段，男女之间的谷浓度相似。

超重和肥胖受试者中观察到更低的C_max。在INVEGA TRINZA^TM的明显稳态阶段，正常受试者、超重受试者和肥胖受试者的谷浓度相似。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、诱变、损害生育能力

致癌

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌研究。

在大鼠中评估了肌内注射的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌潜力。雌性大鼠的乳腺癌在16、47和94mg/kg/月时有增加，其分别为最大推荐人体剂量(MRHD)的0.2、0.6和1倍，MRHD为以mg/㎡计819毫克3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液。没有确定无效剂量。雌性大鼠的乳腺癌、纤维腺瘤和癌在MRHD的0.6和1倍时增加，MRHD为以mg/㎡计的819毫克3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液。尚未对小鼠进行1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的致癌性研究。

在瑞士白化小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮的致癌性研究，利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕潘立酮。在小鼠的饮食中添加利培酮18个月，大鼠添加25个月，每日剂量分别为0.63、2.5和10mg/kg/天，小鼠为以mg/㎡计的16mg/天利培酮MRHD的0.2～3倍，大鼠为0.4～6倍。雌性小鼠中没有达到最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌腺腺瘤和乳腺癌出现统计学上的显著增加。这些肿瘤的无效剂量小于或等于以mg/㎡计的利培酮MRHD(参见包装说明书)。长期服用其它抗精神病药物后，发现啮齿动物中乳腺、垂体和内分泌胰腺肿瘤增加，并认为是由延长的多巴胺D2受体拮抗作用和高泌乳素血症引起的。在啮齿类动物中发现的这些肿瘤在人类风险方面是未知的【参见警告和注意事项(5.9)】。

诱变

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的诱变研究。在体外Ames细菌回复突变试验和小鼠淋巴瘤试验中，帕潘立酮棕榈酸酯没有显示出遗传毒性。在体外Ames细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠骨髓微核试验中，帕潘立酮没有基因毒性。

损害生育能力

没有进行3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液的损害生育能力研究。

在大鼠生育能力研究中，口服帕潘立酮增加了植入前和植入后的损失，并且在剂量高达2.5mg/kg/天时略微减少活胚胎的数量，该剂量是以mg/㎡计的MRHD的12倍。该剂量还会造成轻微的母体毒性，但对怀孕的雌性大鼠的百分比没有影响。在0.63mg/kg/天的条件下，植入前和植入后损失、活胚胎数和母体毒性均未受影响，该剂量是以mg/㎡计的口服帕潘立酮12mg/天的MRHD的一半。虽然未进行帕潘立酮的精子计数和精子活力研究，雄性大鼠的生育力在口服帕潘立酮剂量高达2.5mg/kg/天时未受影响，该剂量高达以mg/㎡计的口服帕潘立酮12mg/天的MRHD的2倍。

在比格犬的利培酮亚慢性研究中，利培酮在狗和人体中广泛转化为帕潘立酮，所有剂量测试为0.31～5.0mg/kg/天，其为以mg/㎡计的16毫克MRHD的0.6～10倍，导致血清睾酮降低及精子活力和浓度降低。血清睾酮和精子参数部分恢复，但在停止治疗两个月后的最后一次观察中仍然是下降的。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在用3个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液以高达等于MRHD的819毫克的剂量进行肌肉注射的小型猪中评估注射部位毒性。注射部位炎症反应比1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液更大且更高级。未检验这些发现的可逆性。

14 临床研究

INVEGA TRINZA^TM用于治疗已经用INVEGA(1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液)充分治疗至少四个月后的精神分裂症患者的效力在长期双盲安慰剂对照随即抽取试验中进行评估，该试验旨在评估符合DSM-IV-TR精神分裂症标准的成人受试者的复发时间。

进入研究的患者可能患有急性症状(如果以前用口服抗精神病药物治疗过)或处于临床上稳定状态(如果用长效注射抗精神病药物【LAI】治疗)。之前曾接受口服抗精神病药物治疗的所有患者均接受帕潘立酮棕榈酸酯1个月的起始治疗(间隔一周进行234毫克及156毫克三角肌注射)，而从LAI药物治疗转换过来的患者用1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液代替下一次计划注射。具体地：

对于进入研究的已经用1一个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯缓释混悬注射液治疗的患者，其剂量保持不变。目前接受39毫克剂量的1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的患者没有资格参加研究。

进入研究的接受25毫克、37.5毫克或50毫克(利培酮长效注射液)治疗的患者分别转为在三角肌中注射1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯78毫克、117毫克或156毫克。

