CN108135929A - 使用光-酶分析物传感器进行连续健康监测的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本文所述的某些实施方案涉及用于连续葡萄糖监测的光学传感器、系统和方法。在一些实施方案中，公开了制备分层光学传感器的方法。所述光学传感器可以通过将多个片材层压在一起以形成最终传感器而形成。在一些实施方案中，传感器尖端包括氧气导管、酶促层和感测层。在一些实施方案中，所述传感器包括多个波导，所述波导构造成将光导向到诸如氧气感测聚合物的目标材料以及从所述目标材料导向光。还公开了关于用于附接光学传感器‑传输器系统的粘合剂系统的系统。还公开了关于传感器插入器系统的方法和系统。所述插入器可以包括刺血针尖端，所述刺血针尖端包括附接到所述刺血针尖端的第一表面的凸状特征件。

Description

使用光-酶分析物传感器进行连续健康监测的系统和方法
相关申请
本申请要求在2015年9月2日提交的美国临时申请号62/213,570的权益，出于所有目的，所述申请的全部内容以引用的方式整体并入本文。
背景
领域
所公开并描述的技术通常涉及：(1)连续健康监测，且更具体地涉及使用分析物传感器、分析引擎和知识库进行连续健康监测的方法和系统；(2)光-酶分析物传感器，例如分层葡萄糖传感器；(3)用于将医疗装置粘附到患者皮肤的系统和方法；(4)用于经皮插入用于连续葡萄糖监测系统的传感器的装置和方法；(5)在植入患者体内的光-酶传感器和粘附到患者皮肤的控制器之间的光学通信；和(6)使用具有到目标材料的分开的发射路径和激发路径的波导的光学酶分析物传感器，例如葡萄糖传感器。
相关技术的描述
糖尿病是血糖调控不足的疾病。在非糖尿病人群中，身体的β细胞监测葡萄糖，并在例如每分钟内为身体中的组织递送刚好适量的胰岛素以摄取适量的葡萄糖，保持血糖处于健康水平。在糖尿病患者中，该调控主要因以下原因而失败：1)胰岛素产生和分泌不足，和/或2)身体组织对胰岛素缺乏正常的敏感性。可以使用葡萄糖传感器来监测糖尿病患者的葡萄糖水平，从而允许适当剂量的糖尿病治疗，包括例如胰岛素。
更一般地讲，分析物追踪和监测使得能够改善包括糖尿病的疾病的监测、诊断和治疗。测量、监测和追踪分析物水平的现有方法可以包括对体液取样，制备用于测量的样品，以及估算样品中的分析物水平。例如，糖尿病患者可以刺伤手指来获得血液样品以在葡萄糖监测单元中测量葡萄糖。这样的现有方法对患者来说可能是痛苦的，不愉快的或不方便的，导致对医师作出的例如每天在特定时间或基于患者活动进行葡萄糖读数的命令的依从性降低。此外，有效的监测、诊断和治疗可能会受益于融合测量患者状态的不同方面的多个传感器读数。来自一个或多个分析物传感器以及其他生物传感器系统和/或活动传感器的读数可以与过去的读数组合以确定表征患者状态的结果，并且可以用于监测、诊断和治疗患者。例如，如果患者的葡萄糖水平超过阈值，则可能会触发报警。
因此，需要分析物传感器，以(1)如果每天要进行多次测量，则不需要不愉快的抽血或样品制备，(2)具有足够的选择性、灵敏性和提供可重复且可重现的测量，以及(3)在低漂移情况下稳定。还需要可以基于限定采样时机、持续时间和频率的协议询问传感器的控制器。
此外，需要分析引擎或工具，以(1)分析原始传感器读数并确定包括例如包括分析物水平、趋势和报警的传感器读数的各种结果，(2)合并过去的读数与来自知识库的患者病史，(3)合并患者活动数据，使得传感器读数可以与活动相关联并且基于活动进行分析，使得例如能够实现随患者活动水平而变化的报警状况，以及(4)合并并融合来自其他生物传感器的数据，这些传感器测量患者状况的其他方面。
另外，需要分析引擎，以(1)通过网络接收和接受来自医师的命令和指令，使得命令和指令可以转变成设定传感器操作参数和读取要求的协议(例如，对于增加频率或减少读数持续时间的控制器的协议)，(2)接受医师在网络上或患者在便携式计算装置(例如，智能手机)上对于已经获取的数据的结果的查询或修改协议，以及(3)将结果传输给医师以及患者或看护人。
诸如葡萄糖传感器的分析物传感器可以产生取决于体液或组织中特定化学品或一组化学品(分析物)的浓度的数字电子信号。传感器通常包括两种主要组件：(1)与所讨论的分析物反应或复合以形成新的化学或生物产物或改变可以通过第二组件检测的能量的化学或生物部件，以及(2)转换器。第一组件(化学或生物)可以说成是充当分析物的受体/指示剂。对于第二组件，可以使用多种转换方法，包括例如电化学(诸如电位式、安培式、电导式、阻抗式)、光学、量热和声学。转换之后，信号通常被转变成对应于特定分析物的浓度的电子数字信号。可以使用本文公开并描述的本发明的实施方案测量的示例性分析物包括且不限于葡萄糖、半乳糖、果糖、乳糖、过氧化物、胆固醇、氨基酸、醇、乳酸以及前述的混合物。
所公开的技术整合由控制器控制的创新分析物传感器与合并来自知识库的历史数据和协议、来自生物传感器系统的生物传感器数据以及来自活动传感器系统/数据库的活动数据的分析引擎以产生用于测量、监测和诊断患者的结果。所公开的技术详细描述了层压光学分析物传感器的实施方案，用于制造其的方法，用于插入其的系统和方法，以及用于将医疗装置粘附到患者皮肤的系统和方法，例如与传感器通信的控制器。
概述
本文公开的方法和设备或装置各自具有若干方面，其中单独一个方面无法独自负责其期望的属性。在不限制本公开的范围的情况下，例如，如随后的权利要求所表达的，现在将简要讨论其更突出的特征。在考虑该讨论之后，并且特别是在阅读题为“详细描述”的部分之后，将会理解所公开并描述的特征如何使用从分析物传感器获得的结果提供包括监测、诊断和治疗患者的优点。
本文所述的某些实施方案涉及连续葡萄糖监测器、其组件及其制造方法。在一些实施方案中，描述了制备用于葡萄糖监测装置的传感器尖端的组件层的方法。在一些实施方案中，这些方法涉及制造足够小以便皮下插入患者体内的传感器尖端。在一些实施方案中，传感器尖端包括氧气导管、酶促层和感测层。
公开了用于连续健康监测的系统和方法。一方面是包括植入患者体内的传感器的系统。该传感器将间质分析物浓度转换为测量值，并在用可见光询问时传送该测量值。该系统包括固定到患者皮肤的控制器。该控制器用可见光询问传感器，接收测量值，确定何时询问传感器，存储分析物浓度的测量值，并以突发传输测量值。系统包括一个存储测量值的知识库。系统包括传输询问协议，接收多个测量值，基于测量值确定结果并传输结果的分析引擎。系统包括选自智能卡、便携式计算装置或两者的显示装置，该显示装置可以显示结果，显示系统组件状态，和/或接受来自患者或提供者的查询。
公开了分层光学传感器的实施方案。该光学传感器可以通过将多个片材层压在一起以形成最终传感器而形成。另外，可以使用凸起和压印以及毛细管填充以形成光学传感器内的传感器组件。本文还公开了大规模制造光学传感器的方法的实施方案。
公开了关于用于附接光学传感器-传输器系统的粘合剂系统的系统。在一个实施例中，该粘合剂系统用于将医疗装置粘附到患者皮肤。粘合剂系统可以包括外部层，其中该外部层是弹性的并且可重新密封到患者的皮肤。外部层可以构造成形成环。粘合剂系统可以包括内部层，其中该内部层由具有高湿气透过率的材料组成。内部层可以与外部层接合，从而在内部层和外部层之间形成小间隙。
公开了关于用于微创性组织植入物的插入器系统的方法和系统。对于本领域技术人员将显而易见的是，本文公开的方法和插入系统同样适合与例如生物传感器、微导管和药物洗脱植入物一起使用。在一些实施方案中，插入器系统用作连续葡萄糖监测系统。在一个实例中，用于传感器植入的系统可以包括插入器和传感器。插入器可以包括刺血针尖端，该刺血针尖端包括附接到刺血针尖端的第一表面的凸状特征件。插入器还可以包括在刺血针尖端的任一侧上的插入物。传感器可以包括构造成形成环的远端。环构造成围绕刺血针尖端的插入物，其中环的一部分邻近凸状特征件安置。
一方面公开了一种连续健康监测系统。该系统可以包括构造成植入患者体内的传感器，该传感器构造成将分析物的浓度转换成分析物浓度的测量值，该传感器进一步构造成在传感器被可见光询问时传送分析物浓度的测量值。系统可以包括构造成固定到患者皮肤的控制器，该控制器与传感器光学通信，控制器进一步构造成用可见光询问传感器，控制器进一步构造成接收分析物浓度的测量值，控制器进一步构造成响应于协议来确定询问传感器的频率、时机和/或持续时间，控制器构造成存储分析物浓度的多个测量值，控制器构造成传输分析物浓度的多个测量值。系统可以包括构造成存储分析物浓度的多个测量值的知识库。系统可以包括与控制器和知识库通信的分析引擎，该分析引擎构造成将协议传输到控制器，分析引擎构造成接收分析物浓度的多个测量值，分析引擎进一步构造成响应于分析物浓度的多个测量值确定结果，分析引擎进一步构造成传输该结果。系统可以包括选自智能卡、便携式计算装置或两者的显示装置。智能卡可以与分析引擎通信。智能卡可以构造成显示结果。智能卡可以构造成显示传感器、控制器和/或分析引擎的状态。便携式计算装置可以构造成显示结果，并且任选地显示传感器、控制器和/或分析引擎的状态。便携式计算装置可以构造成接受查询。
在一个实施方案中，分析物是葡萄糖。在一个实施方案中，知识库包括存储器单元，该存储器单元构造成存储患者识别信息、患者历史信息、患者状况信息、感测数据读数、结果、趋势、模式、正常水平、范围、警报状况、警报、命令到协议的映射、查询到协议的映射、传感器校准数据和/或分析支持数据。
在一个实施方案中，结果是葡萄糖水平、血糖史、血糖动力学包膜、胰岛素水平和/或具有胰岛素覆盖的标准血糖谱。
在一个实施方案中，该系统包括活动传感器系统，该活动传感器系统被包括在内以估计患者的活动，其中该活动包括睡觉、行走、剧烈运动和进食中的至少一种。
在一个实施方案中，该系统包括生物传感器系统，该生物传感器系统被包括在内以测量患者的生物因子，该生物因子为另一分析物浓度、脉搏率、收缩压、舒张压和/或温度中的至少一种。
在一个实施方案中，分析引擎与活动传感器系统通信，其中分析引擎与生物传感器系统通信，并且其中分析系统构造成响应于活动、分析物浓度、估计的活动、生物因子和/或来自知识库的数据来确定结果。
在一个实施方案中，系统包括到网络的界面，分析引擎与网络通信，分析引擎构造成经由该界面向健康护理提供者网络/监测器传输结果，分析引擎构造成经由界面从健康护理提供者网络/监测器接收命令，其中知识库构造成将命令映射到协议。
在一个实施方案中，便携式通信装置运行软件应用程序(app)，该软件应用程序构造成在被执行时显示由分析引擎确定的结果，该结果包括响应于分析物浓度的水平、模式和/或趋势。该应用程序构造成显示传感器、控制器、知识库和/或分析引擎的状态。应用程序构造成显示警报，其中显示包括视觉显示、音频显示和触觉显示中的至少一种。应用程序构造成接受查询，该查询包括显示感测数据、显示结果、显示警报、显示来自知识库的数据、请求分析和/或请求协议来感测分析物浓度中的至少一种。
另一方面是一种用于连续健康监测的方法。该方法包括通过植入患者体内的传感器将分析物的浓度转换成分析物浓度的测量值。方法包括通过固定到患者皮肤的控制器用可见光询问传感器。方法包括通过传感器响应于用可见光询问传送分析物浓度的测量值。方法包括通过控制器接收分析物浓度的测量值。方法包括通过控制器响应于协议确定询问传感器的频率、时机和/或持续时间。方法包括通过控制器存储分析物浓度的多个测量值。方法包括通过控制器传输分析物浓度的多个测量值。方法包括通过知识库存储分析物浓度的多个测量值。方法包括通过分析引擎将协议传输到控制器。方法包括通过分析引擎接收分析物浓度的多个测量值。方法包括通过分析引擎响应于分析物浓度的多个测量值来确定结果。
在一个实施方案中，该方法可以包括通过分析引擎将结果传输到智能卡或便携式计算机装置。在一个实施方案中，方法可以包括通过智能卡显示结果和/或传感器、控制器和/或分析引擎的状态。在一个实施方案中，方法可以包括通过便携式计算机装置显示结果。在一个实施方案中，方法可以包括通过便携式计算机装置接受查询。
在一个实施方案中，该方法可以包括通过活动传感器系统估计患者的活动，其中该活动包括睡觉、行走、剧烈运动和进食中的至少一种。
在一个实施方案中，该方法可以包括通过生物传感器系统测量患者的生物因子，该生物因子为另一分析物浓度、脉搏率、收缩压、舒张压和/或温度中的至少一种。
在一个实施方案中，该方法可以包括响应于活动、分析物浓度、估计的活动、生物因子和/或来自知识库的数据来确定第二结果。
在一个实施方案中，该方法可以包括经由界面将结果和/或第二结果传输到健康护理提供者网络/监测器。在一个实施方案中，该方法可以包括从健康护理提供者网络/监测器接收命令。在一个实施方案中，该方法可以包括将该命令映射到协议。
在一个实施方案中，该方法可以包括通过便携式通信装置响应于分析物浓度而显示包含水平、模式和/或趋势的结果。在一个实施方案中，方法可以包括通过便携式通信装置显示传感器、控制器、知识库和/或分析引擎的状态。在一个实施方案中，方法可以包括通过便携式通信装置显示警报，其中显示包括视觉显示、音频显示和触觉显示中的至少一种。在一个实施方案中，方法可以包括通过便携式通信装置接受查询，该查询包括显示感测数据、显示结果、显示警报、显示来自知识库的数据、请求分析和/或请求协议来感测分析物浓度中的至少一种。
另一方面是一种存储用于连续健康监测的指令的非暂时性计算机可读介质，被执行时的这些指令在被执行时执行方法。该方法包括通过植入患者体内的传感器将分析物的浓度转换成分析物浓度的测量值。方法包括通过固定到患者皮肤的控制器用可见光询问传感器。方法包括通过传感器响应于用可见光询问传送分析物浓度的测量值。方法包括通过控制器接收分析物浓度的测量值。方法包括通过控制器响应于协议确定询问传感器的频率、时机和/或持续时间。方法包括通过控制器存储分析物浓度的多个测量值。方法包括通过控制器传输分析物浓度的多个测量值。方法包括通过知识库存储分析物浓度的多个测量值。方法包括通过分析引擎将协议传输到控制器。方法包括通过分析引擎接收分析物浓度的多个测量值。方法包括通过分析引擎响应于分析物浓度的多个测量值来确定结果。该方法可以包括通过分析引擎将结果传输到智能卡或便携式计算机装置。方法可以包括通过智能卡显示结果和/或传感器、控制器和/或分析引擎的状态。方法可以包括通过便携式计算机装置显示结果。方法可以包括通过便携式计算机装置接受查询。
另一方面是一种用于连续健康监测的控制器。该控制器包括激光源，该激光源构造成经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器。如本文所用，“激光源”可以是激光器或LED。控制器包括构造成测量来自传感器的多个发光发射的检测器，这些发光发射指示患者的间质分析物浓度。控制器包括与激光源和检测器通信的处理器电路，该处理器电路构造成基于检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值。控制器包括与处理器电路通信的存储器电路，该存储器电路构造成存储分析物浓度的确定的测量值。控制器包括与处理器电路通信的传输器，该传输器构造成传输分析物浓度的测量值。
在一个实施方案中，处理器电路进一步构造成确定发射多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间。
在一个实施方案中，控制器包括与处理器电路通信的接收器。接收器可以构造成接收用于确定发射多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间的协议。在一个实施方案中，存储器电路构造成存储在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值。在一个实施方案中，传输器被进一步构造成以突发传输方式传输在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值。
在一个实施方案中，控制器包括构造成测量温度的温度传感器。在一个实施方案中，处理器构造成确定温度是否在传感器的操作极限内。
在一个实施方案中，控制器包括构造成向处理器电路和激光源供电的电池。
在一个实施方案中，控制器包括构造成容纳处理器电路、存储器电路、聚合物壳体、温度传感器、接收器、传输器和电池的组装件。在一个实施方案中，该组装件构造成灵活地适形患者。在一个实施方案中，组装件构造成固定到患者。在一个实施方案中，组装件构造成经由连接器和传感器子组装件互连到传感器。
