CN108137635B - 乙酸盐络合物和用于乙酸盐定量的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及乙酸盐定量的方法和可用于乙酸盐定量方法中的乙酸盐络合物。此类方法和络合物可用于其中需要乙酸盐定量的任何应用，包括在MRI和NMR波谱法中用于显像剂质量控制的13C超极化乙酸盐的浓度测量。所公开的乙酸盐络合物可由乙酸盐、Fe3+和磺基水杨酸以及乙酸盐、Fe3+和水杨酸制备。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年10月16日提交的美国专利申请号14/884,992的优先权，所述美国专利申请全文以引用的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及乙酸盐定量的方法和可用于乙酸盐定量方法中的乙酸盐络合物。此类方法和络合物可用于其中需要乙酸盐定量的任何应用，包括用于MRI和NMR波谱法中的用于显像剂质量控制的13C超极化乙酸盐的浓度测量。
背景技术
药物产品的质量控制(“QC”)分析是基本任务，其帮助确保用于卫生保健领域的产品的安全性，并且消除不合格产品进入患者内的风险。在一些情况下，药物产品的QC必须在产品制备后不久且在注射到患者内之前立即执行。其最终制备在注射前立即发生的药物产品的一个例子是用于MRI和NMR波谱法中的超极化显像剂。
完成用于MRI和NMR波谱法中的显像剂的超极化，以增加显像剂中的灵敏度；然而，这种超极化只能在将显像剂注射到患者内之前立即执行，因为超极化显像剂具有非常短的寿命。即，显像剂必须在几分钟内从其生产源快速转移到其预期最终用途的位置(即注射到患者内)。对于这样的产品，在注射前立即执行的QC分析是唯一的选项。另外，QC分析必须在短时间段内执行，而不对患者引入任何另外的化学品，并且保存药物产品的无菌性。用于这种QC分析的装置是已知的，并且它们的描述可在例如美国专利号7,803,320、7,519,492和7,610,157中找到。
常见的超极化显像剂是13C1-丙酮酸盐，如例如在美国专利号8,731,640、8,763,410和7,633,290中公开的。除丙酮酸盐之外，乙酸盐已知对许多代谢过程都很重要。然而，与可通过其紫外线吸收容易测量的丙酮酸盐不同，乙酸盐没有用于QC目的的这种吸收。来自乙酸盐制剂的几乎瞬间和强烈的信号对于满足13C QC要求至关重要。有一种已知的利用基于酶的检测方法的乙酸盐测定方法，如例如在美国专利4,035,239中所述。然而，基于酶的乙酸盐测定方法是耗时的，由于超极化乙酸盐非常短的寿命，这使得它们不适合于超极化乙酸盐的QC。另外，基于酶的乙酸盐测定方法是昂贵的。此外，由于酶批次的稳定性和活性差异，通常需要使用已知的乙酸盐标准的额外校准步骤。
文献还报道了在Fe(III)离子的存在情况下，基于罗丹明6G-苯基脲(RGPU)缀合物的乙酸盐离子的比色和荧光测定。(Hu等人，Chem.Commun.，47：1622-1624(2011))。在该测定中，乙酸盐离子的添加促使RGPU-Fe络合物的解离和游离RGPU的释放，这导致荧光变化和颜色从粉红色变为无色。这种基于RGPU的测定的反应介质是水利乙腈的1∶1混合物，并且可检测的乙酸盐浓度范围为0-200nM。然而，该浓度范围比超极化显像剂的QC所需的低约六个数量级。另外，这种基于RGPU的测定在100％水溶液中不起作用，并且因此需要多个稀释步骤，以调整乙酸盐浓度并且调整含有乙酸盐的液体组合物的性质用于最佳测定条件。因此，基于RGPU的方法是繁琐、耗时和不可靠的。相应地，需要快速和廉价的乙酸盐测定方法，其优选使用水作为溶剂。本中请公开的方法和络合物解决了这一需要，并且可用于在广泛多样的应用中测定乙酸盐，包括但不限于超极化乙酸盐显像剂的测定。
发明内容
本申请的实施例克服了与已知乙酸盐测定方法相关的上述缺点。
我们已发现了可用于乙酸盐定量的新型乙酸盐络合物。因此，在一个实施例中，本中请涉及乙酸盐络合物，其中所述乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
或式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-。
在另一个实施例中，本申请涉及包含乙酸盐络合物和溶剂的组合物，其中所述乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
或式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-。