进入研究的正在接受任何其他LAI产品治疗的患者转为在三角肌中注射1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯234毫克。

该研究包括以下三个治疗阶段：

1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯17周的灵活剂量开放标签阶段(29周开放标签稳定阶段的第一部分)。总共有506名患者进入此阶段的研究。1个月一次的帕潘立酮棕榈酸酯的剂量更具症状反应、耐受性和之前的用药史而个性化施用。具体地，剂量可以在第5周和第9周注射时进行调整，注射部位可以是三角肌或臀肌。13周的剂量必须与第9周相同。在此阶段结束，第17周访视接受INVEGA TRINZA^TM之前，患者必须是临床上稳定的。临床稳定性定义为在第17周达到PANSS总分<70。PANSS是衡量精神分裂症阳性症状(7项)、精神分裂症阴性症状(7项)和一般心理疾病(16项)的30项量表，每项评分为1(无)至7(非常)；PANSS总分在30～210分的范围内。

INVEGA TRINZA^TM12周开放标签治疗阶段(29周开放标签稳定阶段的第二部分)。总共有379名患者接受单剂INVEGA TRINZA^TM，该剂量是1个月一次帕潘立酮棕榈酸酯上次剂量的3.5倍。在进入下一阶段(双盲)之前，患者必须保持临床稳定。临床稳定性定义为PANSS总分<70且七项特定PANSS得分≤4。

可变长度的双盲治疗期。在此期间，305名稳定患者随机1:1继续用INVEGATRINZA^TM或安慰剂治疗，直到复发、提前停药或研究结束。患者随机接受与开放标签阶段相同剂量(即273毫克、410毫克、546毫克或819毫克)的INVEGA TRINZA^TM或每12周施用安慰剂。在每个剂量水平进入双盲的患者的数量(％)为273毫克6人(4％)、410毫克15人(9％)、546毫克78人(49％)及819毫克61人(38％)。

主要疗效变量是首次复发的时间。复发预先定义为以下一种或多种的出现：精神科住院率，两次连续评估中的PANSS总分增加≥25％(若基线分数>40)或增加10分(若基线分数≤40)、故意自我伤害、暴力殴打、自杀/杀人意念，或特定PANSS项目的两次连续评估中得分≥5(若最大基线分数≤3)或≥6(若最大基线分数为4)。

预先计划的中期分析显示，与安慰剂相比，用INVEGA TRINZA^TM治疗的患者复发具有统计学上显著的更长时间，并且研究由于功效被证实而提前终止。在两个治疗组中观察到的复发最常见的原因是PANSS总分值增加，其次是精神病住院。

安慰剂组23％的患者和INVEGA TRINZA^TM组7.4％的患者经历了复发事件。与安慰剂治疗的患者相比，随机分入INVEGA TRINZA^TM组的患者的复发时间在统计学上显著更长。图4示出治疗组复发的Kaplan-Meier时间图。

对人群亚组的检查未发现在性别、年龄或种族基础上的任何临床显著差异。

图4复发患者累积比例的Kaplan-Meier曲线-中期分析^a。

Estimated Percent of Subjects With Relapse：估计复发受试者百分比；Placebo(N＝135)：安慰剂(N＝135)；Time(days)since Randomization：自随机分配后的时间(天数)

^a安慰剂组中复发的中位时间是274天。由于复发的受试者百分比较低(7.4％)，无法估计INVEGA TRINZA^TM组复发的中位时间。

16 如何供应/贮存及处理

市面上的INVEGA TRINZA^TM是一种用于肌肉注射的白色或灰白色无菌水缓释混悬注射液，剂量强度为273毫克、410毫克、546毫克及819毫克的帕潘立酮棕榈酸酯。工具箱包括预填充注射器和2个安全针(一个薄壁22G、1英寸安全针和一个薄壁22G、1^1/2英寸安全针)。

273毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-606-01)

410毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-607-01)

546毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-608-01)

819毫克帕潘立酮棕榈酸酯套件(NDC 50458-609-01)

储存和处理

20℃～25℃(68°F～77°F)室温下贮存；允许在15℃～30℃(59°F～86°F)之间偏移。

17 患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

神经阻滞剂恶性综合征(NMS)

建议患者注意与抗精神病药物的使用相关的被称为“神经阻滞恶性综合征(NMS)”的潜在致命副作用。如果患者出现以下NMS症状和体征，包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变、自主神经不稳定(不规则脉搏或血压、心动过速、出汗和心律失常，应联系医护人员或报告急诊室【参见警告和注意事项(5.3)】。