另一方面是一种用于连续健康监测的方法。该方法包括通过激光源经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器。方法包括通过检测器测量来自传感器的多个发光发射，这些发光发射指示患者的间质分析物浓度。方法包括通过处理器电路基于检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值。方法包括通过存储器电路存储分析物浓度的确定的测量值。方法包括通过传输器传输分析物浓度的测量值。
在一个实施方案中，该方法还包括通过处理器确定发射多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间。
在一个实施方案中，该方法还包括通过接收器接收用于确定发射多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间的协议。在一个实施方案中，方法还包括通过存储器电路存储在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值。在一个实施方案中，方法还包括通过传输器以突发传输方式传输在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值。在一个实施方案中，方法还包括通过温度传感器测量温度。在一个实施方案中，方法还包括确定温度是否在传感器的操作极限内。
另一方面是一种存储用于连续健康监测的指令的非暂时性计算机可读介质，被执行时的这些指令在被执行时执行方法。该方法包括通过激光源经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器。方法包括通过检测器测量来自传感器的多个发光发射，这些发光发射指示患者的间质分析物浓度。方法包括通过处理器电路基于检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值。方法包括通过存储器电路存储分析物浓度的确定的测量值。方法包括通过传输器传输分析物浓度的测量值。
所公开的技术包括层压光学传感器，其包括构造成为传感器提供支撑的第一(底部)层；至少部分地覆盖第一层的第二(中间)层，第二层包括包括分析物入口和固定在其中的反应化学物质的反应区域，其中这些反应化学物质构造成在氧气存在下与分析物反应以产生产物，其中产物的浓度与进入入口的分析物的浓度有关，沿着在其间的界面与反应区域接触的感测区域，其中该界面对产物是可渗透的，该感测区域包含报道化合物，该报道化合物构造成结合产物，吸收第一波长的光并且发射第二波长的光，其中所发射的光的强度和/或寿命与结合的产物的量有关，包含相同报道化合物的参考区域，但是其中该参考区域与反应区域分开，以及与感测区域和参考区域中的每一个光学通信的至少一个波导，这些波导构造成递送第一波长的光到报道化合物并将来自报道化合物的发射光传递到检测器；和至少部分地覆盖第二层的第三(顶部)层，第三层包括氧气导管，该氧气导管包含稳定地并入其中的可逆氧气结合蛋白，其中氧气导管构造成将氧气从传感器外部递送到反应区域和参考区域。
在一个实施方案中，分析物可以是葡萄糖。在一些实施方案中，传感器可以包括多个第二(中间)层。
一些实施方案涉及一种可以用于本文公开的光学传感器中的活性水凝胶组合物。在一些实施方案中，该水凝胶组合物如下制备。将纳米凝胶分散在液体介质中，其中纳米凝胶包含与大分子共价连接并与聚合物网络缀合的纳米结构。将交联剂添加到分散在液体介质中的纳米凝胶中。最后，执行交联以形成活性水凝胶组合物。
另外的实施方案涉及一种制造纳米凝胶粒子的方法。该方法包括用亲核物质使纳米结构官能化，然后将纳米结构与经由亲核物质连接至可聚合单元的亲水聚合物偶联。接着，使大分子单体与纳米结构共价连接，然后将可聚合的大分子单体连接的纳米结构与交联剂混合以形成纳米结构交联溶液。然后使纳米结构交联溶液交联以形成纳米凝胶粒子。
实施方案还涉及一种包含与TEGDA交联的共价结合的白蛋白-血红蛋白(Hb)-PEG-丙烯酰基的纳米凝胶粒子，其中Hb:白蛋白以约20至1:1的摩尔比范围存在，PEG-丙烯酰基:白蛋白以约40至4:1的摩尔比范围存在，并且TEGDA:PEG以约3至0.1:1的摩尔比范围存在。
在一些实施方案中，公开了一种包含与HEMA、PEGMA和TEGDA交联的共价结合的白蛋白-葡萄糖氧化酶(GOx)-过氧化氢酶(CAT)-PEG-丙烯酰基的纳米凝胶粒子。在这些实施方案中，GOx:白蛋白以约10至0.5:1的摩尔比范围存在，CAT:白蛋白以约2至0.02:1的摩尔比范围存在，PEG-丙烯酰基:白蛋白以约30至2:1的摩尔比范围存在，HEMA:白蛋白以约400至40:1的摩尔比范围存在，PEGMA:HEMA以约10至2:1的摩尔比范围存在，且(HEMA+PEGMA):TEGDA以约200至20:1的摩尔比范围存在。
本文还公开了一种制造分析物传感器的方法的实施方案，该方法包括提供基底层；将中间层粘结到基底层，中间层包括光学电路空隙和与光学电路空隙光学通信的多个波导；用压印材料覆盖中间层的光学电路空隙的至少一部分；通过毛细管作用用包含光学报道物的感测聚合物填充光学电路空隙；去除压印材料，从而在感测聚合物上留下空隙；通过毛细管作用用酶促水凝胶填充感测聚合物中的空隙，由此形成光学电路；将顶层粘结到中间层，该顶层包括至少部分地覆盖光学电路的氧气导管空隙；以及用构造成输送氧气的水凝胶基质填充氧气导管空隙。
公开了一种用于将医疗装置粘附到患者皮肤的粘合剂系统。在一些实施例中，粘合剂系统可以包括外部层和内部层。在一些实施方案中，外部层是弹性的并且可重新密封到患者皮肤。在其他实施方案中，外部层构造成形成环。在一些实施方案中，内部层由具有高湿气传输速率的材料组成。在其他实施方案中，内部层可以与外部层接合，使得在内部层和外部层之间形成小间隙。
粘合剂系统的另外实施方案涉及多层粘合剂系统。在一些实施方案中，多层粘合剂系统包括第一层，该第一层包含用于附接到皮肤的第一层粘合剂。第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，(ii)具有针对第一应变而维持的第一层有效弹性模量，并且(iii)包含具有高于第一层有效弹性模量的第一层固有弹性模量的材料。粘合剂系统还包括附接到第一层的第二层。第二层：(i)具有由第二周边限定的第二区，其中第二区的部分延伸超出第一周边，(ii)为第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料。在一些实施方案中，多层粘合剂系统具有针对第三应变而维持的有效系统弹性模量。
本文公开的多层粘合剂系统实施方案可以包括第一层，该第一层包含用于附接到皮肤的第一层粘合剂，其中第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，且(ii)包含具有第一层固有弹性模量的材料。该系统还包括附接到第一层的第二层，其中该第二层：(i)具有由第二周边限定的第二区，其中第二区的部分延伸超出第一周边，(ii)为第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料。在一些实施方案中，多层粘合剂系统具有针对第三应变而维持的有效系统弹性模量。
某些实施方案涉及粘合剂系统，其包括第一层，该第一层包含具有第一固有弹性模量的第一材料、在第一层中形成多个不连续部分的多个第一层穿孔、由第一周边限定的第一区、用于附接到皮肤的粘合剂、以及低于第一固有弹性模量的第一有效弹性模量。粘合剂系统还包括第二层，该第二层包含具有第二固有弹性模量的第二材料、多个第二层穿孔、由第二周边限定的第二区、附接到第一层上的粘合剂、以及低于第二固有弹性模量的第二有效弹性模量。
本文公开的粘合剂系统还包括涉及复合粘合剂系统的实施方案，该复合粘合剂系统包括用于附接到皮肤的第一层，其中第一层具有(i)由第一周边限定的第一区和(ii)针对第一应变而维持的第一层固有弹性模量。该系统还包括附接到第一层的第二层，其中该第二层(i)具有基本上等于第一区的第二区和基本上等于第一周边的第二周边，(ii)为第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料。最后，该系统包括用第三层粘合剂附接到第二层的第三层。第三层：(i)具有由第三周边限定的第三区，(ii)为第二层提供机械加强，(iii)具有针对第三应变而维持的第三层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第三层有效弹性模量的第三层固有弹性模量的材料。在一些实施方案中，复合粘合剂系统具有针对第四应变而维持的粘合剂系统有效弹性模量。
三层粘合剂系统的另外实施方案包括第一层，该第一层具有用于附接到皮肤的第一层粘合剂，其中第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，(ii)具有针对第一应变而维持的第一层有效弹性模量，并且(iii)包含具有高于第一层有效弹性模量的第一层固有弹性模量的材料。附接到第一层的第二层(i)具有基本上等于第一区的第二区和基本上等于第一周边的第二周边，(ii)为第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料。第三层用第三层粘合剂附接到第二层上。第三层：(i)具有由第三周边限定的第三区，(ii)为第二层提供机械加强，(iii)具有针对第三应变而维持的第三层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于第三层有效弹性模量的第三层固有弹性模量的材料。在一些实施方案中，多层粘合剂系统具有针对第四应变而维持的粘合剂系统有效弹性模量。
实施方案还涉及一种佩用粘合剂系统的方法，其中该方法包括以下步骤：提供粘合剂系统，该粘合剂系统包括由第一材料制成的第一层，该第一层具有第一固有弹性模量且具有在第一层中形成多个不连续部分的多个第一层穿孔，由第一周边限定的第一区，用于附接到皮肤的粘合剂以及低于第一固有弹性模量的第一有效弹性模量。该系统还包括第二层，该第二层由具有第二固有弹性模量且具有多个第二层穿孔的第二材料制成，由第二周边限定的第二区，用于附接到第一层上的粘合剂，以及低于第二固有弹性模量的第二有效弹性模量。该方法包括将粘合剂系统施加到皮肤上，向该粘合剂系统施加张力以达到至多0.4的应变，促使第一层中的至少一个不连续部分与第一层中的邻近不连续部分分开，在邻近的第二层穿孔之间形成应力集中区，促使第二层在所施加的张力下塑性变形，以及去除张力。
公开了传感器插入器系统和用于经皮插入用于连续葡萄糖监测系统的传感器的方法。
在一些实施方案中，用于传感器植入的系统可以包括插入器。在一些实施方案中，该插入器可以包括刺血针尖端。在一些实施方案中，该刺血针尖端可以包括附接到刺血针尖端的第一表面的凸状特征件。在一些实施方案中，刺血针尖端可以包括在刺血针尖端的任一侧上的插入物。在一些实施方案中，用于传感器植入的系统可以包括传感器。在一些实施方案中，该传感器可以包括构造成形成环的远端。在一些实施方案中，该环构造成围绕刺血针尖端的插入物，其中环的一部分邻近凸状特征件安置。
在一些实施方案中，用于在患者体内植入传感器的方法可以包括提供构造成附接到插入器的传感器，其中该传感器包括构造成形成环的远端，并且该插入器包括刺血针尖端，该刺血针尖端包括附接到刺血针尖端的第一表面的凸状特征件。在一些实施方案中，该方法可以包括安置传感器的环，使得该环围绕在刺血针尖端的任一侧上的两个插入物，并且环的一部分邻近凸状特征件。在一些实施方案中，方法可以包括将刺血针尖端插入患者的组织中，使得传感器的一部分经皮插入。在一些实施方案中，方法可以包括将刺血针尖端插入患者的组织中，使得传感器完全植入表皮下。在一些实施方案中，方法可以包括从该组织中取出刺血针尖端。在一些实施方案中，方法可以包括使环自刺血针尖端脱离，使得传感器的一部分保留在组织中。
实施方案还涉及一种用于刺穿皮肤组织的插入结构。该插入结构包括具有第一表面和第二表面的基本上平坦的非刚性伸长构件。该伸长构件包括用于附接到插入装置的近侧部分、中间部分和用于刺穿皮肤组织的远侧部分。远侧部分包括远侧部分第一表面、与第一表面相背对的远侧部分第二表面、尖端、至少一个切割表面、从远侧部分第一表面延伸到远侧部分第二表面以接收待插入皮肤中的感测元件的至少一部分的多个插入物以及在远侧部分第二表面上的保持结构。保持结构构造成(i)在将远侧部分插入皮肤之前和期间将感测元件保持在远侧部分上，并且(ii)在从皮肤上去除远侧部分后从远侧部分释放感测元件，由此将插入元件植入皮肤内。
另外的实施方案涉及一种用于刺穿皮肤组织的插入构件。插入构件包括柔性伸长构件，该柔性伸长构件包括第一侧、与该第一侧相背对的第二侧、用于连接至插入装置的近侧部分、中间部分和远侧尖端部分。远侧尖端部分包括正凸状切割表面、从第一侧延伸到第二侧用于接收待插入皮肤的插入元件的至少一部分的多个凹陷部分以及在第二侧上的接合结构，该接合结构具有基本上面向前的前表面，该前表面在将远侧部分插入皮肤期间将插入元件保持在远侧部分上，并且在从皮肤上去除远侧部分后从远侧部分释放插入元件，由此将插入元件植入皮肤内。
某些实施方案涉及一种感测元件插入构件。感测元件插入构件包括感测元件，该感测元件具有由待植入皮肤中的传感器传输元件形成的传感器环状远侧部分。传感器环状远侧部分包括环尖端部分，该环尖端部分具有具有由传感器传输元件限定的第一宽度的第一开口；环中央部分，该环中央部分具有具有由传感器传输元件限定的第二宽度的第二开口，其中第二宽度大于第一宽度；在环尖端部分和环中央部分之间延伸的传感器环状过渡部分；以及邻近环中央部分的伸长感测部分。感测元件还包括基本上平坦的非刚性伸长构件，该伸长构件包括第一侧、与该第一侧相背对的第二侧、用于附接至插入装置的近侧伸长构件部分、中间伸长构件部分和用于刺穿皮肤组织的远侧伸长构件部分。远侧伸长构件部分包括远侧尖端、至少一个切割表面和在第二侧上的接合结构，其中该接合结构构造成(i)在将远侧伸长构件部分插入皮肤期间将传感器环状远侧部分保持在远侧伸长构件部分上，并且(ii)在从皮肤去除远侧伸长构件部分时从远侧伸长构件部分释放传感器环状远侧部分，从而使传感器环状远侧部分留在皮肤中。
另外的实施方案涉及一种用于递送装置的经皮部分将其锚定在组织中的插入元件。该插入元件包括具有用于连接至装置的近端和远端的伸长构件。插入元件还包括邻近近侧部分的远端的环状远侧部分，该环状远侧部分具有柔性元件，该柔性元件(i)形成环尖端部分，该环尖端部分具有具有由柔性元件限定的第一宽度的第一开口；(ii)形成环中央部分，该环中央部分具有具有由柔性元件限定的第二宽度的第二开口，其中第二宽度大于第一宽度；并且(iii)包括在(a)伸长构件的远端和环中央部分以及(b)环中央部分和环尖端部分之间的多个过渡区域。过渡区域比柔性元件的其他区域厚。
根据另一实施方案公开了一种分层光学传感器。该分层光学传感器包括：感测层，其包括具有暴露的波导芯的至少一个波导；氧气感测聚合物区域，其至少部分地延伸到该感测层中并且与暴露的波导芯直接通信，该氧气感测聚合物区域包含接触暴露的波导芯的氧气感测聚合物；设置在感测层顶上的酶促反应层；以及在酶促反应层中形成的酶促水凝胶反应区域，该酶促水凝胶反应区域至少部分由酶促反应层和氧气感测聚合物限定，酶促水凝胶反应区域包含酶促水凝胶，其中部分地限定酶促水凝胶反应区域的氧气感测聚合物的至少第一表面包括确保氧气感测聚合物和酶促水凝胶彼此物理接触的表面改性。
附图简述
现在将参考附图结合各种实施方案来描述本发明技术的上述方面以及其他特征、方面和优点。然而，所说明的实施方案仅为实例且并不旨在限制。在整个附图中，除非上下文另有规定，否则类似的符号通常标识类似的组件。请注意，以下图的相对尺寸可能不是按比例绘制的。
图1A是图示出根据本发明的一个实施方案的包括传感器、控制器和分析引擎的连续健康监测系统的实施例的方框图。
图1B是根据本发明的一个实施方案的图1A的传感器和图1A的控制器在其彼此连接之前的图示。
图1C是根据本发明的一个实施方案的彼此连接的图1A的传感器和图1A的控制器的图示。
图2A是根据本发明的一个实施方案的图1中的传感器的功能方框图。
图2B是根据本发明的一个实施方案的图2A的传感器的图示。
图2C是根据本发明的一个实施方案的耗氧量与距葡萄糖入口的距离的函数的图。
图3A是根据本发明的一个实施方案的图1中的控制器的功能方框图。
图3B是根据本发明的一个实施方案的图3A的控制器的图示。
图4是图示出根据本发明的一个实施方案的包括传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡和/或便携式计算装置的连续健康监测系统的一个实施例的功能方框图。