在另一个实施例中，本申请涉及用于确定样品中的乙酸盐浓度的方法，所述方法包括：使所述样品与Fe3+和酸化合物接触，其中所述酸化合物选自磺基水杨酸和水杨酸，由此形成乙酸盐络合物；其中当酸化合物是磺基水杨酸时，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
其中当酸化合物是水杨酸时，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-；并且光度测量乙酸盐络合物以确定样品中的乙酸盐浓度。
在另一个实施例中，本申请涉及用于确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度的方法，所述方法包括：使样品与Fe3+和酸化合物接触，其中所述酸化合物选自磺基水杨酸和水杨酸，由此形成乙酸盐络合物；其中当酸化合物是磺基水杨酸时，乙酸盐络合物包含13C超极化乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
其中当酸化合物是水杨酸时，乙酸盐络合物包含13C超极化乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-；并且光度测量乙酸盐络合物以确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度。
有利地，根据本申请的实施例的方法是廉价的，与当前基于丙酮酸盐的定量平台相容，并且允许快速且精确的乙酸盐定量。此外，根据本申请实施例的方法可方便地使用，其中水作为溶剂。
本申请所述的根据本申请实施例的乙酸盐络合物和方法的新型和有利特征克服了常规乙酸盐测定方法的缺点。
附图说明
当参考附图阅读以下详细描述时，本申请的这些和其它特征、方面以及优点将变得更好理解，其中在所有附图中相同的标号表示相同的部分，其中：
图1显示了Fe3+/SSA络合物在水溶液中的作业图(Job plot)。
图2显示了一系列Fe/SSA/乙酸盐混合物的吸收光谱。
图3显示450nm吸光度相对于乙酸盐摩尔分数的作业图。
图4显示了乙酸盐/Fe/SSA络合物的吸收光谱。
图5显示了基于乙酸盐/Fe/SSA络合物的吸光度，在两种不同pH条件下乙酸盐标样的校准曲线。
图6显示传递函数研究结果的图形表示。
图7显示了Fe3+/SA络合物在水溶液中的作业图。
图8显示了一系列Fe/SA/乙酸盐混合物的吸收光谱。
图9显示465nm吸光度相对于乙酸盐摩尔分数的作业图。
图10显示了基于乙酸盐/Fe/SA络合物的吸光度的乙酸盐标样的校准曲线。
图11显示了使用QC光学模块影响乙酸QC方法的因素的因果图。
图12显示了用于超极化13C乙酸盐QC的潜在流体路径底板设计的示意图。
具体实施方式
在以下说明书和权利要求书中，将引用若干术语，所述术语应定义为具有以下含义。
除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数情形。
如本文在整个说明书和权利要求书中所使用的近似语言可应用于修饰可以许可的方式变化而不会导致其相关的基本功能改变的任何定量表示。相应地，由一个或多个术语例如“约”修饰的值不限于所指定的精确值。在一些情况下，近似语言可以对应于用于测量所述值的仪器的精度。
如本文使用的，术语“光度测量”指测量光的任何方法。因此，光度测量包括测量光吸收，包括通过比色法测量光吸收。测量光的合适方法包括光吸收，是本领域已知的。例如，海洋光学纤维光学光谱仪可用于测量吸光度并且确定吸光度值。孔板读数器或UV-可见光谱仪可用于测量吸光度。此外，可使用诸如LED的光源和诸如光电二极管的光电检测器。
在本申请的方法中，可通过使用实例部分中提供的传递函数方程来执行从光度测量来确定乙酸盐浓度。通过光度测量来确定乙酸盐浓度还可通过用具有已知乙酸盐浓度的参考样品进行实验以获得校准曲线来执行。获得的校准曲线然后可用于确定来自具有未知乙酸盐浓度的样品的乙酸盐浓度。
如本文使用的，术语“设计用于13C超极化乙酸盐的质量控制的装置”指可用于超极化显像剂的QC中的任何装置，其中所述装置配备为光度测量本文公开的至少一种乙酸盐络合物。例如，已知的超极化丙酮酸盐QC装置可用于光度测量本文公开的至少一种乙酸盐络合物。这种装置的一个潜在例子在实例13中得到描述。
本申请涉及乙酸盐测定方法和可用于所公开的乙酸盐测定方法中的乙酸盐络合物。在一个实施例中，本申请涉及包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物的乙酸盐络合物：
