CN108137370A

CN108137370A - 制备用于替代硬组织缺陷的医用材料的方法及由其制备的医用材料

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Publication number: CN108137370A
Application number: CN201680059400.7A
Authority: CN
Inventors: 柳美英; 朴圣南; 徐晙赫; 柳昡丞
Original assignee: MI Tech Co Ltd
Current assignee: CG Bio Co Ltd
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2016-08-19
Publication date: 2018-06-08
Anticipated expiration: 2036-08-19
Also published as: ES2831320T3; US20180256779A1; JP2018533995A; KR20170023353A; EP3339257A1; JP6892437B2; BR112018003409B1; EP3339257A4; EP3339257B1; KR101847522B1; US10668182B2; WO2017034243A1; BR112018003409A2; BR112018003409A8; CN108137370B

Abstract

本发明涉及一种生产用于替代硬组织损失部分的医用材料的方法以及由其生产的医用材料，更具体地，通过压制成形生物活性玻璃粉末，然后在低于生物活性玻璃的玻璃化转变温度的相对低的温度下进行第一热处理，然后加工成期望的形状，并且在高于生物活性玻璃的玻璃化转变温度的温度下进行第二热处理而提供医用材料，以克服用作现有硬组织替代材料的羟基磷灰石的低抗压强度缺陷，同时能够定制生产与体内硬组织损失部分形状匹配的期望形状，使热冲击最小化，并且也能够表现出骨融合特性。

Description

制备用于替代硬组织缺陷的医用材料的方法及由其制备的医用材料

技术领域

本发明涉及一种制备用于替代硬组织缺陷的医用材料的方法以及由其制备的医用材料。

背景技术

构成人体的硬组织由67重量％的无机材料和33重量％的有机材料组成，且无机材料由磷灰石组成，其主要成分为Ca/P。由于无机材料的组成比例高，所以当发生硬组织缺陷时，通过使用合成羟基磷灰石可以进行替代。然而，合成羟基磷灰石的缺点在于，由于其低抗压强度而难以应用于需要机械稳定性的各种场所。

羟基磷灰石是一种代表性的骨传导性材料，当其与移植部位的外周缺陷接触时，其直接附接于骨头。该材料在与缺陷部位精确接触时引起骨融合。但是，如果该材料未与缺陷部位接触，则可能由于移植材料的微动而损伤周围的骨头。因此，其设计能够精确地针对移植部位定制以增强治疗效果。

典型陶瓷材料的特性在于抗压强度、硬度和耐磨性优异。此外，由于陶瓷材料以氧化物的形式存在，因此它们对由化学物质引起的腐蚀具有优异的耐受性。陶瓷材料的优异物理/化学稳定性使其在用于各种部件时具有显著提高预期寿命的优点。然而，由于材料的刚性，其加工困难，因此，复杂模塑品的制备是不可能的。

由于陶瓷材料的刚性因热处理(例如烧结)而出现，因此通常在热处理之前完成模塑，并且在热处理之后，使用抛光方法加工一些材料。陶瓷模塑品能够通过在烧结前简单地对粉末施加压力来制造，或者通过将粉末制成浆状，然后将其浇铸、注塑成型或挤出成型来制造。将如上制得的模塑品在原料的烧结温度下加热处理，从而完成制备。当在热处理之前成型产品设计时，需要实施该设计的模具，并且该模具只能用于制造相应的设计。

在实施各种产品设计时，需要在热处理后进行加工。由于陶瓷的特性，这种方法是不利的，因为它需要相当多的时间和成本。另外，由于表面的高硬度在不切实际的加工过程中可能引起缺陷，所以可能由于加工而增加缺陷率。如果在将其移植到人体后由于加工缺陷而发生损伤，不仅移植部位严重受损，而且还应该进行再次手术。

因此，在制备用于替代硬组织的材料时，必须生产定制为精确适合缺陷部位的材料。

发明内容

[技术问题]