图5是根据本发明的一个实施方案的图4中的智能卡的功能方框图。
图6A是根据本发明的一个实施方案的图4中的便携式计算装置的功能方框图。
图6B是根据本发明的一个实施方案的图6A的便携式计算装置的一个实施例的图示。
图7是图示出根据本发明的一个实施方案的包括传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡、便携式计算装置、生物传感器系统和/或活动传感器系统的连续健康监测系统的一个实施例的功能方框图。
图8是根据本发明的一个实施方案的图7中的生物传感器系统的功能方框图。
图9是根据本发明的一个实施方案的图7中的活动传感器系统的功能方框图。
图10是图示出根据本发明的一个实施方案的包括传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡、便携式计算装置、生物传感器系统、活动传感器系统、网络和/或健康提供者网络/监测器的连续健康监测系统的一个实施例的功能方框图。
图11为根据本发明的一个实施方案的健康提供者网络/监测器的功能方框图。
图12是图示出根据本发明的一个实施方案的包括传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡、便携式计算装置、生物传感器系统、活动传感器系统、路由器、网络和/或健康提供者网络/监测器的连续健康监测系统的一个实施例的功能方框图。
图13是图示出根据本发明的一个实施方案的连续健康监测的方法的一个实施例的流程图。
图14是图示出根据本发明的一个实施方案的通过传感器、控制器和分析引擎进行连续健康监测的工作流程的一个实施例的流程图。
图15是图示出根据本发明的一个实施方案的合并医生命令的连续健康监测的工作流程的一个实施例的流程图。
图16是图示出根据本发明的一个实施方案的合并活动数据的连续健康监测的工作流程的一个实施例的流程图。
图17是图示出根据本发明的一个实施方案的连续健康监测的方法的一个实施例的流程图。
图18图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的一个实施方案的不同层。
图19图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的中间层的近距离视图。
图20A图示出根据本发明的一个实施方案的构造的分层光学传感器。
图20B图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的横截面。
图20C图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的顶视图。
图20D是沿着图20C中的线A-A截取的横截面图。
图20E是沿着图20D中的线B-B截取的横截面图。
图21图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的前和后填充的压花。
图22图示出根据本发明的一个实施方案的用于分层光学传感器的毛细管填充的填充方向。
图23图示出根据本发明的一个实施方案的大规模制造分层光学传感器的方法。
图24图示出根据本发明的一个实施方案的分层光学传感器的准备好填充的片材。
图25图示出滞后调整的回顾性校准的传感器20/20性能图。
图26图示出已经去除异常值的滞后调整的回顾性校准的传感器20/20性能图。
图27示出已经去除异常值的滞后调整的回顾性校准的传感器20/20性能图的表格。
图28A-C是根据本发明的一个实施方案的用于将光-酶装置附接到皮肤表面上的粘合剂系统的分解图、侧视图和顶视图。
图29A是根据本发明的一个实施方案的用于将光-酶装置附接到皮肤表面上的粘合剂系统的分解图、侧视图和顶视图。
图29B是沿着图29A图中的线A-A截取的横截面图。
图29C是根据本发明的一个实施方案的在皮肤上处于松弛状态的粘合剂系统的顶视图。
图29D是根据本发明的一个实施方案的当拉伸皮肤时在皮肤上的图29C中描绘的粘合剂系统的顶视图。
图29E是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的顶视图。
图29F是根据本发明的一个实施方案的图29E中的粘合剂系统的分解图。
图29G是根据本发明的一个实施方案的图29E中的粘合剂系统的顶层的顶视图。
图29H是根据本发明的一个实施方案的图29E中的粘合剂系统的底层的前透视图。
图29I是根据本发明的一个实施方案的图29G中的粘合剂系统的顶层中的穿孔的详图。
图29J是根据本发明的一个实施方案的图29E中的粘合剂系统的底视图。
图29K是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的分解图。
图29L是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的分解图。
图29M是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的顶视图。
图29N是根据本发明的一个实施方案的图29M中的粘合剂系统的分解图。
图29O是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的分解图。
图29P是根据本发明的一个实施方案的图29O中的粘合剂系统的底视图。
图29Q是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的分解图。
图29R是根据本发明的一个实施方案的图29Q中的粘合剂系统的底视图。
图29S是根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统层的改性的详图。
图29T是汇总根据本发明的不同粘合剂系统实施方案的应变测试结果的图表。
图29U是附接至松弛的皮肤上的根据本发明的一个实施方案的粘合剂系统的图示。
图29V是根据本发明的一个实施方案的当拉伸皮肤时在皮肤上的图29U在皮肤处于拉伸状态时。
图29W是根据本发明的一个实施方案的当拉伸皮肤时在皮肤上的图当皮肤恢复到松弛状态时，皮肤上的电压为29V。
图30是根据本发明的一个实施方案的通过粘合剂系统和附加的光-酶传感器系统从皮肤表面流出的水分的示意图。
图31A是根据本发明的一个实施方案的传感器系统和插入器系统之间的连接的示意图。
图31B是根据本发明的一个实施方案的传感器系统和插入器系统之间的连接的示意图。
图32是根据本发明的一个实施方案的用于传感器的插入器系统的示意图。
图33A是根据本发明的一个实施方案的插入器系统的侧视图。
图33B-C是根据本发明的一个实施方案的盖被去除的插入器系统的透视图和前视图。
图33D是根据本发明的一个实施方案的插入器组装件的外部组件和内部组件的前视图。
图34A是根据本发明的一个实施方案的刺血针的顶视图。
图34B是根据本发明的一个实施方案的图34A中描绘的刺血针的侧视图。
图35A是根据本发明的一个实施方案的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35B是根据本发明的一个实施方案的具有附接的传感器的图35A中描绘的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35C是根据本发明的一个实施方案的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35D是根据本发明的一个实施方案的图35C中描绘的刺血针的远侧部分的顶视图。
图35E是根据本发明的一个实施方案的图35C中描绘的刺血针的远侧部分的侧视图。
图35F是根据本发明的一个实施方案的图35C中描绘的刺血针的远侧部分的底部透视图。
图35G是根据本发明的一个实施方案的图35C中描绘的刺血针的远侧部分的底部透视图。
图35H是根据本发明的一个实施方案的具有附接的传感器的图35C中描绘的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35I是根据本发明的一个实施方案的图35H中描绘的刺血针的远侧部分的侧视图。
图35J是根据本发明的一个实施方案的图35H中描绘的刺血针的远侧部分的底部透视图。
图35K是根据本发明的一个实施方案的图35H中描绘的刺血针的远侧部分的底视图。
图35L是根据本发明的一个实施方案的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35M是根据本发明的一个实施方案的图35L中描绘的刺血针的远侧部分的顶视图。
图35N是根据本发明的一个实施方案的图35L中描绘的刺血针的远侧部分的侧视图。
图35O是根据本发明的一个实施方案的具有附接的传感器的图35L中描绘的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35P是根据本发明的一个实施方案的具有附接的传感器的图35L中描绘的刺血针的远侧部分的顶部透视图。
图35Q是根据本发明的一个实施方案的具有附接的传感器的图35L中描绘的刺血针的远侧部分的顶视图。
图35R是根据本发明的一个实施方案的装载到刺血针上的传感器的顶部透视图。
图36A是根据本发明的一个实施方案的描绘保持结构的刺血针的远侧部分的侧视图。
图36B是根据本发明的一个实施方案的描绘保持结构的刺血针的远侧部分的侧视图。
图36C是根据本发明的一个实施方案的描绘保持结构的刺血针的远侧部分的侧视图。
图36D是根据本发明的一个实施方案的描绘保持结构的刺血针的远侧部分的侧视图。
图36E是根据本发明的一个实施方案的描绘保持结构的刺血针的远侧部分的侧视图。
图36F是根据本发明的一个实施方案的环状传感器刺血针界面的顶视图。
图37是根据本发明的一个实施方案的用于插入用于连续葡萄糖监测的传感器系统的方法的示意图。
图38图示出根据本发明的一个实施方案的用于葡萄糖监测装置的传感器尖端的放大图。
图39图示出根据本发明的一个实施方案的功能传感器尖端的图解。
图40图示出根据本发明的一个实施方案的功能传感器尖端的第二图解。
图41A图示出根据本发明的一个实施方案的用于葡萄糖监测装置的传感器尖端的放大图。
图41B图示出根据本发明的一个实施方案的具有检测装置的传感器尖端的视图。
图41C图示出根据本发明的一个实施方案的传感器尖端的横截面图。
图42图示出根据本发明的一个实施方案的用于制备传感器尖端的不同组件的模具的顶视图。
图43A图示出根据本发明的一个实施方案的示例性光学葡萄糖传感器，其构造成耦合至光学互连并构造成将光递送至目标材料以及从目标材料递送葡萄糖测量结果。
图43B图示出根据本发明的一个实施方案的图43A中图示的示例性光学葡萄糖传感器的感觉主体和波导。
图43C图示出根据本发明的一个实施方案的图43A的示例性光学葡萄糖传感器的波导的一部分，其中激发路径和发射路径合并。
图44A和图44B分别图示出根据本发明的一个实施方案的与波导中的光学路径平行的具有相对大的未对准容限的示例性传感器的剖面侧视图和顶视图。
图45A和图45B图示出具有传感器光学界面的传感器的其他示例性实施方案，这些传感器光学界面构造成中继来自波导的激发光和发射光。
图46A和图46B图示出根据本发明的一个实施方案的每个波导具有两个激发源的光学葡萄糖传感器。
图47A-47C图示出根据本发明的一个实施方案的在示例性光学葡萄糖传感器中不同光学信号的光学路由的实例。
图48A和图48B图示出根据本发明的一个实施方案的在光学葡萄糖传感器中的信号的实例，这些信号用于校准传感器并且测量葡萄糖浓度。
图49是在与GOx和胺的EDC偶联反应后的SDS-PAGE。
图50是使用图49中对于蛋白质标准物获得的值的对数分子量(MW)对Rf的图。
发明详述
所公开并描述的技术涉及可以包括光-酶传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡和便携式计算装置的连续分析物监测系统。可以使用本文公开并描述的本发明的实施方案测量的示例性分析物包括且不限于葡萄糖、半乳糖、果糖、乳糖、过氧化物、胆固醇、氨基酸、醇、乳酸以及前述的混合物。尽管本文包含的大部分公开内容涉及一种可以包括光-酶传感器、控制器、分析引擎、知识库、智能卡和便携式计算装置的葡萄糖监测系统，但是本发明的实施方案可以用于监测包括且不限于本段中列出的分析物的许多不同的分析物。
在一些实施方案中，该系统与活动传感器系统和生物传感器系统通信并合并来自活动传感器系统和生物传感器系统的数据。在一些实施方案中，系统经由健康提供者网络在云或互联网上与包括医生和护士的健康护理提供者进行通信，并且还可以与患者的护理人员进行通信。所公开的技术提供了直接支持患者的互连护理，并且向其即时护理人员以及他们的医生和健康提供者网络提供及时的信息以支持患者和健康护理提供者持续血糖控制的目标。
持续健康监测系统
图1A是图示出包括传感器110、控制器120和分析引擎130的连续健康监测系统100的实施方案的方框图。传感器110的至少一部分被植入患者体内。患者皮肤上的控制器120光学连接至传感器110。控制器120经由无线或有线连接与分析引擎130进行电子通信。分析引擎130可以与控制器120分开包装。分析引擎130将协议传输到控制器120，该控制器120光学询问感测患者体内的实时生物状况的传感器110。响应于该询问，传感器110将感测到的数据光学传输到控制器120。控制器120收集感测数据中包括的一个或多个分析物读数，并将收集的分析物读数传输至分析引擎130。这些读数可以以突发脉冲从控制器传输至分析引擎130。例如，分析引擎130可以向控制器120传输请求传感器每30秒读数和/或每5分钟突发脉冲读数的协议。控制器120可以每30秒询问传感器110，并记录感测到的数据。每5分钟，对应于每10个感测读数，控制器120可以将这10个感测读数传输至分析引擎130。
在一个实施方案中，传感器110是当用可见光光学询问时提供分析物的间质液测量结果的光-酶(光学-酶)传感器。传感器110可以经皮下植入，使得传感器与含有分析物的间质体液接触。传感器将分析物的浓度的分析物转换以确定分析物浓度的测量值。当传感器被可见光询问时，传感器110通过在患者皮肤上的控制器120与皮下传感器110之间的通信通道将分析物浓度的测量值传送到控制器120。在一个实施方案中，控制器120与传感器110之间的通信通道是光学通道。在一个实施方案中，分析物浓度指示血糖状况，诸如血糖水平。
控制器120用来自紧凑型激光源124或其他光源的可见光询问传感器110，并测量来自经皮感测元件(传感器)110的葡萄糖依赖性发光发射。在体控制器120可以频繁地(例如，每分钟)询问传感器，然后以突发脉冲(例如，每五分钟)传输传感器测量结果。控制器120将接收到的原始光学信号转变成葡萄糖测量结果并使用无线通信协议经由协议将测量结果传输到外部接收器。在一个实施方案中，无线通信协议是蓝牙低能量协议。
传感器测量结果可以通过分析引擎130分析，然后显示或传输以供显示。分析引擎130可以容纳在专用计算装置中，胰岛素泵中或配备有蓝牙接收器和处理器的人造胰腺装置中，用于解释传感器数据并将其转变为校准的葡萄糖测量结果。通过将分析引擎130容纳在例如胰岛素泵或人造胰腺中，所公开的技术实现了用于患者的闭环解决方案，从而感测间质葡萄糖水平，并至少部分地基于感测的葡萄糖水平对于患者修改来自胰岛素泵或人造胰腺的输出。分析引擎130传输协议到控制器，该控制器限定传感器询问的持续时间、频率和时机。分析引擎130接收分析物(例如，葡萄糖)读数的突发脉冲，从中确定包括单个或时间系列的分析物水平、趋势、模式、图表和警报的结果。分析引擎130可以包括处理器或处理电路。分析引擎130可以经由有线或无线连接与控制器通信
图1B是图1A的传感器和图1A的控制器120在它们彼此连接之前的图示101。图1A的传感器110容纳在传感器组装件110A中，在具有用于连接到容纳在控制器组装件120A中的控制器120的连接器103的传感器组装件中，其还容纳转换器111和至少一个波导119(参见图2B)。如本文所用，“波导”是基于由于在光路径中的折射率比光路径周围的体积高引起的内部反射的光的光学路径。波导或光管道优选由聚合物制成。控制器120固定到患者皮肤并且与传感器110光学通信。控制器(在体传输器)可以封闭在组装件120A中，组装件120A是设计成允许有不显眼的身体磨损的人体工程学成形的薄型防水组装件。组装件120A中的在体传输器可以是可清洁的。