或式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-。
在一个实施例中，乙酸盐络合物中的乙酸盐是13C超极化乙酸盐。在另一个实施例中，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物。在又一个实施例中，乙酸盐络合物具有式[乙酸盐]3n([Fe3+][式(Ia)的化合物])n，其中n是1至3的整数。相应地，n可为1、2或3。
在一个实施例中，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物。在另一个实施例中，乙酸盐络合物具有式[乙酸盐][Fe3+][式(Ib)的化合物]。在又一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]m[Fe3+][式(Ib)的化合物]p，其中m是1至3的整数并且p是1至3的整数。相应地，m可为1、2或3。此外，p可为1、2或3。相应地，在一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐][Fe3+][式(Ib)的化合物]。在另一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]2[Fe3+][式(Ib)的化合物]2。在又一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]3[Fe3+][式(Ib)的化合物]3。
本申请还涉及包含本文公开的络合物的组合物。在一个实施例中，组合物包含乙酸盐络合物和溶剂，其中所述乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
或式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-。
在一个实施例中，本申请的组合物中的乙酸盐是13C超极化乙酸盐。
在一个实施例中，本申请的组合物的乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物。在另一个实施例中，乙酸盐络合物具有式[乙酸盐]3n([Fe3+][式(Ia)的化合物])n，其中n是1至3的整数。在一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。在又一个实施例中，n是3。
在另一个实施例中，本申请的组合物的乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物。在一个实施例中，乙酸盐络合物具有式[乙酸盐][Fe3+][式(Ib)的化合物]。在又一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]m[Fe3+][式(Ib)的化合物]p，其中m是1至3的整数并且p是1至3的整数。相应地，m可为1、2或3。此外，p可为1、2或3。
本申请的组合物还可包含乙二胺四乙酸(“EDTA”)和金属离子，其中金属离子选自Zn2+、Cu2+及其混合物。在一些实施例中，本申请的组合物可包括缓冲液。
在一个实施例中，本申请的组合物中的溶剂是水性溶剂。在另一个实施例中，本申请的组合物中的溶剂是水。
在另一个实施例中，本申请涉及用于确定样品中的乙酸盐浓度的方法，所述方法包括：使样品与Fe3+和酸化合物接触，其中所述酸化合物选自磺基水杨酸和水杨酸，由此形成乙酸盐络合物；其中当酸化合物是磺基水杨酸时，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
其中当酸化合物是水杨酸时，乙酸盐络合物包含乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-；并且光度测量乙酸盐络合物以确定样品中的乙酸盐浓度。
在一个实施例中，样品中的乙酸盐包含13C超极化乙酸盐。在另一个实施例中，该方法使用设计用于13C超极化乙酸盐的质量控制的装置执行。
在一个实施例中，酸化合物是磺基水杨酸，并且光度测量包括：在约350nm至约550nm的光波长下，测量乙酸盐络合物的吸光度值；并且根据乙酸盐络合物的吸光度值确定样品中的乙酸盐浓度。在该方法中使用的光波长也可为约430nm至约470nm。