本发明的目的是提供一种用于替代硬组织缺陷的精确适合缺陷部位的定制医用材料及其制备方法。

[技术方案]

本发明的第一方面提供一种用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料，其包括：第一步骤，其中通过模压成型生物活性玻璃的粉末来制备模塑品；第二步骤，其中对模塑品进行650℃至745℃的第一热处理；第三步骤，其中加工经热处理的模塑品以形成硬组织缺陷的形状，所述形状在第二热处理期间根据预定的收缩率进行调整；以及第四步骤，其中对经加工的产品进行850℃至1200℃的第二热处理。

本发明的第二方面提供一种用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料，其通过第一方面的方法制备，并从而基于硬组织缺陷形式的单轴方向上的长度在5％或更小的误差范围内制备。

[有益效果]

在整个本发明中，体现复杂形式的高强度生物活性玻璃材料是可能的，因此，能够提供为患者的硬组织缺陷定制的医用材料。当应用根据本发明的制备方法时，由于该材料保持传统生物活性结晶玻璃的高强度性能，因此该材料不仅能够用于硬组织的一般结构，而且还能够用于需要机械稳定性的脊柱或面部区域的缺陷。

附图说明

图1是制备用于替代活体中的硬组织缺陷的根据本发明的医用材料的方法的示意图。

图2示出根据第一热处理中的温度的各轴的收缩率的调查结果。

图3示出根据第二热处理中的温度的模塑品的抗压强度的调查结果。

图4示出根据本发明实施方式的通过使用其制造的脊柱模型和盘状定制产品的模型制品。

图5示出将定制的盘状烧结产品与外围脊柱模型配对的图像。

图6示出根据本发明实施方式制备的在第一热处理之后进行加工的脊柱状模塑品(左上)和第二热处理之后的最终产品(右上)的图像，并示出将最终烧结产品与3D打印模塑品配对的图像。

具体实施方式

本发明的第一方面提供一种制备用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料的方法，其包括：第一步骤，其中通过模压成型生物活性玻璃的粉末来制备模塑品；第二步骤，在650℃至745℃下对模塑品进行第一热处理；第三步骤，其中加工经热处理的模塑品以形成硬组织缺陷的形状，所述形状在第二热处理期间根据预定的收缩率进行调整；以及第四步骤，其中在850℃至1200℃下对经加工的产品进行第二热处理。

本发明的第二方面提供一种用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料，其通过根据第一方面的方法制备，并从而基于硬组织缺陷形式的单轴方向上的长度在5％或更小的误差范围内制备。

以下，将详细描述本发明的构成。

羟基磷灰石已主要用作替代硬组织缺陷的现有医用材料。然而，羟基磷灰石的缺点在于，由于其低抗压强度而难以应用于需要机械稳定性的各种部位。

另一方面，生物活性玻璃是玻璃直接附接于骨头的显示骨融合特性的生物相容性材料，因此通过主要作为糊剂注入活体而用作骨修复和生成的生物材料。当生物活性玻璃在高温下煅烧时，其转变成结晶态，并因此能够表现出高抗压强度。然而，一旦生物活性玻璃转变成结晶态，由于其高抗压强度，难以自由加工成与体内硬组织缺陷的形状相匹配的期望形式。因此，生物活性玻璃具有增加加工时间和成本的缺点。此外，因为生物活性玻璃通过经过玻璃化转变温度(T_g)而液化，所以可能发生由热冲击引起的破裂。