在植入可植入的经皮传感器110的至少远侧部分之后，在体控制器120附接到传感器组装件110A。图1C是图1B的传感器和图1B的控制器在其彼此连接之后的对应图示102。控制器120不可见，因为控制器壳体不透明。使用例如本文更详细公开并描述的粘合剂系统将控制器组装件120A固定到患者的皮肤，并且将传感器110经皮植入患者体内。传感器110和控制器120通过连接器103光学通信。
图2A是图1A中的传感器110的功能方框图。传感器110包括转换器111，其转换间质分析物水平，诸如植入传感器110的体液/组织中的血糖水平。波导119接收光学询问信号，并传输分析物读数。在一个实施方案中，光学接收的信号可以经由光学通路经连接器并经由光纤和/或波导从控制器120接收并且光学传输的信号可以经由光学通路经连接器并经由光纤和/或波导传输至控制器120。当感测元件被可见光光学询问时，转换器111确定葡萄糖的间质测量结果。传感器基于间质参考氧气测量结果和在如下文更详细描述的葡萄糖和氧气的两阶段酶反应之后剩余的氧气的测量结果之间的差异提供间质葡萄糖的测量结果。
图2B是图2A的示例性传感器110的图示200。图示200描绘了传感器子组装件110A。如下文更详细描述，传感器组装件110A可以包括三个层，这三个层包括容纳转换器111和波导119的中间层112。中间层112可以是大约7mm长和0.4mm宽。酶促水凝胶通道113包括水凝胶，该水凝胶与在中间层112的一侧上的葡萄糖入口114中沿着宽度尺寸进入的间质葡萄糖反应。氧气感测聚合物115沿着中间层112的宽度尺寸形成在葡萄糖入口114附近开始但未必延伸横跨中间层112的整个宽度的带或通道。氧气感测聚合物带/通道115形成连续的带/通道，但是可以被认为分成不同的区域，例如，最靠近葡萄糖入口114的第一区域117A、下一个最靠近第一区域114的第二区域117B和最远离葡萄糖入口的第三区域116。葡萄糖在酶促水凝胶通道113中在水凝胶存在下与氧气感测聚合物相互作用，并且沿着在葡萄糖入口114处开始的连续氧气感测聚合物带115在第一区域117A中扩散，然后以距葡萄糖入口114逐渐增加的距离扩散到第二区域117B，并且最终扩散到第三区域117C。当传感器110被可见光询问时，波导119传输关于区域117A-C和氧气参考116的传感器读数，这些读数用于估计分析物(葡萄糖)浓度。传感器110的读数提供氧气水平，氧气水平是区域117A-C中的氧气感测聚合物115中氧气消耗水平的指示。在一个实施方案中，氧气感测聚合物115被分成两个区域、三个区域(如图2B中的实施方案)、四个区域、五个区域或更多个区域。将氧气感测聚合物带115分成多个区域对应于在距葡萄糖入口114不同的距离处对氧气感测聚合物带115进行采样。该采样使得可以估计沿着氧气感测聚合物带115的分布。每个“传感器读数”包括读数向量，即每个区域117A-C有一个；和氧气参考读数116。
图2C是对于100mg/dL、200mg/dL和300mg/dL的稳态葡萄糖浓度，耗氧量与距葡萄糖入口114的距离(mm)的一系列曲线。靠近葡萄糖入口114，在葡萄糖浓度100mg/dL和200mg/dL之间存在良好的区分，但在葡萄糖浓度200mg/dL和300mg/dL之间的区分较差。相比之下，在远离葡萄糖入口114的距离处，在葡萄糖浓度100mg/dL和200mg/dL之间存在较差的区分，但在葡萄糖浓度200mg/dL和300mg/dL之间的区分良好。因此，在该实施方案中，对于较靠近葡萄糖入口114的较低葡萄糖浓度具有良好的灵敏度，并且对于远离葡萄糖入口114的较高葡萄糖浓度具有良好的灵敏度。这与在短时间曝光的明亮日光下拍摄照片以避免饱和以及在长时间曝光下在暗室中拍摄照片以便在低光度下进行区分类似。通过在距葡萄糖入口114不同的距离处经由多个波导来获取氧气消耗读数或葡萄糖浓度读数，类似于不同的照相机曝光，与用单一传感器读数将可以确定的葡萄糖浓度相比，原始传感器读数可以用于确定更大葡萄糖水平范围内的葡萄糖浓度。
沿着中间层112的竖直尺寸的四个柔性波导119将来自区域117A-C和氧气参考116的传感器读数经传感器子组装件110A传输到控制器120。在间质葡萄糖浓度为零的情况下，参考氧气浓度和工作氧气浓度相同。在低葡萄糖浓度的情况下，通过酶反应实现的大部分葡萄糖和氧气消耗发生在邻近葡萄糖入口114的酶促水凝胶113的第一反应区域117A体积中。随着间质葡萄糖浓度增加，酶反应物进一步移动到酶促水凝胶113的第二反应区域117B和第三反应区域117C体积中。
图2C中描绘的对不同葡萄糖浓度的这种渐进反应允许通过监测第一反应区域117A体积的氧气浓度而对低葡萄糖浓度具有高灵敏性以及通过监测第二反应区域117B和第三反应区域117C体积的氧气浓度而具有宽动态范围。当间质葡萄糖浓度低并且有限的葡萄糖通过葡萄糖入口114扩散到第一反应区域117A体积中时，酶促水凝胶113中的氧气消耗主要邻近葡萄糖入口114。间质葡萄糖浓度可以由一组氧气浓度测量结果容易地计算出来。给定区域117A-C中酶促水凝胶113中的参考氧气水平和三个氧气浓度测量结果，葡萄糖浓度是这三个氧气浓度测量结果中的每一个与参考氧气浓度测量结果之差的总和的线性函数。对于每种葡萄糖浓度，存在参考氧气浓度测量结果和在酶促水凝胶113中一组相应的氧气浓度以及相应的氧气浓度差。在与氧气参考测量结果相比较的自酶反应室测量的净氧气浓度差与稳态葡萄糖浓度存在直接关系。这种直接关系允许传感器用参数化方程进行校准，该参数化方程基于测量的氧气差异产生计算的葡萄糖浓度。
根据该参数化，计算的葡萄糖浓度可以是传感器环境中的葡萄糖浓度。如果传感器使用体外葡萄糖溶液进行校准，则这可以是体外葡萄糖浓度，或者如果传感器是植入的葡萄糖生物传感器，则这可以是间质葡萄糖浓度。或者，参数化方程可以提供血糖浓度的直接计算，诸如当血液和间质组织之间的关系被假定为线性时，并且使用如图26中的血糖测量结果的线性回归来确定参数化方程。或者，可以使用第二参数化计算以由传感器计算的间质葡萄糖测量结果来计算血糖测量结果。例如，加强的贝叶斯校准方法可以使用扩展卡尔曼滤波器来实现，通过结合人口卷积模型来解释血糖对间质葡萄糖动力学的存在[Andrea Facchinetti、Giovanni Sparacino和Claudio Cobelli.Enhanced Accuracy ofContinuous Glucose Monitoring by Online Extended Kalman Filtering.DiabetesTechnology&Therapeutics.2010年5月，第12卷，第5期：353-363]。
随着间质葡萄糖浓度增加并且通过葡萄糖入口114扩散的葡萄糖量增加，并且更多的葡萄糖在第二区域117B和第三区域117C中反应，氧气消耗在每个反应区域117B、117C内进一步发生。给定葡萄糖浓度消耗的净氧气由一组氧气浓度差确定。总氧气浓度差是与参考氧气浓度相比较来自这三个体积的净氧气差异(如在区域117A-C中测量的参考-工作)之和。因此，可以通过线性校准由净氧气消耗确定间质葡萄糖浓度。
氧气浓度测量结果基于氧敏发光染料的发光寿命(τ)。寿命(τ)表示在由合适频率的光激发后发光染料(或发光团)保持处于激发态的时间量。使用时域方法进行传感器110氧敏发光染料寿命测量，其中氧气感测聚合物样品用光脉冲激发，然后测量时间依赖性强度。寿命由强度对时间的对数斜率来计算。
在另一个实施方案中，传感器110用不激发发光染料但具有已知寿命衰减的波长的光学信号预先询问，以在进行每次葡萄糖测量之前校准在体传输器和光学系统。光被染料反射而不是诱导发光信号。此外，光的预先询问脉冲确保在每次测量之前维持适当的光学连接。
使用参考氧气浓度和工作氧气浓度的差异来计算间质葡萄糖浓度。在间质葡萄糖浓度为零的情况下，参考氧气浓度和工作氧气浓度相同。在低葡萄糖浓度的情况下，通过酶反应实现的大部分葡萄糖和氧气消耗发生在邻近葡萄糖入口的酶促水凝胶的第一反应体积中。随着间质葡萄糖浓度增加，酶反应物进一步移动到酶促水凝胶的第二和第三反应体积中。
间质葡萄糖浓度与酶反应中消耗的氧气的关系是距葡萄糖入口114的距离的函数。例如，靠近葡萄糖入口114的第一反应区域117A体积将对低浓度的葡萄糖敏感，并且在区分不同的低葡萄糖浓度时表现出高动态范围。
图3A是图1A中的控制器120的功能方框图。图3B图示出固定到患者皮肤并且经由连接器和光学通路连接到传感器110的波导119的控制器壳体120A。控制器120包括处理电路121、控制器存储器电路123、激光源125、电池126、检测器127、传输器128和接收器129，并且还可以包括温度传感器124。控制器120嵌入在柔性壳体120A内，柔性壳体120A构造成固定在患者皮肤，并且经由光学通道连接到传感器110。
处理电路(处理器)121使用本文公开的方法将接收的原始光学信号转变成葡萄糖测量结果。传输器128使用无线通信协议经由协议将测量结果输送到外部接收器。在一个实施方案中，无线通信协议是蓝牙低能量协议。激光源125是光学激发源。在一个实施方案中，激光源125是单级激光二极管。在一个实施方案中，激光源125发射基本上对应于发光染料的峰值吸收波长的基本上405nm的波长的光。检测器127是多像素的微型硅光电倍增管芯片。光源发射器(激光源)125和检测器127硅组件安装在耐用传输器120内的高精度聚合物壳体中。
接收器129从分析引擎130接收下文描述的协议。控制器处理电路121确定经由控制器120与传感器110之间的光学通路询问传感器110的时机、持续时间和频率。激光源125经由光学通路(波导)询问传感器110，并且检测器127经由光学通路接收感测的数据。感测的数据被存储在控制器存储器电路124中。例如，基于协议，光传输器128可以每30秒询问传感器110。光学接收器可以在感测分析物水平的同时每五分钟将感测数据存储在存储器单元124中，控制器传输器129将自从先前的突发传输以来存储的感测数据传输到分析引擎130。该传输可以通过无线通信通道或任何其他通信手段进行。
处理器121基于由检测器127光学接收的检测来估计葡萄糖或其他分析物的水平。间质葡萄糖浓度与酶反应中消耗的氧气的关系是距葡萄糖入口114的距离的函数。
处理器121可以监测系统组件并触发报警。例如，处理器121可以触发传感器状态报警、电池电量报警、控制器与传感器连接的报警以及控制器性能报警。处理器122可以命令激光源125向传感器110发射光，并分析由检测器127检测到的返回光以检查与传感器的光学连接以及传感器状态。处理器还可以监测电池126的状态和性能，包括电池电量。
处理器121可以独立地或结合分析引擎130进行校准操作。校准操作可以包括由原始传感器数据和工厂校准因子校准葡萄糖测量结果，基于血糖(SMBG)数据的自我监测更新校准，基于氧气传感器数据确定使用者何时应该重新校准，以及基于氧气传感器数据和增益确定植入的传感器110何时应该进行更换。校准操作可以触发与校准相关的警报，诸如“更换传感器110”或“用SMBG数据重新校准的时间”。
处理器121校准由检测器127检测的传感器读数。处理器121可以使用工厂校准数据来校准传感器读数。工厂校准数据可以通过读取2D条形码或通过使用近场通信或射频ID从智能卡检索，以将工厂校准数据从智能卡传输到处理器121。在一个实施方案中，处理器121可以使用线性校准以通过将原始传感器读数乘以比例因子并添加偏移因子来校准原始传感器读数以确定校准的传感器测量结果。在一个实施方案中，处理器121可以使用非线性校准来校准原始传感器读数。在一个实施方案中，校准可以包括基于所测量的温度来修改校准因子(诸如比例因子、偏移因子或用于非线性校准因子的系数)。处理器121可以使用血糖(SMBG)数据的自我监测来更新校准比例因子和校准偏移工厂。
将消耗的净氧气转变成间质葡萄糖浓度所需的线性校准将通过工厂校准来确定。校准数据可以从智能标签读取。工厂校准将在传感器在制造过程的最后阶段在已知条件下暴露于充分混合的葡萄糖水溶液中的同时由氧气感测聚合物的发光信号确定。
温度传感器124测量温度以确保温度处于传感器110的操作范围内，因为传感器110中的酶反应对温度敏感并且温度可以影响传感器校准。
控制器120包括为控制器120供电的电池126。在一个实施方案中，电池126可以在充电之间的时间段内为控制器120供电。在一个实施方案中，充电之间的时间段为5天、7天或两周。在一个实施方案中，电池126可以使用感应电力传输来再充电。在一个实施方案中，电池126可以使用电池充电器来再充电。在一个实施方案中，电池126不可再充电，并且可以用新电池更换。
图4是图示出包括传感器110、控制器120、分析引擎130、知识库140、智能卡150和/或便携式计算装置160的连续健康监测系统400的一个实施例的功能方框图。在一个实施方案中，传感器110、控制器120和分析引擎130上文参考图1A描述。分析引擎130与知识库140有线或无线通信。分析引擎130与智能卡150无线通信。分析引擎与个人计算装置无线通信。
在一个实施方案中，知识库140可以在存储器块或存储器单元中实施，例如作为关系数据库。知识库140可以包括在与分析引擎130相同的壳体中(例如，在手持或膝上型计算装置或智能手机或任何其他便携式装置中)。在一个具体实施中，知识库140可以包括在与分析引擎分开的计算装置中的存储器块或存储器单元中。在一个实施方案中，知识库140可以通过网络如有线或无线局域网经由路由器(未示出)或通过互联网而被分析引擎130访问。知识库140可以包括识别患者的患者特定信息以及与由分析引擎130执行的分析相关并且可以影响分析物监测的患者数据，包括患者状况和患者病史。过去的感测数据如由光-酶传感器110或其他传感器感测的葡萄糖水平也可以包括在知识库140中。关于趋势、模式和分析的数据，确定读数是否在正常范围内的界限以及警报状况也可以存储在知识库140中。
知识库140可以包括经由健康提供者网络并通过因特网/云接收的来自医生对于询问传感器以及其他传感器的时机、频率和类型的标准命令的详细映射。知识库140还可以跟踪活动数据和其他生物感测数据，以实现多传感器融合和分析以及向健康护理提供者或护理人员提供患者健康状态的更全面了解。知识库140可以包括支持由分析引擎执行的分析的数据。在一些实施方案中，知识库140可以在分布式数据库中实施。在一个实施方案中，除了与分析引擎通信之外，知识库140还可以与控制器120、便携式计算装置160、智能卡150、一个或多个活动传感器系统以及一个或多个生物传感器系统通信。
在一个实施方案中，由分析引擎130确定的趋势和图形可以包括葡萄糖测量结果、血糖史、血糖动态包络、残余胰岛素/胰岛素水平和具有胰岛素覆盖的标准血糖谱。示例性分布包括基于7天的24小时平均值、基于过去49天的每日24小时平均值或具有24小时平均值的基础分布覆盖。
分析引擎130可以使用压电数据、胰岛素数据、当日时间和/或先前识别的进餐时间来估计患者是否错过了膳食推注。分析引擎130可以使用算法以使用活动状态的可能性、胰岛素推注数据、患者或护理人员输入的胰岛素数据、监测数据读数和先前读数来确定错过推注的可能性。
在一个实施方案中，分析引擎130在分析物水平、趋势、统计或其他测量值超出正常极限，超过阈值或小于阈值时产生警报。警报是依赖于状态的，例如基于活动、当日时间和/或使用者输入。示例性警报状况包括：如果可能进餐(或不进餐)错过推注，如果在进餐期间或之后(或不在进餐期间或进餐后)持续高血糖，发展和或严重低血糖(取决于活动和/或当日时间)或持续一段时间接近低血糖。智能卡150提供分析物(例如，葡萄糖)读数的视觉监测器。智能卡150可以携带在患者的钱包中。患者或患者的助手或健康护理提供者经由智能卡150和/或便携式计算装置160与系统交互。分析引擎130可以将结果传输到智能卡150和/或一个或多个便携式计算装置160。
图5是图4中的智能卡150的功能方框图。智能卡150使用传输器158和接收器159将查询和结果传送到分析引擎130和从分析引擎130接收查询和结果。在一个实施方案中，传输器158和接收器159可以使用RFID和/或NFC技术与智能卡在短距离上通信。在一个实施方案中，接收器159可以包括多于一个接收器。例如，一个接收器用于使用RFID或NFC的短距离接收，且另一个接收器用于在从数厘米到数米变化的距离上从分析引擎130接收结果。在一个实施方案中，传输器158可以包括多于一个传输器。例如，一个传输器用于使用RFID或NFC的短距离传输，且另一个传输器用于在从数厘米到数米变化的距离上传输查询到分析引擎130。在一个实施方案中，传输器158和接收器159可以组合在收发器(未示出)中。