迟发性运动障碍

建议患者注意迟发性运动障碍症状和体征，如果发生这些异常行为，请联系医护人员【见警告和注意事项(5.5)】。

代谢变化

告知患者代谢变化的风险、如何识别高血糖症(高血糖)和糖尿病(如烦渴、多尿、多食和虚弱)以及特定监测的必要性，包括血糖、血脂和体重监测【参见警告和注意事项(5.6)】。

直立性低血压

告知患者直立性低血压的风险，尤其是在开始治疗、重新开始治疗或增加剂量时【参见警告和注意事项(5.7)】。

白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症

建议预先存在低WBC或有药物诱导的白细胞减少症/嗜中性白细胞减少症病史的患者在服用INVEGA TRINZA^TM时应监测其CBC【参见警告和注意事项(5.8)】。

高泌乳素血症

建议患者注意可能与长期使用INVEGA TRINZA^TM有关的高泌乳素血症症状和体征。如果经历一下任意一种情况，建议他们寻求医疗护理：女性闭经或溢乳、男性勃起功能障碍或男子女性型乳房。【参见警告和注意事项(5.9)】

认知和运动功能障碍

由于INVEGA TRINZA^TM可能会损害判断力、思维能力或运动技能，因此，建议患者谨慎操作危险设备(包括汽车)，直到他们有理由确定INVEGA TRJNZA^TM治疗不会对他们造成不利影响(请参阅警告和注意事项(5.10)】。

阴茎异常勃起

告知患者有可能发生阴茎勃起(阴茎异常勃起)疼痛或长时间勃起，指导患者在发生阴茎异常勃起时立即就医【警告和注意事项(5.12)】。

热暴露和脱水

告知患者注意避免过热和脱水的重要性【参见警告和注意事项(5.14)】

伴随药物治疗

如果患者正在接受或计划接受任何处方和非处方药物，建议患者告知医护人员，因为可能会发生相互作用【参见药物相互作用(7)】。

孕妇

告知患者INVEGA TRINZA^TM可能会导致新生儿出现锥体束外和/或戒断症状，并且如果在INVEGA TRINZA^TM治疗期间怀孕或打算怀孕，应通知其医护人员。告知患者有妊娠登记，其监测怀孕期间暴露于INVEGA TRINZA^TM的妇女的妊娠结局【参见特殊人群的使用(8.1)】。

INVEGA TRINZA^TM(帕潘立酮棕榈酸酯)缓释混悬注射液

INVEGA和RISPERDAL均为Janssen Pharmaceuticals,Inc.的商标。

爱尔兰产品

制造商：

Janssen Pharmaceutica N.V.

Beerse，Belgium

授权商：

Janssen Pharmaceuticals,Inc.

Titusville,NJ 08560

Janssen Pharmaceuticals,Inc.2015

患者信息

INVEGA TRINZA^TM(in-VAY-guh TRIN-zuh)

帕潘立酮棕榈酸酯

缓释混悬注射液

我需要知道的关于INVEGA TRINZA^TM的最重要的信息是什么？

INVEGA TRINZA^TM可能导致严重的副作用，包括：

老年痴呆症患者死亡风险增加、记忆力衰退、脱离现实(痴呆类精神病)。INVEGATRINZA^TM不用于治疗痴呆类精神病。

什么是INVEGA TRINZA^TM？

INVEGA TRINZA^TM是由专业医护人员注射并用于治疗精神分裂症的处方药。

INVEGA TRINZA^TM用于用INVEGA每月一次注射治疗至少4个月的人群。

INVEGA TRINZA^TM对于18岁以下儿童是否安全有效是未知的。

哪些人不宜接受INVEGA TRINZA^TM治疗？

如果有以下情况，请勿使用INVEGA TRINZA^TM：

对帕潘立酮棕榈酸酯、利培酮或INVEGA TRINZA^TM的任意成分过敏。

完整的INVEGA TRINZA^TM成分列表参见本患者信息页结尾。

在接受INVEGA TRINZA^TM治疗前，哪些情况请告知医护人员？

在接受INVEGA TRINZA^TM治疗前，如果有以下情况，请告知医护人员所有医疗状况：

曾患有神经阻滞剂恶性综合征(NMS)

患有或曾患有心脏疾病，包括心脏病、心力衰竭、心率异常或长QT综合征

患有或曾患有血钾低或血镁低

患有或曾患有舌头、面部、口或下颌运动不受控(迟发性运动障碍)