在本发明中，生物活性玻璃的粉末被模压成型，然后在相对低的温度下，即低于生物活性玻璃的玻璃化转变温度，进行第一热处理。然后，将所得物加工成期望的形式，然后在高于生物活性玻璃的玻璃化转变温度的温度下进行第二热处理。因此，发现通过上述制备方法能够制备能与活体内的硬组织缺陷的形状相匹配的期望形式的医用材料，同时使热冲击最小化，并能够表现出骨融合特性，同时克服羟基磷灰石(其是目前使用的现有硬组织替代材料)的低抗压强度缺点。另外，在本发明中，通过控制生物活性玻璃粉末的模压成型产品的第一和第二热处理条件，在热处理期间，模塑品均匀且各向同性地收缩。因此，发现最终生产的用于替代硬组织缺陷的医用材料能够基于体内硬组织缺陷形状的单轴方向上的长度在5％或更小的误差范围内生产和定制。如上所述，本发明的用于替代硬组织缺陷的医用材料由直接附接于骨头的高强度生物活性结晶玻璃组成，因此能够将该材料应用于需要机械稳定性的部位。本发明基于这些发现。

也就是说，本发明的特征在于，为了通过生物活性玻璃的热处理来定制生物活性结晶玻璃，第一热处理在相对低的温度下进行，使得产品能够容易地用一般加工设备进行加工，然后通过对如此加工的模塑品进行第二热处理来生产最终产品。

如图1中所示，本发明的制备用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料的方法包括：

第一步骤，其中通过模压成型生物活性玻璃的粉末来制备模塑品；

第二步骤，在650℃至745℃下对模塑品进行第一热处理；

第三步骤，其中加工经热处理的模塑品以形成硬组织缺陷的形状，所述形状在第二热处理期间根据预定的收缩率进行调整；以及

第四步骤，其中在850℃至1200℃下对经加工的产品进行第二热处理。

优选地，本发明的方法可以进一步包括第五步骤，其中在第四步骤之后对进行了第二热处理的加工产品进行缓慢冷却。

第一步骤是通过模压成型粉末状的生物活性玻璃来制备模塑品的步骤。

如本文所用，术语“生物活性玻璃”是指表现出生物活性的玻璃组分，因为羟基磷灰石在移植到活体组织时在表面上形成羟基磷灰石；也就是说，该术语通常是指由无机材料组成的玻璃。

生物活性玻璃在本发明中不受特别限制，并且能够使用本领域中已知的任何玻璃。代表性地，能够使用基于SiO₂-CaO的生物活性玻璃，即含有氧化钙(CaO)和氧化硅(SiO₂)作为主要成分的生物活性玻璃。在本发明中，生物活性玻璃可以进一步包含MgO、B₂O₃、P₂O₅和CaF₂中的至少一种。

具体而言，生物活性玻璃能够进行由食品和药物管理局(FDA)批准的并且以商标Bioglass^TM商购获得的生物活性玻璃的基本组成的各种变化。Bioglass^TM组合物被称为45S5。在本发明的一个实施方式中，生物活性玻璃可以包含40mol％至70mol％的SiO₂和30mol％至60mol％的CaO。在本发明的另一个实施方式中，生物活性玻璃可包含35mol％至65mol％的SiO₂、10mol％至50mol％的CaO、以及1mol％至40mol％的选自MgO、B₂O₃、P₂O₅和CaF₂的至少一种。生物活性玻璃的各种组成的实例如下：

45S5：46.1mol％SiO₂、26.9mol％CaO、24.4mol％Na₂O和2.5mol％P₂O₅。

58S：60mol％SiO₂、36mol％CaO和4mol％P₂O₅。

70S30C：70mol％SiO₂和30mol％CaO。

S53P4：53mol％SiO₂、23mol％Na₂O、20mol％CaO和4mol％P₂O₅。

在本发明中，生物活性玻璃粉末的平均粒径可以是0.5μm至5μm。具体而言，本发明中适于模塑的生物活性玻璃粉末的平均粒径为1.8μm，并被限制为最大值5μm。

在本发明中，通过将生物活性玻璃粉末与分散剂进一步混合，然后将其模压成型，能够使模塑品中的生物活性玻璃粉末均匀分布。分散剂的实例可以是聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙二醇(PEG)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、石蜡、蜡乳液、微晶蜡、乙醇等中的至少一种。