智能卡150包括与存储器电路(存储器)153、传输器158和接收器159有线通信的处理器电路(处理器)151。智能卡150经由各自与处理器151有线通信的触摸屏155a和/或照相机155b接收输入。智能卡150包括各自与处理器151有线通信的显示器157a、扬声器157b和/或致动器157c。触摸屏155a和显示器157a可以被集成，使得使用者可以通过在触摸屏155a上的一个或多个对应点处触摸触摸屏155a来选择显示器157a上的项目。显示器157a输出视觉数据和信息，扬声器输出音频数据和信息，并且致动器157c输出触觉数据和信息。智能卡150使用显示器157a、扬声器157b和/或致动器157c以数字和/或图形方式显示/传输分析物读数。
在一个实施方案中，当读数或趋势不在正常或预设/预先识别的限制内时，智能卡150使用光、声音、振动或其视觉显示器157a来“显示”报警。处理器151可以是嵌入式芯片，诸如微控制器电路芯片。在一个实施方案中，微控制器芯片符合ISO/IEC 14443标准。ISO/IEC 14443标准是非接触式智能芯片和卡的国际标准，这些非接触式智能芯片和卡在小于10厘米(4英寸)的距离处操作(即，可以读取或写入)。该标准在13.56MHz下操作，且包括关于物理特性、射频功率和信号界面、初始化和防冲突协议以及传输协议的规范。在一个实施方案中，智能卡可以符合关于接触式智能卡的ISE/IEC 7816标准。
智能标签(未示出)可以使用由照相机155b读取的条形码、由接收器159接收的近场通信或由接收器159接收的RFID。智能标签可以存储传感器身份、传感器期满、工厂校准数据和/或其他装置数据。智能标签可以由具有照相机、NFC接收器和/或诸如智能电话、可佩戴的计算机、台式计算机、平板电脑、便携式接收器或收费平台的RFID接收器的其他计算装置读取。
图6A是图4中的便携式计算装置160的功能方框图。图6B图示出示例性便携式计算装置160A。便携式计算装置160可以是手机、可佩戴的计算装置、平板电脑、个人数字助理或其他计算装置。便携式计算装置160可以包括能够查看来自分析引擎130和/或知识库140的结果以及发送查询的应用程序。例如，查询可以包括对趋势数据的请求或者采用额外数据的协议。可以在便携式计算装置160上查看警报以及系统报警。系统报警可以包括传感器状态报警、电池电量报警、控制器与传感器的连接报警以及控制器性能报警。
患者或健康护理提供者可以在一个或多个便携式计算装置160上使用应用程序(app)查看来自分析引擎130的结果，该应用程序使用传输器168和接收器169将查询传送到分析引擎130并从分析引擎130传送结果。在一个实施方案中，传输器168和接收器169可以使用RFID和/或NFC与智能卡在短距离上通信。在一个实施方案中，接收器168可以包括多于一个接收器。例如，一个接收器用于使用RFID或NFC的短距离接收，且另一个接收器用于在从数厘米到数米变化的距离上从分析引擎130接收结果。在一个实施方案中，传输器168可以包括多于一个传输器。例如，一个传输器用于使用RFID或NFC的短距离传输，且另一个传输器用于在从数厘米到数米变化的距离上传输查询到分析引擎130。在一个实施方案中，传输器168和接收器169可以组合在收发器(未示出)中。
便携式计算装置160包括与存储器电路(存储器)163、传输器168和接收器169有线通信的处理器电路(处理器)161。便携式计算装置160经由各自与处理器161有线通信的触摸屏165a、小键盘165b、照相机165c和/或运动传感器165d接收输入。患者可以使用触摸屏165a、小键盘165b或经由麦克风(未示出)的语音输入来输入查询。便携式计算装置160包括各自与处理器161有线通信的显示器167a、扬声器167b和/或致动器167c。触摸屏165a和显示器167a可以被集成，使得使用者可以通过在触摸屏165a上的一个或多个对应点处触摸触摸屏165a来选择显示器167a上的项目。显示器167a输出视觉数据和信息，扬声器167b输出音频数据和信息，并且致动器167c输出触觉数据和信息。在一个实施方案中，便携式计算装置160可以在显示器167a上显示趋势线，经扬声器167b输出高葡萄糖读数，和/或在报警或警报的情况下使用致动器167c输出触觉数据。触觉警报可以例如对应于当便携式计算装置160是佩戴在患者手腕上的可佩戴计算机时轻敲患者手腕，或者当便携式计算装置160是电话或平板电脑时振动。
便携式计算装置160上的处理器电路161可以运行软件应用程序(app)到本文所述的某些连续健康监测操作，包括显示结果，接受使用者输入以及与其他系统组件通信。软件应用程序可以包括验证校验、测试或其他操作以验证传送、处理、存储、检索、显示或以其他方式操作的数据元素。例如，每个函数调用都可以使用循环冗余校验(CRC)、校验和或其他方法来检测错误并确保数据完整性。例如，循环冗余校验可以应用于每个函数调用。每个函数的CRC和/或校验和可以在预处理或软件编译步骤中确定。这些数据完整性量度可能会被硬编码到应用程序的只读存储器(ROM)图像中。在应用程序运行期间，每个函数调用都可以计算函数的循环冗余校验。计算的值可以与先前确定的(和可能硬编码的)值进行比较，并且比较以查看它们是否匹配。如果它们匹配，则该函数被验证，并且可以接受运行函数调用。如果不匹配，则应用程序可以捕获诊断数据，报告验证错误，将该过程的数据标记为无效(和/或丢弃数据)，并重新启动该过程。如果出现一连串的多个错误，或者随着时间的推移而重复出现特定的错误，则系统警报可能会被系统记录以用于诊断目的，同时发送给使用者。通过在应用程序本身中包括验证校验，移动健康软件应用程序可以独立于托管移动健康软件应用程序的操作系统进行验证。
这样的自我验证不仅可以应用于便携式计算装置160，而且可以应用于智能卡150、分析引擎130、控制器120以及托管在健康提供者网络/监测器210上的应用程序(参见图10)。知识库140可以在进行数据库事务时合并数据完整性或验证测试。
智能标签(未示出)可以使用由照相机165b读取的条形码、由接收器169接收的近场通信或由接收器169接收的RFID。智能标签可以存储传感器身份、传感器期满、工厂校准数据和/或其他装置数据。
图7是图示出连续健康监测系统700的实施例的功能方框图，连续健康监测系统700包括传感器110、控制器120、分析引擎130、知识库140、智能卡150、便携式计算装置160、生物传感器系统170和/或活动传感器系统180。在一个实施方案中，传感器110、控制器120和分析引擎130上文参考图1A描述。在一个实施方案中，知识库140、智能卡150和便携式装置160上文参考图4描述。
分析引擎130向活动传感器系统180和/或生物传感器系统170发送协议，和/或从活动传感器系统180和/或生物传感器系统170接收数据。活动传感器系统包括能够估计患者活动(睡眠、休息、进食、剧烈运动等)的传感器，诸如陀螺仪或运动传感器。在一个实施方案中，活动传感器系统可以包括在便携式计算装置160中，其包括运动传感器165d。生物传感器系统170测量患者状况的各个方面，诸如脉搏率、温度、呼吸率、脉搏血氧饱和度或其他分析物读数。分析引擎130还可以构造成从例如活动跟踪器的第三方活动传感器系统接收数据。
协议指示两种类型的信息。第一类信息包括用于感测的参数、设置和偏好，并且用于采集数据的装置通常与采样率、持续时间和时机无关。第二类信息包括采样类型、时机、速率和持续时间。这些协议和这两种类型的信息用于分析物感测(包括葡萄糖水平)、其他生物传感器和活动传感器。分别从活动传感器180和生物传感器系统170传送到分析引擎130的活动数据和生物传感器数据可以存储在知识库140中，并且用于产生结果(趋势、模式、警报、传感器水平)。分析引擎可以融合来自传感器110、生物传感器系统170、活动传感器系统180的数据和来自知识库140的数据以产生结果。
例如，当活动传感器基于可以指示除睡眠以外的患者活动的来自运动传感器165d的读数或自活动传感器180接收的数据确定患者未睡觉时，分析引擎130可以在传感器110感测到血糖读数持续超过150mg/dl达30分钟时触发报警。然而，当分析引擎基于来自运动传感器165d或活动传感器180的读数结合当日时间和环境光水平确定患者在休息时，分析引擎130可以在传感器110感测到持续超过150mg/dl的血糖读数持续30分钟时不触发报警；但分析引擎130可以构造成如果分析引擎确定患者在休息，当传感器110感测到血糖读数持续超过150mg/dl达2小时时触发报警。
在一个实施方案中，分析引擎130与一个或多个生物传感器系统170和/或一个或多个活动传感器系统180通信和/或接合。
图8是图7中的生物传感器系统170的功能方框图。生物传感器系统170使用传输器178和接收器179将生物传感器数据和生物传感器协议传送到分析引擎130并将其从分析引擎130中传出。在一个实施方案中，传输器178和接收器179可以组合在收发器(未示出)中。生物传感器170包括与存储器电路(存储器)173、传输器178和接收器179有线通信的处理器电路(处理器)171。生物传感器170测量/监测可能与医疗状况相关或以其他方式表征患者的患者健康/生物学的一个方面，并且将基于这些测量的数据传送到处理器171。可以通过这些测量或监测获得的示例性数据可以包括分析物水平、脉博率、温度、呼吸率或脉搏氧饱和度。
图9是图7中的活动传感器系统180的功能方框图。活动传感器系统180使用传输器188和接收器189将活动传感器数据和活动传感器协议传送到分析引擎130并将其从分析引擎130中传出。在一个实施方案中，传输器188和接收器189可以组合在收发器(未示出)中。活动传感器180包括与存储器电路(存储器)183、传输器188和接收器189有线通信的处理器电路(处理器)181。活动传感器180基于例如与患者是否静止、行走、跑步或爬楼梯有关的移动来测量患者活动的一个方面，并且将基于这些测量的数据传送到处理器171。活动传感器系统180可以例如使用类似于例如活动跟踪器的市售健身追踪系统所使用的传感器和算法的传感器和算法。
图10是图示出连续健康监测系统1000的实施例的功能方框图，连续健康监测系统1000包括传感器110、控制器120、分析引擎130、知识库140、智能卡150、便携式计算装置160、生物传感器系统170、活动传感器系统180、网络200和/或健康提供者网络/监测器210。在一个实施方案中，传感器110、控制器120和分析引擎130上文参考图1A描述。在一个实施方案中，知识库140、智能卡150和便携式装置160上文参考图4描述。在一个实施方案中，生物传感器系统170和活动传感器系统180上文参考图7描述。
除了将由分析引擎130产生的结果和数据传送到智能卡150和/或便携式计算装置160之外，分析引擎130还可以将结果和数据传送到网络200并且传送到健康提供者网络/监测器210。网络200通过有线或无线连接到分析引擎130。网络200与健康提供的网络/监测器210进行有线或无线通信。在一个实施方案中，网络200是能够经由健康提供者网络/监测器210与医生通信的网络互联网络(互联网)。在一个实施方案中，健康提供者网络/监测器210包括电子患者记录(未示出)如电子健康记录和电子医疗记录、医疗数据库(未示出)、桌面医师工作站和/或便携式计算装置。
图11是健康提供者网络/监测器210的功能方框图。健康提供者网络/监测器210可以包括由医师或其他提供者使用的计算装置。健康提供者网络/监测器210可以运行针对监视分析引擎130的结果、将这些结果提供给医师或另一护理人员(护士、配偶等)、将结果记录在医疗数据库中和/或使医师能够基于患者的病史、状况和/或结果产生命令(诸如需要诊所就诊、住院、改变药物等)的软件应用程序(app)。健康提供者网络/监测器210包括接收器219和传输器218，以经由网络200从分析引擎130接收结果并传输命令到分析引擎130。接收器219和传输器219与处理器211通信。
健康提供者网络/监测器210包括与存储器213、传输器218和接收器219有线通信的处理器211。健康提供者网络/监测器210经由各自与处理器161有线通信的触摸屏215a、小键盘215b(键盘215b)和/或麦克风215c接收输入。医师可以使用触摸屏215a、小键盘/键盘215b或经由麦克风215c的语音输入来输入查询。健康提供者网络/监测器210包括各自与处理器211有线通信的显示器217a、扬声器217b和/或致动器217c。触摸屏215a和显示器217a可以被集成，使得医师可以通过在触摸屏215a上的一个或多个对应点处触摸触摸屏215a来选择显示器217a上的项目。显示器217a输出视觉数据和信息，扬声器217b输出音频数据和信息，并且致动器217c输出触觉数据和信息。在一个实施方案中，便携式计算装置210可以在显示器217a上显示趋势线，经扬声器217b输出高葡萄糖读数，和/或在报警或警报的情况下使用致动器217c输出触觉数据(可以例如通过振动输出)。当健康提供者网络/监测器210是佩戴在医生或其他保健提供者的手腕上的可佩戴计算机时，该触觉警报可以对应于轻敲医生手腕，或者当健康提供者网络/监测器210是电话、平板电脑或其他装置时，触觉警报可以对应于振动。
医生可以通过经由网络200查看来自分析引擎的结果来监测患者的进展。网络200(因特网、云)可以包括由医师使用的健康提供者网络和/或监视站。这能够传达包括葡萄糖水平、趋势、模式和警报的结果。数据可以存储在患者的电子医疗记录(未示出)中。
医生也可以提交命令。这些命令可能会影响报警阈值，并可能对于不同的患者活动设置报警或阈值。例如，命令可以请求在进餐期间和进餐后以预定频率频繁地进行葡萄糖读数，或者在通过活动传感器检测到的剧烈运动期间减低血糖报警
命令可以经由网络200从健康提供者网络/监测器210传输到分析引擎130。知识库140将来自医生的命令映射到两种类型的协议信息，这些信息指示例如何时和多频繁地询问传感器，以及与活动水平和/或其他读数(来自生物传感器等)的关系。知识库140可以存储从命令到协议的映射以及对感测数据执行的分析的形式。医生可以从知识库140中查询数据。
图12是图示出连续健康监测系统1200的实施例的功能方框图，连续健康监测系统1200包括传感器110、控制器120、分析引擎130、知识库140、智能卡150、便携式计算装置160、生物传感器系统170、活动传感器系统180、路由器190、网络200和/或健康提供者网络/监测器210。在一个实施方案中，传感器110、控制器120和分析引擎130上文参考图1A描述。
在一个实施方案中，知识库140、智能卡150和便携式装置160上文参考图4描述。在一个实施方案中，生物传感器系统170和活动传感器系统180上文参考图7描述。在一个实施方案中，网络190和健康提供者网络/监测器210上文参考图10描述。路由器190与分析引擎130、便携式计算装置160、生物传感器系统170、活动传感器系统180和/或网络200无线或有线通信。
路由器190处理并路由信息。路由器190将命令、查询、活动数据和生物传感器数据传输到分析引擎130。路由器190从分析引擎130接收结果、活动协议和生物传感器协议。路由器190从便携式计算装置160接收查询以供分析引擎130分析，并将来自分析引擎130的结果传输到便携式计算装置160。在一个实施方案中，路由器从智能卡150接收查询并将结果发送到智能卡150。在一个实施方案中，路由器190将生物传感器协议传输到生物传感器系统170，并从生物传感器系统170接收生物传感器数据。在一个实施方案中，路由器190从网络200接收命令，并将结果传输到网络200。
在一个实施方案中，路由器190是智能卡150。在一个实施方案中，路由器190包括多个网络元件和/或路由器。
图13是图示出连续健康监测的方法1300的实施例的流程图。在一些实施方案中，方法1300可以由图1A中的系统100执行。在一些实施方案中，方法1300可以由图4中的系统400执行。在一些实施方案中，方法1300可以由图7中的系统700执行。在一些实施方案中，方法1300可以由图10中的系统1000执行。在一些实施方案中，方法1300可以由图12中的系统1200执行。
在方框1305中，方法1300通过植入患者体内的传感器将分析物的浓度转换成分析物浓度的测量值。在一个实施方案中，该分析物是葡萄糖。在一些具体实施中，方框1305的功能由图1A、2A、4、7、10和12中图示的传感器110的转换器111执行。