在一个实施例中，酸化合物是水杨酸，并且光度测量包括：在约400nm至约650nm的光波长下，测量乙酸盐络合物的吸光度值；并且根据乙酸盐络合物的吸光度值确定样品中的乙酸盐浓度。在该方法中使用的光波长也可为约400nm至约520nm。
所述方法中的样品可包括乙酸盐和水性溶剂。样品还可进一步包括缓冲液。
在一个实施例中，本文公开的方法的乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]3n([Fe3+][式(Ia)的化合物])n，其中n是1至3的整数。相应地，n可为1、2或3。
在另一个实施例中，本文公开的方法的乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐][Fe3+][式(Ib)的化合物]。在另一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]m[Fe3+][式(Ib)的化合物]p，其中m是1至3的整数并且p是1至3的整数。相应地，m可为1、2或3。此外，p可为1、2或3。
在一个实施例中，使样品与Fe3+和酸化合物接触包括使样品与试剂组合物接触，所述试剂组合物包含Fe3+-磺基水杨酸络合物或Fe3+-水杨酸络合物。在一个实施例中，试剂组合物是液体。在另一个实施例中，试剂组合物是干粉。
在一个实施例中，样品还进一步包含EDTA，并且试剂组合物还包含金属离子，其中所述金属离子选自Zn2+、Cu2+及其混合物。在一个实施例中，试剂组合物还进一步包含缓冲液。
在另一个实施例中，本申请涉及用于确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度的方法，所述方法包括：使样品与Fe3+和酸化合物接触，其中所述酸化合物选自磺基水杨酸和水杨酸，由此形成乙酸盐络合物；其中当酸化合物是磺基水杨酸时，乙酸盐络合物包含13C超极化乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物：
其中当酸化合物是水杨酸时，乙酸盐络合物包含13C超极化乙酸盐、Fe3+和式(Ib)的化合物：
其中R1是-OH或-O-；并且R2是-OH或-O-；并且光度测量乙酸盐络合物以确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度。
在一个实施例中，该方法使用设计用于13C超极化乙酸盐的质量控制的装置进行。
在一个实施例中，酸化合物是磺基水杨酸，并且光度测量包括：在约350nm至约550nm的光波长下，测量乙酸盐络合物的吸光度值；并且根据乙酸盐络合物的吸光度值确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度。在该方法中使用的光波长也可为约430nm至约470nm。
在另一个实施例中，酸化合物是水杨酸，并且光度测量包括：在约400nm至约650nm的光波长下，测量乙酸盐络合物的吸光度值；并且根据乙酸盐络合物的吸光度值确定样品中的13C超极化乙酸盐浓度。在该方法中使用的光波长也可为约400nm至约520nm。
在一个实施例中，样品包含13C超极化乙酸盐和水性溶剂。在另一个实施例中，样品还包含缓冲液。
在一个实施例中，本文公开的方法的乙酸盐络合物可具有式[13C超极化乙酸盐]3n([Fe3+][式(Ia)的化合物])n，其中n是1至3的整数。在一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。在又一个实施例中，n是3。
在另一个实施例中，本文公开的方法的乙酸盐络合物可具有式[13C超极化乙酸盐][Fe3+][式(Ib)的化合物]。在又一个实施例中，乙酸盐络合物可具有式[乙酸盐]m[Fe3+][式(Ib)的化合物]p，其中m是1至3的整数并且p是1至3的整数。相应地，m可为1、2或3。此外，p可为1、2或3。
在一个实施例中，使样品与Fe3+和酸化合物接触包括使样品与试剂组合物接触，所述试剂组合物包含Fe3+-磺基水杨酸络合物或Fe3+-水杨酸络合物。在一个实施例中，试剂组合物是液体。在另一个实施例中，试剂组合物是干粉。
在一个实施例中，样品还包含EDTA，并且试剂组合物还包含金属离子，其中所述金属离子选自Zn2+、Cu2+及其混合物。在一个实施例中，试剂组合物还进一步包含缓冲液。
此书面描述使用实例来公开本申请，包括最佳模式，并且还使得本领域的任何技术人员能够实践本申请，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何所并入的方法。本申请的可获专利的范围并不限于所提供的实例的范围，且可包括本领域技术人员所想到的其他实例。如果此类其他实例具有并非不同于权利要求书的字面语言的结构要素，或如果它们包括与权利要求书的字面语言无实质差异的等效结构要素，那么此类其他实例希望在权利要求书的范围内。