患有或曾患有肾脏或肝脏疾病

患有糖尿病或有糖尿病家族史

曾患有白细胞计数低

曾患有头晕或昏厥问题，或正在接受高血压的治疗

患有或曾患有痉挛或癫痫

有其它医疗状况

怀孕或计划怀孕，INVEGA TRINZA^TM是否会损害未出生的宝宝是未知的。

如果在服用INVEGA TRINZA^TM期间怀孕，请告知医护人员在非典型抗精神病药物国家妊娠登记处登记。您可以致电1-868-961-2388或登录http://womensrnentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/登记。

用INVEGA TRINZA^TM治疗的妇女所生的婴儿可能有戒断症状或其它症状，如震颤、肌肉痉挛、四肢运动异常以及眼睛抽搐。

正在哺乳或计划哺乳。INVEGA TRINZA^TM可以进入母乳并且可能损害宝宝。你和你的医护人员决定接受INVEGA TRINZA^TM治疗还是哺乳。两者不应同时进行。

告知医护人员正在服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和药草补充剂。

记住你服用的药。保存一份清单，服用新药时，向医护人员或药剂师展示该清单。

我将如何接受INVEGA TRINZA^TM治疗？

严格按照医护人员嘱咐进行INVEGA TRINZA^TM治疗。

医护人员会告诉你使用多少INVEGA TRINZA^TM及何时使用。

INVEGA TRINZA^TM通过由医护人员注射至臂部或臀部肌肉(肌内注射)给药，每3个月一次。

接受INVEGA TRINZA^TM治疗时应避免什么？

INVEGA TRINZA^TM可能会影响你的决策、清晰思考或迅速反应能力。请勿驾驶、操作重型器械，或进行其它危险活动，直到了解INVEGA TRINZA^TM如何影响你。

避免过热或脱水。

INVEGA TRINZA^TM可能会有哪些副作用？

INVEGA TRINZA^TM可能导致严重的副作用，包括：

参见“我需要知道的关于INVEGA TRINZA^TM的最重要的信息是什么？”

老年人中风(脑血管问题)，可能导致死亡

神经阻滞剂恶性综合征(NMS)。NMS是接受INVEGA TRINZA^TM治疗的人群中可能出现的一种罕见但非常严重的问题。NMS可能导致死亡，必须在医院接受治疗。如果病情加重并且出现以下任意症状，立刻致电医护人员：

高烧

严重肌肉僵硬

混淆

失去意识

呼吸、心跳和血压改变

心跳问题。这些心脏问题可能导致死亡。如果出现以下任意症状，立刻致电医护人员：

昏倒或感觉要昏倒

眩晕

感觉心脏跳动剧烈或漏跳

舌头、面部、口或下颌运动不受控(迟发性运动障碍)

代谢变化。代谢变化可能包括高血糖症(高血糖)、糖尿病和血液中脂肪水平的变化(血脂异常)及体重增加。

低血压和昏厥

血细胞计数变化

INVEGA TRINZA^TM可能会引起一种称为泌乳素的激素血液水平升高(高泌乳素血症)，这可能会导致月经不调、乳房溢液、男子女性型乳房或勃起障碍。

清晰思考和身体移动障碍

癫痫

吞咽困难，可能导致食物或流体进入肺

持续超过4个小时的长期勃起或疼痛。如果持续勃起超过4小时，立即致电医护人员或去最近的急救室。

控制体温问题，尤其是在大量锻炼或长时间做一些让你温暖的事情时。喝水以避免脱水对你来说很重要。

INVEGA TRINZA^TM最常见的副作用包括：注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、感到坐立不安、静坐不能、动作缓慢、震颤、僵硬及拖步走。

如果有任何困扰您或不会消失的副作用，请告知医护人员。

这些不是INVEGA TR1NZA^TM所有可能的副作用。更多信息请咨询医护人员或药剂师。

请致电医生获取更多关于副作用的医疗建议。可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

INVEGA TR1NZA^TM安全有效使用的一般信息。

药物有时会用于“患者信息”页中列出的目的之外的目的。请勿使用INVEGATRINZA^TM治疗未规定的状况。请勿将INVEGA TRiNZA^TM给予其他人，即使他们与您的症状相同。这可能会对他们造成损害。可以向药剂师或医护人员咨询为专业医护人员编写的INVEGA TRINZA^TM信息。

本患者信息页概述了INVEGA TRINZA^TM最重要的信息。如果需要更多信息，请咨询医护人员。

可以向或医护人员或药剂师咨询更多为专业医护人员编写的信息。更多信息请访问www.invegatrinzahcp.com或致电1-800-526-7736。

INVEGA TRINZA^TM的成分有哪些？

活性成分：帕潘立酮棕榈酸酯

非活性成分：聚山梨醇酯20、聚乙二醇4000、柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠和注射用水