在方框1310中，方法1300通过固定到患者皮肤的控制器用可见光询问传感器。在一些实施方案中，方框1310的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的光学传输器125执行。
在方框1315中，方法1300通过传感器响应于用可见光询问传送分析物浓度的测量值。在一些实施方案中，方框1315的功能由图1A、2、4、7、10和12中图示的传感器110的光学传输器118执行。
在方框1320中，方法1300通过控制器接收分析物浓度的测量值。在一些实施方案中，方框1320的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的光学接收器127执行。
在方框1325中，方法1300通过控制器响应于协议确定询问传感器的频率、时机和/或持续时间以确定分析物浓度的测量值。在一些具体实施中，方框1325的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的处理器121执行。
在方框1330中，方法1300通过控制器存储分析物浓度的多个测量值。在一些实施方案中，方框1330的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的存储器电路(存储器)123执行。
在方框1335中，方法1300通过控制器传输分析物浓度的多个测量值。在一些实施方案中，方框1335的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的传输器128执行。
在方框1340中，方法1300通过知识库存储分析物浓度的多个测量值。在一些实施方案中，方框1340的功能由图4、7、10和12中图示的知识库140执行。
在方框1345中，方法1300通过分析引擎将协议传输到控制器。在一些实施方案中，方框1345的功能由图1A、4、7、10和12中图示的分析引擎130执行。
在方框1350中，方法1300通过分析引擎接收分析物浓度的多个测量值。在一些具体实施中，方框1350的功能由图1A、4、7、10和12中图示的分析引擎130执行。
在方框1355中，方法1300通过分析引擎响应于分析物浓度的多个测量值和协议来确定结果。在一些实施方案中，方框1350的功能由图1A、4、7、10和12中图示的分析引擎130执行。在一个实施方案中，结果是葡萄糖水平、血糖史、血糖动力学包膜、胰岛素水平和/或具有胰岛素覆盖的标准血糖谱。
图14是图示出通过传感器、控制器和分析引擎进行连续健康监测的工作流程1400的一个实施例的流程图。在一些方面，工作流程1400可以由图1A中的系统100、图4中的系统400、图7中的系统700、图10中的系统1000和/或图12中的系统1200执行。在方框1405中，分析引擎130将协议发送到控制器120。在方框1410中，控制器120基于协议询问传感器110。在方框1415中，响应于每个询问，传感器110感测与葡萄糖水平相关联的测量值。在方框1420中，控制器120基于一段时间内的传感器测量值来确定葡萄糖水平浓度估计值。在方框1425中，分析引擎130分析葡萄糖水平读数的突发脉冲以确定趋势、模式并触发警报。
图15是图示出合并医生命令的连续健康监测的工作流程1500的一个实施例的流程图。在一些方面，工作流程1500可以由图10中的系统1000和/或图12中的系统1200执行。在方框1505中，医生在健康提供者网络/监测器210处查看结果和患者病史。在方框1510中，医生响应于健康提供者网络/监测器210处的结果和患者病史而发布命令(图10和图12)。在方框1515中，分析引擎130接收命令。在方框1520中，分析引擎130请求将该命令映射到协议，该映射包括在知识库140中。在方框1525中，分析引擎130将与命令相关联的协议发送到控制器120。在方框1530中，控制器120基于新协议询问传感器110。在方框1535中，响应于每个询问，传感器110感测与植入传感器110的组织液中的葡萄糖水平相关的葡萄糖浓度。在方框1540中，控制器120基于一段时间内的传感器测量结果来确定葡萄糖水平估计值。在方框1545中，控制器120将葡萄糖读数的时间系列突发传输到分析引擎130。在方框1550中，分析引擎130分析葡萄糖读数的一个或多个突发脉冲以确定趋势、模式并触发警报。
图16是图示出合并活动数据的连续健康监测的工作流程1600的一个实施例的流程图。在一些方面，工作流程1600可以由图7中的系统700、图10中的系统1000和/或图12中的系统1200执行。在方框1605中，分析引擎130从活动传感器系统180接收活动数据，并估计患者的活动水平。在该实施方案中，分析引擎130确定患者正在睡觉。在方框1610中，分析引擎130将对于睡眠患者的协议发布到控制器120。在方框1615中，控制器120基于包括在控制器120中的睡眠患者协议来询问传感器110。在方框1620中，控制器120基于一段时间内的传感器测量值来确定葡萄糖水平估计值。在方框1625中，控制器120将葡萄糖读数的时间系列突发传输到分析引擎。在方框1630中，分析引擎130分析葡萄糖读数的一个或多个突发脉冲以确定趋势、模式并触发警报。这些警报取决于协议。例如，正在睡觉的患者可以具有设定到比不睡觉而是正在锻炼的患者低的阈值的低葡萄糖警报。例如，在睡眠患者中，如果葡萄糖测量结果缓慢爬升到高于初级阈值但尚未超过次级阈值，则可能不会触发高葡萄糖水平的警报。
其他工作流程可以包括合并来自患者的生物感测数据或输入/查询。
图17是图示出连续健康监测的方法1700的一个实施例的流程图。在一些方面，方法1700可以由图1A、3A、4、7、10和12中的控制器120执行。
在方框1705中，方法1700通过激光源经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器。在一个实施方案中，分析物是葡萄糖并且光学通路是波导。在一些实施方案中，方框1705的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的激光源发射器125执行。
在方框1710中，方法1700通过检测器测量来自传感器的多个发光发射，这些发光发射指示患者的间质分析物浓度。在一些实施方案中，方框1710的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的检测器127执行。
在方框1715中，方法1700通过处理器电路基于检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值。在一些实施方案中，方框1715的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的处理器(处理器电路)121执行。
在方框1720中，方法1700通过存储器电路存储分析物浓度的确定的测量值。在一些实施方案中，方框1720的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的存储器(存储器电路)123执行。
在方框1725中，方法1700通过传输器传输分析物浓度的测量值。在一些实施方案中，方框1725的功能由图1A、3A、4、7、10和12中图示的控制器120的传输器128执行。
分析物传感器和制造分析物传感器的方法
本文公开并描述了可以用于测量患者中的不同分析物的诸如传感器110的分层光学传感器的实施方案。可以用本发明的实施方案测量的示例性分析物的非穷尽列表包括且不限于葡萄糖、半乳糖、乳糖、过氧化物、胆固醇、氨基酸、果糖、醇、乳酸以及先前分析物的混合物。特别地讲，本文公开了通过分层技术和毛细管填充来形成分层光学传感器的独特方法，以及大规模制造光学传感器的方法。所公开的传感器可以有利地快速且容易地制造，从而允许传感器的实施方案的大规模生产。
层压结构
因此，图18图示出用于测量分析物的分层光学传感器的示例性实施方案。本公开可以涉及一种传感器子组装件，并且可以合并其他传感器特征。分析物可以是例如葡萄糖、半乳糖、乳糖、过氧化物、胆固醇、氨基酸、果糖、醇、乳酸和前述分析物的混合物，但是待测量的特定分析物不受限制。
如所示，来自传感器子组装件110A的分层光学传感器可以由多个不同层组成，其中这些层可以位于彼此的顶部。每个层都可以提供特定的结构或用途，但也可以使用其他类型的层。虽然下面的公开内容讨论了三层构造的细节，但是应该理解，可以使用其他数量的层(例如2、4、5或更多层)，并且层的数量可以根据传感器的内部组件和传感器的要求或功能而变。
在一些实施方案中，底层1802通常可以是刚性的，从而允许机械调制。具体地讲，底层1802可以提供分层光学传感器的机械完整性，并且因此在一些实施方案中，可以是这些层中最强的层。另外，底层1802可以具有足以与刺血针或其他植入装置配合的结构支撑特征。例如，底层1802可以包括突起、凹口或附接机构。在一些实施方案中，底层1802可以具有特定的刚度以为分层光学传感器提供耐久性。
在一些实施方案中，底层1802可以由结构聚合物形成，诸如聚醚醚酮(PEEK)的稳固的生物相容性聚合物膜。然而，也可以使用其他材料以形成底层1802，诸如金属(例如，Nitinol)、塑料、橡胶，并且该特定材料不受限制。优选地，形成底层1802的材料可以是生物相容的，以减少患者对植入分层光学传感器的响应。然而，在一些实施方案中，该材料可能不是生物相容的，诸如如果传感器将仅被短时间插入患者中或者如果传感器将被生物相容性涂层涂覆。
在一些实施方案中，底层1802可以由形成为大致矩形的单件材料形成。因此，在一些实施方案中，与下面公开的其他层不同，在底层1802中没有切口、孔、孔穴或突起，并且底层1802在顶部和底部可以大致平坦。在一些实施方案中，底层1802可以具有斜面和/或锥形边缘，这对于将层装配在一起可能是有利的。
在一些实施方案中，底层1802可以具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的宽度。在一些实施方案中，底层1802可以具有约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的长度。然而，底层1802的特定尺寸不受限制。
接着，可以在底层1802顶上形成至少一个中间层或光学感测层1804。如所提到的，可以使用多个中间层，每个中间层具有相同或不同的构造，尽管本文中讨论了使用单个中间层1804。
中间层1804可以包括远侧部分1806和近侧部分1808。远侧部分1806可以是大致平坦的，并且可以与底层1802的远侧部分类似地成形。在一些实施方案中，远侧部分1806可以不具有从其切出的任何孔，并且因此可以具有通常始终相同的厚度。
近端1808可以包括用于构造分层光学传感器的多个特征。图19中示出近端1808的近距离视图。如所示，近端1808可以包括酶促水凝胶腔体1902和氧气感测聚合物腔体1904。尽管图19示出用相应聚合物填充的所讨论的特征，但是在构造分层光学传感器，且具体是中间层1804期间，这些部分保持为空腔体，并且将以下面详细讨论的方式填充。中间层1804也可以包括其他腔体，诸如氧气参考腔体1908和葡萄糖入口腔体1906，其可以与酶促水凝胶腔体1902和氧气感测聚合物腔体1904流体连通。中间层1804中的腔体的特定量和类型不受限制。
另外，如图19中所示，近端1808可以包括允许诸如光的光学辐射进入氧气感测聚合物腔体1904和氧气参考腔体1908的多个光学电路或波导1910。
在一些实施方案中，中间层1804可以由聚合物形成，诸如聚合物层压体。然而，也可以使用其他材料，诸如金属(例如，Nitinol)、塑料、橡胶，并且该特定材料不受限制。优选地，形成中间层1804的材料可以是生物相容的，以减少患者对植入/插入的响应。然而，在一些实施方案中，该材料可能不是生物相容的，诸如如果传感器将仅被短时间插入。在一些实施方案中，中间层1804的材料与底层1802的材料相同。在一些实施方案中，中间层1804的材料与底层1802的材料不同。
在一些实施方案中，中间层1804的尺寸通常与底层1802的尺寸相同。在一些实施方案中，中间层1804比底层1802大。在一些实施方案中，中间层1804比底层1802小。在一些实施方案中，中间层1804可以具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的宽度。在一些实施方案中，中间层1804可以具有约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的长度。然而，中间层1804的特定尺寸不受限制。
接着，如图18中所描绘，顶层1810可以形成在中间层1804或多个中间层顶上。顶层1810可以大致平坦，并且可以与底层1802和/或中间层1804类似地成形。在一些实施方案中，顶层1810的部分可以不具有从其切出的任何孔，并且因此可以具有通常始终相同的厚度。在一些实施方案中，顶层1810可以具有从其切出以形成氧气导管腔体1812的部分。类似于中间层1804，在构造分层光学传感器期间，这些氧气导管腔体1812保持为空腔体，并且将以下面详细讨论的方式填充。在一些实施方案中，其他腔体可以包括在顶层1810中。例如，氧气参考腔体1908可以从中间层1804移动到顶层1810。
在一些实施方案中，顶层1810可以由聚合物形成，诸如聚合物层压体。然而，也可以使用其他材料，诸如金属(例如，Nitinol)、塑料、橡胶，并且该特定材料不受限制。优选地，形成底层1810的材料可以是生物相容的，以减少患者对植入/插入的响应。然而，在一些实施方案中，该材料可能不是生物相容的，诸如如果传感器将仅被短时间插入。在一些实施方案中，顶层1810的材料与底层1802和/或中间层1804的材料相同。在一些实施方案中，顶层1810的材料与底层1802和/或中间层1804的材料不同。
在一些实施方案中，顶层1810的尺寸与底层1802和/或中间层1804的尺寸大致相同。在一些实施方案中，顶层1810比底层1802和/或中间层1804大。在一些实施方案中，顶层1810比底层1802和/或中间层1804小。在一些实施方案中，顶层1810可以具有约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1.0mm的宽度。在一些实施方案中，顶层1810可以具有约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm的长度。然而，顶层1810的特定尺寸不受限制。
另外，可以使用顶盖层以密封顶层1810。例如，顶盖层可以由硅氧烷压敏粘合剂(PSA)形成。这可以是氧气可渗透的且葡萄糖不可渗透的，因此允许氧气穿过顶盖层并进入氧气导管腔体并防止葡萄糖或其他分析物穿过。在一些实施方案中，导管水凝胶分配到导管结构中的成形区域中。在一些实施方案中，PSA通过压印直接成形以产生成形区域。在一些实施方案中，冲压结构层压到PSA以产生成形区域。
图20A图示出合并上面讨论的所有层并由相应聚合物填充的分层光学传感器的一个实施方案。然而，如图20A中所示，这些结构可以具有与上面讨论的稍微不同的构造。例如，氧气导管腔体1812可以不是如上讨论的大致矩形形状，而是可以采取不同的构造。在一些实施方案中，氧气导管腔体1812可以延伸进入和/或穿过中间层1804。
图20B为合并先前讨论的所有层并由相应聚合物填充的图20A的分层光学传感器的横截面。如所描绘，包括基底层1802，包括多个波导/光学电路1910、氧气感测聚合物1904和酶促水凝胶1902的光学感测层1804，以及包含可逆氧气结合蛋白水凝胶1908的导管层1810。
如上所提，不同层1802、1804和1810可以粘结在一起以形成分层光学传感器。在一些实施方案中，可以使用粘合剂以将这些层粘结在一起。在一些实施方案中，这些层可以被加热以使层彼此粘附。
图20C至20E图示出根据本发明的实施方案的分层光学传感器的另一实施方案。图20C是分层光学传感器的局部顶视图，且图20D和图20E是图20C中标识的横截面图。
如图20C中所描绘，分层光学传感器1950包括多个波导芯1952。反应室1954形成为与选定波导芯1952的远端相邻。图20D是沿着图20C中的A-A线截取的反应室1954的横截面图，且图20D是沿着图20D的线B-B截取的反应室1954的横截面图。