实施例
实施例1
Fe/SSA络合物的作业图
Fe3+/SSA络合物形成已普遍用作铁定量的比色法。铁和SSA在酸性介质中形成1∶1的紫色络合物，并且当pH增加到中性和碱性范围时，转变为橙色和黄色。在我们的研究中，Fe/SSA由于存在SSA而在酸性水溶液中制备。将不同体积的1mM Fe3+与1mM SSA溶液混合，总体积保持恒定在2mL。Fe3+和SSA的总摩尔浓度保持恒定。使用海洋光学纤维光学光谱仪装置和UV-Vis光源进行吸光度测量。如图1所示，通过连续改变Fe3+的摩尔比来测量吸光度变化以获得作业图。例如，在Fe(III)比为0.2时，将0.4mL 1mM Fe3+与1.6mL 1mM SSA溶液混合。在490nm处的峰值吸光度在0.5摩尔比下达到最大值，这对应于Fe3+与SSA的1∶1化学计量。
实施例2
乙酸盐、Fe3+和SSA混合物研究
将Fe3+与单独的乙酸盐混合不生成任何颜色，这是预期的。将试剂A(0.5mM Fe3+、200mM乙酸盐)和试剂B(0.5mM Fe3+、200mM SSA)以不同的摩尔比混合，以研究乙酸盐、Fe3+和SSA的混合物。例如，在以0.2的乙酸盐摩尔比下，将0.4mL试剂A与1.6mL试剂B混合。铁浓度就SSA和乙酸盐组合的总浓度而言保持恒定。结果如图2所示。如图2中所示，当乙酸盐的摩尔分数小于0.5时，吸光度光谱在490nm处具有最大吸光度，这与Fe/SSA络合物吸光度一致。随着乙酸盐的摩尔分数增加，吸光度最大值偏移至470nm。一旦摩尔分数大于0.7，峰值吸光度首先增加，然后降低。在0.5至1.0的摩尔分数范围内的数据点用二次多项式函数拟合，其在0.75摩尔比下产生最大值。这对应于具有3摩尔乙酸盐/1摩尔Fe3+/1摩尔SSA的摩尔比(即乙酸盐∶Fe3+∶SSA的3∶1∶1的摩尔比)的乙酸盐、Fe3+和SSA络合物(“乙酸盐/Fe/SSA络合物”)。
出于准确性和再现性考虑，Fe3+浓度保持在0.5-0.65mM范围内，以便具有相对大的吸光度信号，同时不超过99％吸光度(A＝2)。图3所示，随着乙酸盐的摩尔分数在0.5和0.7之间增加，实现了最大的吸光度变化对乙酸盐浓度的影响。因为所需的乙酸定量浓度范围为200-300mM，所以关于这个乙酸盐浓度范围内的最佳SSA浓度计算为130-200mM。
实施例3
乙酸盐/Fe/SSA络合物的制备
Fe3+和磺基水杨酸(“SSA”)试剂(“Fe/SSA试剂”)通过将FeCl3和5-磺基水杨酸二水合物溶解于水中至0.65mM Fe3+和200mM SSA的终浓度来制备。由于SSA的存在，Fe/SSA试剂溶液为酸性。
通过将乙酸稀释至含有Tris和氢氧化钠的碱性缓冲液来制备乙酸盐标样。例如，将5g乙酸与83.6g碱性缓冲液(720mM NaOH和400mM TRIS)和110g稀释介质(0.1％EDTA的水溶液)混合，以制备pH 7.6的约～410mM乙酸盐储备溶液的最终乙酸盐储备溶液。然后用稀释介质稀释乙酸盐储备溶液，以根据需要制备200-300mM乙酸盐样品。
通过将Fe/SSA试剂溶液(1mL)与乙酸盐标样的水溶液(1mL)以1∶1的体积比混合，制备乙酸盐、Fe3+和SSA的乙酸盐络合物(“乙酸盐/Fe/SSA络合物”)溶液。
实施例4
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SSA络合物-光谱法测量
通过实例3中制备的乙酸盐/Fe/SSA络合物的溶液的吸光度测量来完成乙酸盐定量。吸光度测量通过1cm路径长度的比色杯执行。使用海洋光学纤维光学光谱仪(USB4000)和UV-Vis光源用于初始评估。在测量和传递函数研究期间，使用基于QC板的LED-光电二极管(PD)，所述QC板设计用于商业系统中的丙酮酸检测。具体地，使用1cm路径长度的
比色杯(照射和老化)、通道4LED(450nm)和通道3PD检测。吸光度测量结果如图4所示。
实施例5
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SSA络合物-用于确定乙酸盐浓度的校准
图5显示了基于乙酸盐/Fe/SSA络合物在pH 6.8至8.2下的吸光度值的乙酸盐标样的校准曲线。在400mM乙酸盐储备溶液的制备过程中，将不同量的中和缓冲液与乙酸混合以达到最终PH值为6.8至8.2，然后将400mM乙酸盐储备溶液稀释至200至300mM之间的五种不同浓度。将1mL数量的这些乙酸盐溶液与1mL Fe/SSA试剂混合，并且通过海洋光学纤维光学光谱仪装置测量吸光度。