第一步骤中的模压成型可以是冷等静压(CIP)。

由第一步骤获得的模塑体可以具有各种形式，例如块状、圆柱状等。

在第二步骤中，在650℃至745℃下对由第一步骤得到的模塑品进行第一热处理，从而将其凝聚至能够加工模塑品的强度水平。

第一热处理应该能够实现能够加工生物活性玻璃的模塑品的强度水平。当温度低于650℃时，模塑品的凝聚不会进行，因此模塑品在加工后可能容易损坏。当在750℃或更高的温度下进行热处理时，因为模塑品快速收缩，因此模塑品的强度和硬度增加，从而加工是不可能的。在本发明中，证实了当在750℃下进行第一热处理，然后在其后进行第二热处理时，发生了模塑品的严重损坏。因此，在本发明中，第一热处理的温度范围设定为650℃至745℃。其中，最适合的温度可以是700℃。当在700℃下进行第一热处理时，模塑品的体积收缩约5％，线性收缩率例如基于单轴方向上的长度的收缩率为约2％(图2)。

第三步骤是考虑到第二热处理期间的收缩率，将在第二步骤中进行了第一热处理的模塑品加工成硬组织缺陷的形状的步骤。

对于第三步骤中的加工，可以首先获得医学图像，并且可以基于医学图像进行缺陷建模。之后，将第二热处理期间的收缩率应用到缺陷建模结果以重新建模缺陷，然后基于上述缺陷重新建模结果加工进行了第一热处理的模塑品。

进行了第一热处理的模塑体的加工可以使用通常用于加工用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料的方法、装置和/或设备来进行。具体而言，可以使用能够进行多轴加工的CNC铣床、或5轴加工机、假牙加工机等进行加工。

在第四步骤中，在850℃至1200℃下对从第三步骤获得的加工产品进行第二热处理以烧结，从而形成高强度生物活性结晶玻璃。

在本发明中，如上所述，第二热处理期间的收缩能够通过在650℃至750℃下的第一热处理后的加工之后在850℃至1200℃下进行第二热处理来调节热处理条件，从而通过各向同性收缩来控制。也就是说，在第四步骤中的第二热处理期间的收缩率(通过其最终确定医用材料的形状(包括尺寸))能够通过根据本发明的热处理条件而控制为基于轴向方向上的每个长度在5％或更小的误差范围内恒定发生。

在本发明中，基于单轴方向上的长度，第二热处理期间的收缩率可以是15％至25％，例如16％至20％、或17％至19％。在本发明中，第二热处理期间的体积收缩率可以是30％至55％，例如40％至50％。

在本发明中，如上所述，生物活性玻璃含有SiO₂作为主要成分，因此其玻璃化转变温度(T_g)与800℃相差不大。在本发明中，不管烧结条件如何，由于在玻璃化转变温度800℃下的生物活性玻璃加工产品中出现严重损伤，因此将T_g从热处理温度中排除。

在本发明中，为了确认第二热处理中的适当温度，评价了在700℃以上的温度下烧结后的抗压强度。从导致产品快速收缩的烧结温度750℃观察到3000N或更高的抗压强度。另外，随着烧结温度升高，抗压强度大大增加。特别地，证实了在1000℃下进行第二热处理时，抗压强度为25000N或更高，表明了表现出高强度生物活性结晶玻璃的机械性能(图3)。因此，证实了根据本发明的第一热处理、加工和第二热处理保持了生物活性玻璃的固有性质，并且在第一热处理和第二热处理期间用于实现其的最佳温度分别为700℃和1000℃。

第五步骤是通过缓慢冷却进行了第二热处理的加工产品来最终获得用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料的步骤。