制造商：Janssen Pharmaceuticals,Inc.NJ 08560

Janssen Pharmaceuticals,Inc.2015

Claims (24)

1.一种训练用户适当混合药物成分的设备，所述设备包括：

壳体，其沿纵向轴线延伸；

电源，其设置在所述壳体内；

微控制器，其设置在所述壳体内并由所述电源提供电力；

用户通知设备；以及

加速度计，其设置在所述壳体内并电连接至所述微控制器，从而使所述微控制器被配置成检测所述壳体的运动和朝向，并经由所述用户通知设备指示在一次药物施用或训练事件过程中，被摇动壳体的运动或朝向相对于预定阈值是否充分，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向以及这种摇动的持续时间。

2.根据权利要求1所述的设备，进一步包括电连接至所述微控制器的起动开关。

3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述加速度计包括3轴加速度计。

4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述加速度计被配置成在一次药物施用或训练事件过程中，在检测到所述壳体运动时启动所述微控制器。

5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述微控制器被配置成检测所述壳体的摇动是否已经过早结束，或者摇动的力度水平是否已经降低至低于预设阈值的水平，以进入暂停模式来允许所述用户在一次药物施用或训练事件过程中重新开始摇动。

6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述微控制器被配置成设定计时器并确定所述壳体的摇动后经过的最大允许时间，以警告所述用户在一次药物施用或训练事件过程中再次摇动所述设备。

7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括注射器筒元件，所述注射器筒元件具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端。

8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括具有槽的主体，所述槽的尺寸设计为能够接纳注射器筒或小瓶。

9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括设置有隔室和盖以接收整个注射器的壳体。

10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括细长主体，所述细长主体的长度与注射器筒的长度接近相同，从而注射器插入所述主体上的注射器接收孔中并由通过指状部件施加在注射器手指用凸缘与主体基部之间的压缩力保持。

11.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳槽的主体，所述注射器接纳槽的尺寸设计为能够接纳注射器筒。

12.根据权利要求1所述的设备，其中，所述壳体包括具有注射器接纳孔的圆盘状主体，从而在使用时，注射器插入所述注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。

13.一种使用训练设备或用于混合并辅助药物施用的设备指导用户适当药物混合技术的方法，所述设备包括：

壳体，其沿纵向轴线延伸；

电源，其设置在所述壳体内；

微控制器，其设置在所述壳体内并由所述电源提供电力；

用户通知设备；以及

加速度计，其设置在所述壳体内并电连接至所述微控制器以检测运动及这种运动的朝向，

所述方法包括以下步骤：

从所述加速度计确定所述壳体的运动量和朝向相对于预定阈值是否充分，所述预定阈值包括摇动过程中施加的力的大小、所述壳体的朝向以及这种摇动的持续时间；以及

经由所述用户通知设备通知在一次药物施用或训练事件过程中，被摇动的所述壳体的运动或朝向是否满足预定阈值。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述设备进一步包括电连接至所述微控制器的起动开关。

15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述加速度计包括3轴加速度计。

16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述加速度计被配置成在一次药物施用或训练事件过程中，在检测到所述壳体运动时启动所述微控制器。

17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述微控制器被配置成检测所述壳体的摇动是否已经过早结束，或者摇动的力度水平是否已经降低至低于预设阈值的水平，以进入暂停模式来允许所述用户在一次药物施用或训练事件过程中重新开始摇动。

18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述微控制器被配置成设定计时器并确定所述壳体的摇动后经过的最大允许时间，以警告所述用户在一次药物施用或训练事件过程中再次摇动所述设备。

19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括注射器筒元件，所述注射器筒元件具有手指用凸缘以及沿纵向轴线隔开的一个端部和筒末端。

20.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括具有槽的主体，所述槽的尺寸设计为能够接纳注射器筒或小瓶。

21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括设置有隔室和盖以接收整个注射器的壳体。

22.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括细长主体，所述细长主体的长度与注射器筒的长度接近相同，从而注射器插入所述主体上的注射器接收孔中并由通过指状部件施加在注射器手指用凸缘与主体基部之间的压缩力保持。

23.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括具有注射器接纳槽的主体，所述注射器接纳槽的尺寸设计为能够接纳注射器筒。

24.根据权利要求13所述的方法，其中，所述壳体包括具有注射器接纳孔的圆盘状主体，从而在使用时，注射器插入所述注射器接纳孔中并由位于下侧拇指握持件上的用户拇指保持就位。