实施例6
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SSA络合物-计量(Gage)和传递函数研究
中心络合物(响应面)设计用于研究实验因素，并且使用QC模块确定传递函数以校准乙酸盐浓度(表1)。在每个温度块内以随机次序执行总共50次运行，并且运行每个温度块的顺序同样随机化。EPA代表电子顺磁剂，并且本研究中的EPA为Tris(8-羧基-2，2，6，6-四(2-(1-甲氧基-2，2-d2-乙基))-苯并[1，2-d：4，5-d’]双(二硫杂环戊二烯-4-基)甲基钠盐。它存在于最终溶解的极化乙酸盐溶液中，并且由于它在可见光范围内的吸光度，它被包括在DOE中。我们考虑了用于pH调整的Tris缓冲液(-0.03pH/度)的温度敏感性。所有标准的pH值在室温下调整至对应于在30℃下的所需实验设计。例如，乙酸盐标样调整至在21℃下的pH＝7.47，这对应于在30℃下的pH＝7.2。将用于实验设计(“DOE”)的吸光度值输入
(版本8.0.6)用于分析。不进行转化。表1提供了基于中心络合物(响应面)设计的实验参数设置的信息。
表1.用于乙酸盐定量研究的中心络合物设计。
| 名称 | 低 | 高 | 轴向点_低 | 轴向点_高 |
| 乙酸盐浓度(M) | 0.23 | 0.27 | 0.202 | 0.298 |
| pH | 7.2 | 7.8 | 6.8 | 8.2 |
| 温度(℃) | 31 | 35.5 | 27.9 | 38.6 |
| [EDTA](g/L) | 0.098 | 0.102 | 0.095 | 0.105 |
| [EPA](μM) | 1.2 | 2.8 | 0.1 | 3.9 |
表2显示了DOE运行的ANOVA分析结果。发现乙酸盐浓度、pH值、温度、乙酸盐浓度*pH和pH2是显著的。EPA不显著，很可能是由于来自乙酸盐/Fe/SSA络合物的大量吸收。发现具有浓度±2％变化的EDTA也不显著。R2(0.9920)和R2 调整的(0.9911)之间的良好一致性提示传递函数中使用的术语是显著的。R2(0.9920)和R2预测的(0.9888)之间的一致性表明模型的质量非常高。
传递函数用于基于测量的50个点的吸光度值预测乙酸盐浓度。剩余标准差(RSD)，特别是RSD250mM，计算为0.7％(1.8mM)(表3，图6)。如果温度输入要从传递函数中去除，则可稍微调整方程(参见表2)。RSD250mM计算为略差至0.8％(2mM)，但仍良好地在3％的规格范围内。
表2.基于乙酸盐/Fe/SSA络合物的乙酸盐QC的分析，包括显著因素和转移函数的ANOVA分析统计。
表2列出了来自
的分析结果，包括对于乙酸盐定量有重要意义的因素，模型如何良好地拟合实验数据和转移函数，以基于输入因素例如Ab、pH、温度等得到乙酸盐浓度。
表2的等式1和2中的符号具有下述含义：
“[乙酸盐]”具有“乙酸盐的摩尔浓度”的含义；
“-”符号具有“减去”的含义
“+”符号具有“加上”的含义；
“E-03”具有“乘以10-3”，即“乘以0.001”的含义；
“Abs”缩写具有“吸光度”的含义；
“pH”具有“含有乙酸盐/Fe/SSA络合物的溶液的pH值”的含义；
“温度”具有“含有乙酸盐/Fe/SSA络合物的溶液的温度(℃)”的含义；
“*”符号具有“乘法”的含义；
“/”符号具有“除法的含义；和
“∧”符号具有“幂”的含义。
表3.基于来自表2的两个校准等式预测的乙酸盐浓度。
表3表明当使用来自表2的等式1或2时，相对误差引入乙酸盐定量。表3显示，伴随消除作为输入参数之一的温度，对乙酸盐定量的影响可忽略不计。
制备在一系列乙酸盐浓度、pH和温度上分布的另外10个验证点。制备10个乙酸盐样品，然后与Fe/SSA试剂(1mM Fe(NH4)(SO4)2，200mM SSA)以1：1体积混合。来自表2的等式2用于预测。图6绘制了50个DOE点和10个验证点。与其他验证点相比，具有pH 6.8的一个验证样品更偏离线性模型，这可能与在这个pH下的弱缓冲能力有关。用于验证集合的RSD250mM计算为2.66％，这仍在3％规格要求(RSD250mM，排除pH 6.8数据等于2％)内。
使用QC光学模块的传递函数研究
尽管发光二极管-光电二极管模块已证实足以在计量研究中区分乙酸盐浓度，但存在可影响检测到的吸光度信号的许多因素，导致测量误差。图11是列出了一系列可能因素的因果图。