在进行了第一热处理的生物活性结晶玻璃的第二热处理期间，生物活性结晶玻璃在经过材料的T_g时迅速收缩，然后凝聚。由于玻璃材料的特性，在经过T_g时进行液相烧结，并且如果在相应的温度范围内发生热冲击，则产生严重的损坏。因此，在第二热处理(烧结)之后，应该逐渐降低温度以缓慢冷却模塑品，使得不存在热冲击。如果第二热处理后的缓慢冷却速率为5℃/min，则模塑品中发生严重的损伤，因此缓慢冷却速率应该小于5℃/min。因此，第五步骤中的缓慢冷却速率可以控制为小于5℃/min。具体而言，在本发明中证实了在以2℃/min的缓慢冷却期间在烧结产品中未发生损坏。

在本发明中，可以提供一种用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料，其基于活体中的硬组织缺陷形状的单轴方向上的长度以5％或更小的误差范围使用上述方法来制备。

根据本发明的用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料可以表现出8000N或更高，例如25000N或更高，特别是8000N至35000N的抗压强度。

由于生物活性玻璃的固有性质，根据本发明的用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料可表现出骨融合特性，从而在体内移植时能够有效地代替活体中的硬组织缺陷。

具体而言，根据本发明的医用材料可以是用于骨科用途的人造骨、人造关节、口腔颌面骨和颅骨，或用于牙科用途的人造牙科植入物。例如，根据本发明的医用材料可以是能够用于脊柱融合手术的盘状人造骨或用于面部重建手术的人造骨。

实施例

以下，将结合示例性实施方式来详细描述本发明。然而，本文公开的示例性实施方式仅用于说明性目的，而不应被解释为限制本发明的范围。

实施例1：取决于第一热处理的温度的收缩率的研究

使用冷等静压(CIP)对由46.1mol％SiO₂、26.9mol％CaO、24.4mol％Na₂O和2.5mol％P₂O₅组成的生物活性玻璃粉末(颗粒平均直径：1.8μm)进行等静压以制备块状模塑品。

将如此制备的模塑品在600℃、700℃和750℃下进行第一热处理。然后，研究取决于第一热处理的各个温度的各轴的收缩率。

在图2中代表性地示出了在700℃和750℃下的第一热处理的结果。

首先，在温度为低于650℃的600℃下，模塑品的凝聚没有进行，因此表明模塑品在其加工后易于损坏。

从图2中证实，当在750℃下进行热处理时，生物活性结晶玻璃的模塑品迅速收缩，因此，加工是不可能的，因为模塑品的强度和硬度增加。相反，证实了当在700℃下进行热处理时，模塑品的体积收缩约5％并且线性收缩率为2％。

实施例2：第二热处理中的温度条件的建立和取决于第二热处理的温度的收缩率的研究

将实施例1中制备的块状模塑品在700℃下进行第一热处理，然后在700℃以上的温度下进行烧结，以证实第二热处理的合适温度。之后，评估抗压强度。

将结果示于图3中。

在图3中证实，从表现快速收缩的温度750℃观察到3000N以上的抗压强度，并且随着烧结温度升高，抗压强度大大增加。特别地，证实了在1000℃下进行第二热处理时，抗压强度为25000N以上，表明保持了传统高强度生物活性结晶玻璃的机械特性。因此，证实了由本发明中建议的依次进行的第一热处理、加工和第二热处理组成的制备方法有助于保持生物活性玻璃的固有性质，并且证实了在第一热处理和第二热处理期间用于实现其的最佳温度分别为700℃和1000℃。

当在其最佳温度(700℃)下进行第一热处理，随后在其最佳温度(1000℃)下进行第二热处理时，研究每个轴的收缩率；以上证实了这些最佳温度。

将结果示于下表1中。

[表1]

第二热处理后的收缩率	A轴(％)	B轴(％)	C轴(％)	体积(％)
					1000℃	18.64±0.89	18.47±0.15	17.97±0.2	45.58±0.77

由表1证实，当在700℃下进行第一热处理，然后在1000℃下进行第二热处理时，模塑品在宽度、长度和高度方向上具有均匀收缩，从而表现出约18％的收缩率。与进行了第一热处理的模塑品相比，第二热处理后的最终模塑品的体积收缩45％。