本实施方案的分层光学传感器包括位于光学感测层1956中的多个波导芯1952；氧气感测聚合物区域1958，其与光学感测层1956中的选定波导芯1952邻接并直接通信(即，氧气感测聚合物1958接触选定波导芯1952的至少一部分)；酶反应区域1960，其中该区域由酶促反应层1968的邻接部分在几何上限定并且与氧气感测聚合物区域1958直接通信；氧气可渗透的聚合物层1962；氧气输送层1964；和覆盖层1966。在一些实施方案中，光学感测层1956和/或覆盖层1966提供生物相容性组织界面。
如图20D和图20E中可见，氧气感测聚合物区域1958构造成接触选定波导芯1952并且延伸到传感器主体的光学感测层1956和酶促反应层1968之中并在其之间延伸，使得氧气感测聚合物区域1958与波导芯1952和酶反应区域1960中的酶促水凝胶接触并通信。在用氧气感测聚合物填充氧气感测聚合物区域1958之前，波导芯1952被暴露以允许与氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物直接接触。酶促水凝胶反应区域1960形成为使得氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物的一部分将与酶促水凝胶反应区域1960中的酶促水凝胶邻接，使得氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物将为酶促水凝胶反应区域1960限定几何边界的一部分。
在一个实施方案中，在产生酶促反应层1968之前形成并填充氧气感测聚合物区域1958，使得氧气感测聚合物区域1958与多个波导芯1952交叉。酶促水凝胶反应区域1960的形状部分地由氧气感测聚合物区域1958的成形来限定。氧气感测聚合物区域1958可以使用本文公开的任何填充方法用氧气感测聚合物填充，例如，参见下面的毛细作用填充部分。如图20E中可见，氧气感测聚合物区域1958包括形成酶促水凝胶反应区域1960的邻接部分的表面1972(其可以是氧气感测聚合物区域1958的烧蚀部分或压印部分)。
在一些实施方案中，表面1972与酶促水凝胶反应区域1960一起形成。在酶促反应层1968中使用低容限方法(例如CO2激光切割)形成比酶促水凝胶反应区域1960的期望形状大的粗略开口，然后将酶促反应层1968层压到光学感测层1956。然后使用本文公开的任何填充方法将氧气感测聚合物分配到酶促反应层1968中的粗糙开口中并使其进入氧气感测聚合物区域1958的邻接空间中。在该实施方案中，形成酶促水凝胶反应区域1960的基底的表面1972以及酶促反应层1968中的酶促水凝胶反应区域1960的剩余部分通过使填充酶促反应层1968和氧气感测聚合物区域1958的氧气感测聚合物成形而产生。
在一些实施方案中，酶促水凝胶反应区域1960连同表面1972通过使用下文讨论的压印方法在未固化的同时通过氧气感测聚合物的材料置换通过放置具有形状的压印插入物以产生酶促水凝胶反应区域1960以及表面1972而产生，因此在聚合物固化后形成酶促水凝胶反应区域1960和表面1972。
在一些实施方案中，酶促水凝胶反应区域1960和表面1972通过氧气感测聚合物区域1958中的固化的氧气感测聚合物的材料去除而形成。氧气感测聚合物的材料去除可以通过使用例如飞秒、纳秒或UV激光系统的激光烧蚀来完成。
在一些实施方案中，表面1972与酶促水凝胶反应区域1960一起形成。为此，在酶促反应层1968的下部形成比酶促水凝胶反应区域1960的期望形状大的粗略开口。在该实施方案中，在酶促水凝胶反应区域1960上方的酶促反应层1968的上部保持完整，而包括酶促反应层1968的下部的粘合剂层使用低容限方法(诸如，CO2激光切割)改性以形成比期望的酶促水凝胶反应区域1960大的粗略开口。酶促反应层1968被层压到光学感测层1956。氧气感测聚合物通过来自相邻填充池和填充通气孔的微流体填充，即毛细管填充，分配到酶促反应层1968中的粗略开口的下部并进入氧气感测聚合物区域1958的邻接空间。在该实施方案中，氧气感测聚合物中的酶促水凝胶反应区域1960和表面1972通过烧蚀酶促反应层1968的上部和酶促反应层1968的下部形成，其形成酶促水凝胶反应区域1960和表面1972的壁，其形成酶促水凝胶反应区域1960的基底，其与氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物邻接。如图20E中可见，在氧气感测聚合物层1958中的氧气感测聚合物中形成表面1972确保氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物和酶促水凝胶反应区域1960中的酶促水凝胶彼此物理接触并因此彼此通信。
在一些实施方案中，表面1972与酶促水凝胶反应区域1960一起形成。氧气感测聚合物分配到氧气感测聚合物区域1958中。然后将酶促反应层1968层压到光学感测层1956上，而不首先形成酶促水凝胶反应区域1960。在该实施方案中，氧气感测聚合物中的酶促水凝胶反应区域1960和表面1972通过烧蚀酶促反应层1968和氧气感测聚合物区域1958的选定区域形成，以确保酶促水凝胶反应区域1960的基底通过形成表面1972而与氧气感测聚合物邻接。如图20E中可见，在氧气感测聚合物层1958中的氧气感测聚合物中形成表面1972确保氧气感测聚合物区域1958中的氧气感测聚合物和酶促水凝胶反应区域1960中的酶促水凝胶彼此物理接触并因此彼此通信。
在一些实施方案中，氧气感测聚合物区域1958与酶促水凝胶反应区域1960一起形成。将酶促反应层1968层压到光学感测层1956上，而不首先形成酶促水凝胶反应区域1960或氧气感测聚合物区域1958。在该实施方案中，酶促水凝胶反应区域1960通过烧蚀酶促反应层1968的选定区域产生，并且氧气感测聚合物区域1958通过烧蚀酶促水凝胶反应区域1960产生。在该实施方案中，氧气感测聚合物区域1958的形状不与酶促水凝胶反应区域1960的侧壁相交。然后氧气感测聚合物分配到氧气感测聚合物区域1958中。氧气感测聚合物的表面然后用作与酶促水凝胶反应区域1960中的酶促水凝胶相接的直接表面1972。
在氧气感测聚合物固化之后，酶促水凝胶反应区域1960现在可以使用本文公开的任何填充方法用酶促水凝胶填充。然后使酶促水凝胶交联。在一些实施方案中，酶促水凝胶在施加后续邻接聚合物层之前脱水。
接着，将氧气可渗透的聚合物层1962层压到酶促水凝胶反应层1968。用于这种氧气可渗透的聚合物层1962的聚合物必须是可渗透氧气并且不能渗透感测的分析物的聚合物，在一些实施方案中，该分析物为葡萄糖。这产生氧气可渗透的分析物不可渗透的膜。在一些实施方案中，氧气可渗透的聚合物层1962与氧气输送层1964一起层压。在一些实施方案中，氧气输送层1964含有可逆的氧气结合分子。在一些实施方案中，氧气输送层1964含有包括可逆的氧气结合分子的水凝胶。
在一些实施方案中，覆盖层1966层压到氧气输送层1964。在一些实施方案中，覆盖层1966为氧气输送层1964提供机械稳定。
在层压并用活性水凝胶和氧气感测聚合物填充该实施方案的聚合物层压结构之后，单独光学传感器的物理结构通过从上部暴露层至底部暴露层激光切割单独传感器的最终形状来获得。
在一些实施方案中，酶促反应层1968还用作传感器1950的机械支撑，以使得能够植入组织和从组织中抽出。在一些实施方案中，传感器尖端区域中的酶促反应层1968(粘合剂层)的下部被去除，并且该区域用于形成如下所述的环状传感器刺血针界面3140。在一些实施方案中，传感器尖端区域中的氧气可渗透的聚合物层1962被去除，并且该区域用于形成环状传感器刺血针界面3140。在一些实施方案中，传感器尖端区域中的氧气可渗透的聚合物层1962和氧气输送层1964被去除，并且该区域用于形成环状传感器刺血针界面3140。
在一些实施方案中，氧气可渗透的聚合物层1962、氧气输送层1964和覆盖层1966在光学输入区域中被去除以形成光学感测层1956。在一些实施方案中，光学感测层的光学输入区域是光学微透镜阵列。
在一些实施方案中，层压包括光学传感器1950的层以在卡中产生多个光学传感器1950，其中层压层各自包括至少10、20、50个或至少100个光学传感器1950。
压印
如上所讨论，分层光学传感器可以通过多个不同层的组合来形成。具体地讲，通过利用硅片制造技术，可以使用压印来生产精确的内部结构。
在上面讨论的层的制造期间，可以使用插入件来形成特定的腔体，诸如上面讨论的那些。因此，特定层的聚合物将围绕插入件的外部行进。例如，可以使用矩形模具来形成顶层1810。然后可以将插入件放置在以氧气导管腔体1812所期望的形状和在期望的位置的模具上。然后，当层1810例如通过固化而凝固并且插入件被去除时，氧气导管腔体1812将保留在凝固层中。这可以针对上面讨论的所有层和腔体进行。
在一些实施方案中，也可以使用压印来填充位于其他腔体内或附近的特定腔体。因此，例如，当填充酶促水凝胶时，可以将插入件放置到以氧气感测聚合物腔体1904的形状的酶促水凝胶腔体1902中。一旦水凝胶例如通过UV固化而凝固，则可以去除插入物，并且氧气感测聚合物可以填充在保持与酶促水凝胶腔体1902相邻的氧气感测聚合物腔体1904中。因此，酶促水凝胶和氧气感测聚合物可以彼此相邻并且彼此连通。另外，可以以类似的方式使用第二插入件以形成葡萄糖入口腔体1906。因此，可以填充氧气感测聚合物，然后填充酶促水凝胶，同时仍然使葡萄糖入口腔体1906在传感器外部连通。
所述压印技术示于图21中。如所示，传感器中的水凝胶2102的一部分可以通过放置插入件而被压印，从而留下形成的腔体2104。然后可以用另一类型的水凝胶2106填充该腔体2104，从而形成彼此连通的相邻水凝胶。
另外，在一些实施方案中，可以使用压印以形成压印到诸如但不限于紫外线可固化的丙烯酸酯的紫外线可固化的光学聚合物(底部包层)中的波导、墨水池和对准标记的腔体。在一些实施方案中，墨水沉积到墨水池中并流到墨水对准标记。接着，涂覆具有比基础包层折射率高的折射率的紫外可固化的丙烯酸酯以填充底部包层(芯)中的压印腔体。芯材料也可以填充墨水池的其余部分以及没有被墨水填充的对准标记。接着，芯材料固化。接着，折射率低于芯材料的顶部包层材料涂覆在底部包层和芯材上。在一些实施方案中，顶部包层材料可以压印有用于发光氧气感测染料或其他对准标记的图案。接着，顶部包层材料固化。
在一些实施方案中，一旦执行压印程序，不同的层就可以层压在一起以形成具有将用氧气感测聚合物等填充的空腔体的分层光学传感器。
毛细管填充方法
在一些实施方案中，可以使用毛细管作用(例如，芯吸)来填充分层光学传感器中的不同腔体。该作用允许液体在狭窄的空间内流动，而无需诸如重力的外力的帮助(或与其对抗)。由于在液体和接触液体的表面之间的表面张力和粘附力的组合可以用以使液体从一个位置移动到更窄的位置或腔体中，因此可以发生毛细管作用。
在一些实施方案中，氧气感测聚合物腔体1904和酶促水凝胶腔体1902可以通过葡萄糖入口腔体1906从中间层1804的表面触及。在一些实施方案中，氧气感测聚合物腔体1904和酶促水凝胶腔体1902可以成形为使得氧气感测聚合物腔体1904和酶促水凝胶腔体1902的可触及表面面积小于氧气感测聚合物腔体1904和酶促水凝胶腔体1902在至少一个基本垂直的维度上的横截面积。
在一些实施方案中，上面讨论的腔体(例如，氧气感测聚合物腔体1904、酶促水凝胶腔体1902、氧气参考腔体1908和氧气导管腔体1812)可以通过使用毛细管作用来填充。例如，取决于待填充的腔体，更大体积的水凝胶/聚合物可以位于诸如葡萄糖入口腔体1906的不同腔体的出口附近。如图22中所示，毛细管作用可以将水凝胶/聚合物的一部分从更大体积的水凝胶/聚合物1931推入和/或吸入特定腔体中。在一些实施方案中，水凝胶/聚合物1931的较大个体体积可以是毫升体积，而待填充的腔体的体积可以以皮升来测量。
在一些实施方案中，可以预处理该较大体积以填充腔体。例如，对于疏水或两亲表面，分配两亲预处理溶液以允许通过毛细管作用进行水凝胶填充。在一些实施方案中，分配溶液可以是在水和乙醇中的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。在一些实施方案中，分配溶液可以是在水和异丙醇中的HEMA。在一些实施方案中，分配溶液挥发。在一些实施方案中，分配溶液不挥发。
在一些实施方案中，腔体可以同时填充。在一些实施方案中，腔体可以被一个接一个地填充。
在一些实施方案中，腔体可以自纳升或微升相邻体积在疏水、两亲或亲水表面中横向填充至皮升体积。
制造方法
有利地，所公开的分层光学传感器的实施方案可以大规模制造，因此与本领域中的其他传感器相比，允许便宜地生产分层光学传感器。因此，消费者可以因能够购买和使用传感器，特别是葡萄糖传感器而无需支付大量的资金而体验到大规模生产的益处。因此，诸如老年患者的低收入使用者不必担心他们购买高价医疗装置的能力。
图23图示出制造分层光学传感器的方法的一个实施例。首先，可以将分层的原始光学片材制成片材。如所示，大量的传感器可以由单一片材一次性形成。例如，每个片材可以形成10、20、100、200、250、300、350、400、500或1000个传感器卡。传感器卡可以是半个体化的，因此允许容易地拆分片材上的所有传感器。顶层可以附接到原始光学片材上，从而形成图24所示的准备好填充的片材。
这些准备好填充的片材可以用诸如上面详细描述的水凝胶/聚合物的不同水凝胶/聚合物填充，以形成多个半个体化的填充的传感器卡。
另外，电子组件可以附接到多个填充的传感器卡。传感器卡可以在它们在阵列中以半个体化形式的同时被校准。传感器卡可以通过在固定的测试条件下用无菌葡萄糖或其他分析物以及已知浓度的氧气将它们中的每一个暴露于流体并监测每个传感器卡的响应来进行校准。在一些实施方案中，半个体化传感器可以是全功能的并且可以被光学询问以测试装置并且为卡级别的每个传感器产生单独校准参数。
阵列中的每个传感器卡可以具有可以在校准期间对准的唯一身份。因此，每个传感器的校准参数可以由与特定卡相关联的这些光学测量结果中产生并存储用于后续检索。在一些实施方案中，可以使用从2D条形码、近场通信(NFC)和射频识别(RFID)检索校准信息来传输和接收校准数据和信息。
在校准之后，传感器卡可以与诸如传送装置的其他装置一起组装。在一些实施方案中，传感器卡未与传送装置一起组装。然后传感器卡可以根据需要包装，并且可以进行消毒以便在患者中使用。在一些实施方案中，传感器卡在包装之前进行消毒。在一些实施方案中，传感器卡未被消毒。
因此，如图23中所示且如本文所述，可以快速且容易地制造并校准数百个传感器卡。因此，分层光学传感器的成本可以大大降低，允许更容易地触及患者。
实施例
使用对于门诊随访期间整个传感器观察期维持的线性回顾性校准来评估传感器的滞后时间和预热时间。具体地讲，对于临床观察期结束时的选定滞后时间确定每个传感器的单一线性校准，以估计在滞后时间调整之后的回顾性传感器性能。传感器中值滞后时间为五(5)分钟。
对于在临床研究中使用的原型传感器，光学仪器没有小型化。原型传感器用光缆连接到光学仪器。在观察日开始时连接光缆并在观察日结束时断开连接。然而，在观察日期间在需要时(厕所休息时间)，将光缆断开连接并将其重新连接到传感器。对回顾性评估的数据进行异常值分析。识别出传感器测量结果在断开连接/重新连接后经常是有差异的。识别与光缆重新连接到传感器有关的这些异常值。图25中提供经滞后调整的回顾性校准的传感器20/20性能图，由圆圈指示由于电缆重新连接产生的异常值。识别，去除这些传感器测量结果，并且用这些异常值重复分析。异常值被去除的经滞后调整的回顾性校准的传感器性能特征在图26中图示并列于图27中。基于对每个传感器的每个临床观察期在调整的滞后时间下回顾性确定的校准，除去了电缆重新连接异常值的整体平均相对偏差(MARD)为9％，并且整体20/20标准性能为94％。
根据上述描述，应当理解，公开了用于层压光学传感器的发明产品和制造方法。虽然已经以一定程度的特定性描述了若干组件、技术和方面，但显而易见的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对上面描述的具体设计、构造和方法进行许多改变。
将医疗装置粘附到患者皮肤
本文公开了多层复合粘合剂系统的实施方案，其构造成在一些实施方案中将身体可穿戴的装置，诸如本文公开并描述的光-酶分析物传感器，粘附到皮肤表面。本文公开的多层复合粘合剂系统可以附接到身体可佩戴装置壳体的底部，从而允许装置附接到皮肤延长的时间段，例如4至7天、7至10天、10至14天、或14至21天。