在完成实验设计(“DOE”)之前已完成了一系列实验以筛选因素。pH和温度是已知的因素。发现以1.2-1.8％的甘油不会显著影响吸光度信号。EDTA是强络合剂，当它与Fe3+络合以形成无色络合物时，引起吸光度降低。
在溶解介质中存在0.1g/L EDTA(0.27mM)不会阻止乙酸盐/Fe/SSA络合物的形成，但EDTA的20％波动将具有显著影响。EDTA波动的一种可能的缓解是提供第二种金属离子以与EDTA络合，因此“缓冲”EDTA噪音。如果EDTA在浓度中变化20％，则200mM ZnCl2的添加已证实将吸光度波动降低至0.08％。后来发现含有ZnCl2的反应混合物具有缓慢衰减(20分钟后15％的损失)。这不是QC方法的因素，因为检测将在几秒内完成。
实施例7
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SSA络合物-对于乙酸盐样品中的EDTA效应的补偿
如果EDTA存在于乙酸盐样品的水溶液中，并且如果EDTA浓度从样品到样品以大百分比波动，则这可影响乙酸盐校准。添加金属离子，如Cu2+和/或Zn2+，可改进Fe/SSA试剂对EDTA波动的稳健性。经调整的Fe/SSA试剂可包括：1mM Fe(NH4)(SO4)2，其是1mM Fe3+的来源；200mM 5-磺基水杨酸；和200mM ZnCl2。Fe/SSA试剂的另一个例子可包括：1mM Fe(NH4)(SO4)2；200mM 5-磺基水杨酸；和200mM CuCl2。然后将Fe/SSA试剂与乙酸盐样品的水溶液(pH 6.8-8.2)以1∶1的体积混合。例如，1mL Fe/SSA试剂溶液将与1mL乙酸盐水溶液样品混合。
实施例8
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SSA络合物-使用经干燥的铁/SSA试剂
为了简化乙酸盐定量过程，可将固定量的Fe/SSA试剂等分到空容器或光学比色杯中，并且允许在室温下或在加热器上干燥。然后可获得经干燥的Fe/SSA试剂。乙酸盐样品的水溶液的随后添加溶解经干燥的Fe/SSA试剂粉末，并且导致乙酸盐/Fe/SSA络合物的形成。该程序适合于现场应用和QC应用。经干燥的Fe/SSA试剂非常易溶于水，这有利于快速反应和快速测量。例如，可在1cm路径长度的比色杯内干燥1mL Fe/SSA试剂，例如1mM Fe(NH4)(SO4)2和200mM 5-磺基水杨酸的水溶液。1-2mL乙酸盐样品的水溶液(pH 6.8-8.2)的随后添加导致乙酸盐/Fe/SSA络合物的形成，用于吸光度测量和样品中的乙酸盐定量。以较高浓度的少量Fe/SSA试剂也可用于加速干燥过程。
实施例9
Fe/SA络合物的作业图
通过在连续改变Fe3+的摩尔比的同时测量吸光度变化来获得图7中所示的作业图。Fe3+和水杨酸(“SA”)的总摩尔浓度保持恒定。将不同体积的1mM Fe3+与1mM SA溶液混合，总体积保持恒定在2mL。例如，在0.2的Fe3+摩尔比时，将0.4mL 1mM Fe3+与1.6mL 1mM SA溶液混合。使用海洋光学纤维光学光谱仪装置和UV-Vis光源用于吸光度测量。在520nm处的峰值吸光度在0.6-0.7之间的SA摩尔比下达到最大值，这对应于Fe∶SA的1∶3化学计量。
实施例10
乙酸盐、Fe3+和SA混合物研究
为了研究乙酸盐、Fe3+和SA的络合物(“乙酸盐/Fe/SA络合物”)，试剂A(1mM Fe3+、15mM乙酸盐)和试剂B(1mM Fe3+、15mM SA)以不同的摩尔比混合。铁浓度以及SA和乙酸盐的总组合浓度保持恒定。例如，在0.2的乙酸盐摩尔比下，将0.4mL试剂A与1.6mL试剂B混合。使用海洋光学纤维光学光谱仪装置和UV-Vis光源用于吸光度测量。结果如图8所示。加入乙酸盐后，吸光度最大值开始向较低的波长移动(从Fe3+/SA的520nm到465nm)。
如图9所示，一旦摩尔分数大于0.5，峰值吸光度首先增加然后减小。这对应于Fe3+(乙酸盐)m(SA)m的乙酸盐/Fe/SA络合物式，其中m可为1、2或3。
数据表明对于乙酸盐浓度低于SA的浓度，吸光度随着乙酸盐浓度而增加。一旦乙酸盐浓度高于SA的浓度，吸光度就随着乙酸盐浓度的增加而降低。
实施例11
乙酸盐/Fe/SA络合物的制备和校准
通过溶解硫酸铁(III)铵和水杨酸以达到1mM Fe3+和15mM SA的最终浓度来制备Fe3+和水杨酸(“SA”)试剂(“Fe/SA试剂”)。通过类似于实施例3中所述的程序制备乙酸盐标样。