实施例3：使用本发明的方法制备盘状医用材料

在通过使用生物活性结晶玻璃即生物活性玻璃粉末的模塑品的第一热处理、加工和第二热处理来制备定制产品的情况下，必须通过在各轴施加收缩率来进行定制产品的设计。

在实施例中，如实施例2所证实的，在各轴上施加18％的收缩率，生产能够用于脊柱融合的盘状医用材料。结果证实，医用材料是以与预期设计相同的方式生产的。

具体而言，将实施例1中制备的块状模塑品在700℃下进行第一热处理以得到模塑品。然后，如图4中所示，分析脊柱和盘状模型的结果，然后提取盘状。之后，将18％的收缩率施加到相应设计的每个轴以进行重新设计。对进行了第一热处理的模塑品进行加工。通过在1000℃下进行第二热处理然后以2℃/min缓慢冷却而获得的盘状烧结产品(图4)显示出与预期设计的偏差小于5％(表2)。另外，证实了当椎体的上部和下部与3D打印模型的上部和下部配对时，尺寸和曲率精确匹配，表明可以进行其定制的制备。

[表2]

分类	A(mm)	B(mm)	C(mm)
				设计	24.5	18.7	7.4
实际测量值	24.46±0.13	18.53±0.15	7.57±0.49
				误差	0.16％	0.9％	2.3％

实施例4：使用本发明的方法制备脊柱状的医用材料

证实了当使用实施例3中描述的本发明的方法生产医用材料时，能够有效地实现除了盘状之外的复杂的脊柱形式。

具体而言，对实施例1中制备的块状模塑品在700℃下进行第一热处理以得到模塑品。然后，如图5中所示，当将定制成脊柱状设计而加工的模塑品与第二热处理后的产品进行比较时，证实了模塑品已经以各向同性的方式均匀收缩(图6)。另外，证实了一部分脊柱形状的模塑品与另一部分形状的3D打印原型配对时，完美建立了整体的脊椎形状，表明其制备过程在实现形状中具有优异的效果(图6)。

Claims

1.一种制备用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料的方法，其包括：

第二步骤，其中对所述模塑品进行650℃至745℃的第一热处理；

第三步骤，其中加工所述热处理过的模塑品以形成硬组织缺陷的形状，所述形状在第二热处理期间根据预定的收缩率进行调整；以及

第四步骤，其中对所述加工产品进行850℃至1200℃的第二热处理。

2.根据权利要求1所述的方法，其还包括第五步骤，其中在第四步骤之后对进行了所述第二热处理的所述加工产品进行缓慢冷却。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物活性玻璃包含CaO和SiO₂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述生物活性玻璃还包含选自MgO、B₂O₃、P₂O₅和CaF₂中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物活性玻璃的粉末进一步与分散剂混合，然后进行模压成型。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述分散剂是聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙二醇(PEG)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、石蜡、蜡乳液、微晶蜡、乙醇或其混合物。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一步骤中的所述模压成型是冷等静压(CIP)。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二热处理期间的收缩是均衡收缩。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，基于单轴方向上的长度，所述第二热处理期间的收缩率为15％至25％。

10.根据权利要求2所述的方法，其中，所述第五步骤中的所述缓慢冷却以小于5℃/min的速率进行。

11.一种用于替代活体中的硬组织缺陷的医用材料，其通过权利要求1至10中任一项所述的方法制备，并从而基于硬组织缺陷形状的单轴方向上的长度在5％或更小的误差范围内制备。

12.根据权利要求11所述的医用材料，其表现出8000N或更高的抗压强度。

13.根据权利要求11所述的医用材料，其表现出骨融合特性。

14.根据权利要求11所述的医用材料，其是用于骨科用途的人造骨和人造关节、或用于牙科用途的人造牙科植入物。