通过将Fe/SA试剂溶液与乙酸盐标样的水溶液以1∶1体积比混合来制备乙酸盐、Fe3+和SA的乙酸盐络合物(“乙酸盐/Fe/SA络合物”)的溶液。使用海洋光学纤维光学光谱仪装置和UV-Vis光源进行吸光度测量。
为了定量200-300mM乙酸盐，乙酸盐溶液和1mM Fe3+/15mM SA的1∶1混合物已生成了如图10所示的校准曲线。吸光度变化与乙酸盐浓度之间存在相关性。吸光度与乙酸盐浓度呈线性相关。
实施例12
用于乙酸盐定量的乙酸盐/铁/SA络合物-对于乙酸盐样品中的EDTA效应的补偿
如果EDTA存在于乙酸盐样品的水溶液中，并且如果EDTA浓度从样品到样品以大百分比波动，则这可影响乙酸盐校准。添加金属离子，如Cu2+和/或Zn2+，可改进Fe/SA试剂对EDTA波动的稳健性。经调整的Fe/SA试剂可包括：1mM Fe(NH4)(SO4)2，其是1mM Fe3+的来源；200mM水杨酸；和200mM ZnCl2。Fe/SA试剂的另一个例子可包括：1mM Fe(NH4)(SO4)2；200mM水杨酸；和200mM CuCl2。然后将Fe/SA试剂与乙酸盐样品的水溶液(pH 6.8-8.2)以1∶1的体积混合。例如，1mL Fe/SA试剂溶液将与1mL乙酸盐水溶液样品混合。
实施例13
超极化乙酸盐的QC
用于超极化显像剂的QC的一般程序是本领域已知的，并且例如在美国专利号7,803,320和7,519,492中描述。这些程序可用于本文描述的方法用于超极化乙酸盐的QC。
例如，在一个实施例中，超极化的13C乙酸盐样品进入包括比色杯的QC附件内，其允许产品的QC分析。Fe/SSA试剂可在比色杯或流动路径中预干燥。所形成的络合物的光学测量可使用LED-光电二极管装置或其他装置来完成。专门的QC附件可为加入用于丙酮酸盐试剂QC使用的现有附件中的额外比色杯。
离线版本也可同样实施。海洋光学光谱仪或LED-光电二极管设置可用于测量。可将Fe/SSA试剂预等分或在比色杯中干燥，然后可将固定量的溶解的13C乙酸盐溶液加入比色杯中用于测量。络合物的形成和测量可在几秒内完成，满足QC的速度要求。
图12显示了用于超极化13C乙酸盐QC的潜在流体路径底板设计的示意图。流体路径底板含有用于吸光度/荧光测量的模制
比色杯和用于NMR中的液态偏振(LSP)测量的圆柱形支架。电子顺磁剂(“EPA”)直接通过其UV-Vis吸光度来测量；因此不需要另外的试剂。收到的产品首先到达EPA比色杯。然后产品在到达测定比色杯之前通过NMR灯泡，用于pH和乙酸盐检测。流动可以顺序或同时发生。对于pH测量，pH敏感的荧光染料预设置在NMR灯泡的尖端内；收到的产品溶解染料，并且混合物到达1cm路径长度的比色杯用于测量。可加入另外的NMR灯泡/比色杯用于保存经干燥的Fe/SSA试剂。收到的产品溶解铁/SSA试剂，并且混合物到达1cm路径长度的比色杯。因此，可对超极化13C乙酸盐定量的乙酸盐/Fe/SSA络合物获取光度测量。
虽然本文中仅说明和描述本申请的某些特征，但本领域技术人员将想到许多修改和改变。因此，应理解，所附权利要求书旨在涵盖如属于本申请的真实精神内的所有此类修改和改变。
本申请自始至终参考了各种参考文献。这些参考文献的公开内容全文在此以引用的方式并入，如同它在本文中书写一样。
Claims (5)
1.一种用于确定样品中的乙酸盐浓度的方法，所述方法包括：
使所述样品与 Fe3+和酸化合物接触，其中所述酸化合物是磺基水杨酸，由此形成包含乙酸盐、Fe3+和式(Ia)的化合物的乙酸盐络合物；
(Ia)
其中
R1是-OH或-O-；和
光度测量所述乙酸盐络合物以确定所述样品中的乙酸盐浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品中的乙酸盐包含13C超极化乙酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法使用设计用于13C超极化乙酸盐的质量控制的装置来执行。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述酸化合物是磺基水杨酸，并且其中光度测量包括：
在350 nm至550 nm的光波长下测量所述乙酸盐络合物的吸光度值；和
根据所述乙酸盐络合物的吸光度值确定所述样品中的乙酸盐浓度。
5.根据权利要求3所述的方法，其中使所述样品与Fe3+和所述酸化合物接触包括使所述样品与试剂组合物接触，所述试剂组合物包含Fe3+-磺基水杨酸络合物。
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