目前的粘合剂系统难以在延长的时间段上保留在皮肤上，因为它们没有解决皮肤与粘合剂之间的机械性质差异，即皮肤和粘合剂系统之间存在的应力/应变差异。皮肤通常具有低应力应变关系，对于1.0的应变，应力可能近似为0.02MPa，或者对于0.4的应变，应力可能近似为0.05MPa。皮肤是粘弹性的，并且目前的粘合剂系统通常具有高弹性。由于在皮肤和目前的粘合剂系统之间的机械失配，当目前的粘合剂系统在皮肤上就位并且皮肤移动(拉伸/拉紧和压缩/压缩)时，这些粘合剂系统不会以与皮肤相同的程度移动，因此，在粘合剂系统材料和皮肤之间经历应力/应变失配。这种失配在粘合剂系统粘合剂层与其所粘附的皮肤之间的界面处产生高剪切力。由于这些剪切力，目前的粘合剂系统经历边缘剥离，其最终导致整个粘合剂系统的剥落。
目前的粘合剂系统的另一问题是它们遭受水分负荷(湿气截留在皮肤和粘合剂系统之间)，因为它们具有不足的湿气透过率(“MVTR”)，这导致系统“浮脱”。MVTR是水蒸汽穿过物质和/或屏障的量度。因为在皮肤上自然地出汗，所以如果材料或粘合剂系统的MVTR较低，则这可能会导致水分在皮肤和粘合剂系统之间积聚，这会促进细菌生长，引起皮肤刺激，并且可能导致粘合剂系统从皮肤剥离或“浮脱”。
因此，粘合剂系统必须设计成(1)解决在皮肤和粘合剂系统之间存在的机械性质的失配，并且(2)具有高MVTR。现有的粘合剂系统试图通过使用侵蚀性粘合剂，即对皮肤具有高粘合性的粘合剂来解决机械性质的失配和所产生的边缘剥离的问题。粘合剂的侵蚀性由其初始粘结强度及其持续粘结强度来限定。然而，这些侵蚀性粘合剂没有解决应变失配和在皮肤与粘合剂之间产生的高剪切力的主要问题，因此，产生不会以与皮肤相同的程度伸展和收缩并且保持强烈地附接到皮肤的系统，其产生导致佩戴者疼痛并最终导致边缘剥离和剥落的非常高的剪切力。另外，当佩戴者想要去除粘合剂系统时，使用侵蚀性粘合剂对于从皮肤上去除是非常困难的并且是痛苦的。然而，侵蚀性不足的粘合剂随着皮肤伸展和收缩不会保持附接到皮肤并且将导致边缘剥离和剥落。
因此，本发明的粘合剂系统实施方案已经设计成解决现有粘合剂系统的这些缺陷。
为了实现皮肤需要的持续附接，同时允许粘合剂系统具有高MVTR并且在需要时从皮肤上容易地去除，本发明的实施方案涉及多层复合粘合剂系统，其中这些层的性质组合以形成具有高MVTR的系统，该系统解决了机械性质的失配并且使用对皮肤提供足够的粘合性同时允许粘合剂系统在轻微疼痛的情况下容易地去除的皮肤粘合剂。因此，本发明粘合剂系统的每个层可以具有不同的机械和材料性质，但是当所有层的性质组合时，它们通过模拟皮肤机械学以解决在皮肤和粘合剂系统之间的应变失配，同时提供高MVTR而解决现有系统的问题。
为了满足这些要求，本发明实施方案的多层复合粘合剂系统已经设计成具有高MVTR和低的有效杨氏/弹性模量。另外，该系统在佩戴在皮肤上时可以塑性变形，并且对皮肤具有良好的粘合性，同时在需要时从皮肤上容易地去除。材料的MVTR可以是材料的固有性质，或者材料的MVTR可以通过改变材料以在其中包括例如开口、狭缝、切口或其他穿孔(统称“穿孔”)来改变/调整，产生具有较高有效MVTR的材料，从而提供水分经材料逸出的通路。如本文所用，(1)“固有的”应意指未改性的材料的性质，并且(2)“有效的”应意指在材料或层或多层粘合剂系统已经改性例如如本文所公开以包括诸如穿孔的改性之后得到的性质或者根据本文公开的实施方案构造的多层粘合剂系统的所得性质。
当材料中产生应力时，材料通常在超过其线性弹性力时塑性变形。类似于材料的MVTR，材料的弹性模量可以是材料的固有性质，或者其可以通过使材料改性以在其中包括例如穿孔来改变/调整，导致材料具有低于其固有弹性模量的有效弹性模量。这些穿孔的形状、取向、尺寸和间距也可以用来根据穿孔的尺寸、取向和间距而在不同的方向，即材料的幅材和横幅方向，改变材料的弹性。
例如，如下面详细讨论的，包括长度比相邻穿孔之间的间隙/间距长的穿孔的材料将具有比包括长度比相邻穿孔之间的间隙/间距短的穿孔的材料低的有效弹性模量。使用在不同方向上具有不同长度和间距的穿孔允许调谐不同方向上的弹性模量，即第一方向上的第一弹性模量和第二方向上的第二弹性模量，其中第一弹性模量与第二弹性模量可以相同或不同。如下面更详细讨论的，可以调整穿孔的长度和相邻穿孔之间的间距，以调谐材料/层的有效弹性模量，并因此调谐本文公开并描述的粘合剂系统的实施方案的有效模量。例如，可以将单个层或所构造的多层粘合剂系统的有效弹性模量调谐/调整为在100％应变下小于约100Kpa、90Kpa、70Kpa、60Kpa、50Kpa、40Kpa、30Kpa、20Kpa和10Kpa。
因此，本发明粘合剂系统的实施方案已经设计成具有高MVTR和低弹性模量，即设计成具有低弹性，在低应变下发生塑性变形。具有当附接皮肤时塑性变形的粘合剂系统允许系统使用侵蚀性较小的粘合剂将粘合剂系统附接到皮肤，因为在粘合剂系统塑性变形之后粘合剂和皮肤之间的剪切力显著降低。在佩戴在皮肤上时塑性变形的粘合剂系统解决了边缘剥离的问题并且导致粘合剂系统附接到皮肤上历时延长的时间段如五(5)周。
本文公开的多层复合粘合剂系统实施方案也是有利的，因为它们容许基于系统的预期用途的不同系统设计，同时允许设计系统使其具有所需的MVTR和弹性模量性质。例如，可能期望具有具有芯吸水分性质的粘合剂系统，或者可能期望具有吸收体液的粘合剂系统，诸如以绷带的形式，或者可能期望具有足够强度以使医疗装置或其他医疗用品附接到身体上的粘合剂系统。不同的用途可能需要不同的性质或性质组合，这可以通过使用不同材料的层来实现，所述不同材料的层单独地可能无法满足预期的使用要求，但是当如本文所讨论改性并组合时提供所需的性质。
在设计本发明的粘合剂系统实施方案时要考虑的材料性质包括且不限于杨氏模量、MVTR、疏水性、亲水性和芯吸水分性、粘合强度、粘合剂低致敏性(hypoalgernicity)和完整的粘合剂系统去除。
图28A-C图示出粘合剂系统2800的一个实施方案的分解图和侧视图。粘合剂系统2800是多层粘合剂系统，其特别是在所附接的装置的壳体下通常提供高MVTR。在一些实施例中，粘合剂系统2800包括由装置粘合剂2830组成的第一层、由外环2820组成的第二层和由硬币标准件2810组成的顶层。粘合剂系统2800可以取向成使得第一层装置粘合剂2830附接到装置的底部并且第三层硬币标准件2810附接到皮肤的表面。
首先转向硬币标准件2810，在一些实施例中，硬币标准件2810附接到皮肤。硬币标准件2810的表面可以由PET剥离物上的丙烯酸酯压敏粘合剂组成。压敏粘合剂允许硬币标准件2810在施加压力时粘附到皮肤上，从而在不使用溶剂、水或热的情况下激活粘合剂。硬币标准件2810的材料可以由具有高MVTR的水刺非织造材料组成。在一些实施例中，硬币标准件2810可以具有4mm的厚度。
如图28A至28C中所图示，硬币标准件2810可以包括延伸穿过硬币标准件2810的开口2812。在一些实施例中，开口2812可以具有3mm的直径并且可以放置在距硬币标准件2810的窄端10mm的距离处。
接着转向外环2820，在一些实施例中，外环2820由可重新附接的压敏粘合剂组成。外环2820可以由PTFE剥离物上的衬里硅/硅压敏粘合剂组成。
在一些实施例中，外环2820可以接合到硬币标准件2810。这两层之间的附接可以形成间隙2822。外环2820可以用丙烯酸酯压敏粘合剂附接到硬币标准件2810。在一些实施例中，丙烯酸酯压敏粘合剂可以是聚氨酯丙烯酸酯(P-UR丙烯酸酯)。在一些实施方案中，外环2820的剥离衬里由图案化PET和PTFE图案形成。PET可以粘结到硬币下面的PTFE和硅下面的PTFE上。在一些实施例中，外环2820可以具有30mm的基底宽度和40mm的长度。在一些实施方案中，外环2820可以具有7mm的宽度和6mm的厚度。
图29A-C图示出粘合剂系统2860的另一实施方案的顶视图和侧视图。图29A-B中图示的粘合剂系统2860是多层系统，其包括具有顶层粘合剂2842的顶层2840和具有底层粘合剂2846的底层2844。顶层2840可以由具有低固有弹性模量的材料形成，或者其可以由已经改性(如下面更详细讨论的)以具有低有效弹性模量的材料制成。顶层的示例性材料包括聚氨酯和硅氧烷弹性体。底层2844包括外环2850、中间环2852、中央部分层2854和间隙2856，其可以是连续的或不连续的。外环2850可以包括多种变型。在一些实施例中，外环2850是可以连接到粘合剂系统2860的顶层2840的高强度生物相容性皮肤粘合剂。底层2844可以包括水刺非织造材料的中间环2854和中心部分2854，该水刺非织造材料可以是从装置下方芯吸掉水分如汗的材料。
在其他实施例中，底层2844可以是水刺非织造材料，该水刺非制造材料包括在其中的多个切口或间隙2856，它们将底层2844分成外环2850、中间环2852和中心部分2854。在该实施方案中，底层粘合剂2844可以比顶层粘合剂2842更具侵蚀性。
在另一实施方案中，外部环形区域2850可以是连接到粘合剂系统2860的顶层2840的可重新附接的生物相容性皮肤粘合剂。外部环形区域2850可以具有水刺非织造材料的中心部分2854。外部环形区域2850还可以在水刺非织造材料的中心部分2854上方具有附加的粘合剂层。在其他实施例中，外部环形区域2850可以具有与中央部分2854相同的材料。而且，外部环形区域2850可以具有连接到粘合剂系统2860的顶层2840的粘合剂。
在一些实施例中，粘合剂系统2860包括可以是具有高MVTR的背衬材料如聚氨酯的顶层2850。在一些实施例中，背衬材料薄并且具有顺应性。在一些实施方案中，如图29B图示，一个或多个层可以包括一个或多个物理间隙2856。在一些实施例中，这些间隙2856可以在底层2844的水刺非织造材料和顶层2852的背衬下方的粘合剂层中形成不连续区段。当粘合剂系统2860被拉伸时，物理间隙2856在粘合剂系统2860中提供应变消除，允许环形区域的不连续区段彼此独立地移动。在一些实施例中，穿过整个粘合剂系统2860的附加间隙可以提供进一步的应变消除。在一些实施例中，水刺和皮肤粘合剂中的这些附加间隙可以提供进一步的应变消除。尽管在图中，这些间隙2854显示为完全延伸穿过材料，但应该注意的是，这些间隙也可以是材料的凹陷、压痕或压印部分，这在材料中产生被设计成失效的失效线，因此，当对材料施加应力时，会在材料中形成间隙，由此提供所需的应变消除。
在图29C和图29D中描绘的粘合剂系统2860的另一实施方案中，代替底层被分成环形不连续部分，底层2844可以被分成多边形形状的不连续部分2870。顶层2840可以由具有低固有弹性模量的材料形成，或者其可以由已经改性(如下面更详细讨论的)以具有低有效弹性模量的材料制成。顶层2840可以用粘合剂附接到底层2844。底层2844可以是包含用于附接到皮肤2872的粘合剂的水刺非织造材料。图29C描绘了当皮肤处于松弛状态时粘附到皮肤2872上的粘合剂系统2860。当粘附到皮肤2872上时，不连续部分2870形成粘着到皮肤2872的离散粘着点。如图29D中描绘，当皮肤2872如箭头2874所指示而受到应力/拉伸时，因为顶层2840具有固有的或通过如本文所讨论的改性得到的低弹性模量，所以粘附到皮肤2872的不连续部分2870容易与皮肤一起沿着箭头2874的方向移动。在不连续部分2870与皮肤2872之间具有离散附接点的底层2844和在应力下拉伸和/或塑性变形的具有低弹性模量的顶层2840的组合提供了在皮肤2872和粘合剂系统2860之间的应变消除。
在本文公开的实施方案中，将粘合剂系统的底层分成多个环形区域或其他不连续部分，帮助通过在环形区域或不连续部分上分布应力而使粘合剂系统的内部或中心区域上的应变最小化。以这种方式构造的粘合剂系统在内部或中心区域与延伸远离内部或中心区域的环或不连续部分之间产生应力-应变梯度。例如，图29A和29B中描绘的粘合剂系统的实施方案包括具有与中心部分(中心部分2854)分离的不连续部分(环形区域2850、2852)的底层2844。在该实施方案中，诸如本文公开的光-酶装置的装置可以包括在中心部分2854上方的区(负载部分)中的粘合剂系统上。因此，设计具有中心负载部分的粘合剂系统，该中心负载部分具有延伸远离中心负载部分的不连续部分(参见，例如图29C和29D)，这允许在负载中心部分上的应力分布在外部不连续部分上。
在一些实施例中，粘合剂系统2800是可重新密封的并且提供舒适的粘合。图示的粘合剂系统2800可以包括两个附接材料区。在一些实施方案中，外层可以是弹性的，具有低硬度(durimetry)。外层可以允许粘合剂系统2800和附接的装置可重新密封到皮肤。在一些实施方案中，内层可以由弹性较小但具有高MVTR的材料组成。如将在下面进一步详细讨论的，内层的材料性质可以允许皮肤通过允许水和/或水蒸气从皮肤表面上蒸发掉而呼吸。
图29E至29J中描绘的是本发明粘合剂系统的另一实施方案。粘合剂系统6000是包括顶层6004和底层6006的两层系统。顶层6004可以由具有固有低弹性模量和固有高MVTR的材料制成，或者其可以由经改性以具有有效的较低弹性模量和/或有效的较高MVTR的材料制成。顶层6004可以包括用于将顶层6004附接到底层6006的粘合剂。因此，可以使用具有比所期望的高的弹性模量和/或低的MVTR的材料，但是可以将其机械改性，例如以包括诸如沿着第一方向6010的穿孔6008的多个改性和/或诸如沿着第二方向6014的穿孔6012的多个改性(如图29G和29I中所描绘，延伸穿过顶层6004的厚度并且也延伸穿过粘合剂。
多个穿孔6008、6012将顶层材料从具有高或第一固有弹性模量和/或低固有MVTR的材料转化成具有有效的较低或第二弹性模量和/或有效的较高MVTR方的材料。有效的低弹性模量通过产生在材料被拉伸时伸展的应力松弛穿孔来达到。随着穿孔伸展，在相邻穿孔6008、6010之间发展出多个应力集中区6016，当将应力施加到顶层6004时，这些应力集中区6016经历塑性变形。因为施加到顶层6004的任何应力都集中在区6016中，所以这些应力集中区6016在低于会导致未改性的顶层6004材料塑性变形的应力的外部载荷下塑性变形。该塑性变形在顶层6004和皮肤之间提供进一步的应变消除。对于变形后的给定应变，应力变低。尽管在该实施方案中的穿孔6008、6012以交叉影线正交图案示出，但是穿孔6008、6012可以具有任何形状或图案，只要它们允许材料分离以产生低弹性模量响应并且优选地在相邻穿孔之间产生应力集中区6016即可。另外，在一些实施方案中，多个穿孔6008、6012可以完全地延伸穿过顶层6004材料，而在其他实施方案中，它们可以不完全地延伸穿过材料/层的厚度，而可以是在应力下失效并在相邻压痕之间产生应力集中区6016的凹陷、压痕或压印部分，从而导致材料层在施加到皮肤上的应力下塑性变形。在一些实施方案中，顶层6004是聚氨酯材料。在一些实施方案中，顶层是硅氧烷弹性体。
底层6006可以包含任何材料(芯吸材料、粘合剂等)，并且应该基于粘合剂系统的预期用途来选择该材料。在一些实施方案中，用于底层6006的材料是芯吸材料，诸如水刺非织造材料，其包含用于将底层6006粘附到皮肤的粘合剂。接触皮肤的底层6006的芯吸材料将水分从高水分区横向输送到低水分区。如图29E、29F、29H和29J图示，底层6006包括在其中的多个穿孔6018，这些穿孔6018形成多个不连续部分6020。这些穿孔6018可以是连续的或不连续的。因此，当底层6006粘附到皮肤并受到应力时，多个不连续部分6020彼此分离，由此在底层6006中提供应力消除。因为不连续部分6020粘附到皮肤，所以随着它们分离并移动远离相邻的不连续部分6020，它们与皮肤彼此独立地移动。尽管在一些实施方案中，多个穿孔6018可以完全地延伸穿过底层6006材料，但是它们也可以是材料的凹陷、压痕或压印部分，这些部分在材料中产生被设计成在应力下失效的失效线，因此，当对材料施加应力时，导致相邻的不连续部分6020彼此分离，由此提供所需的应变消除。在本实施方案中，形成多个曲线不连续部分6020的多个穿孔6018被描绘为曲线的，然而，这多个穿孔6018不需要是曲线的，而可以是任何几何形状，例如多边形-正方形或矩形，其形成相应形状的不连续部分6020，参见例如图29C和29D中的不连续部分2870。仅需要多个穿孔6018产生彼此分离且与皮肤彼此独立地移动的形成在底层6006材料中多个不连续部分6020。
如图中所图示，当粘合剂系统6000附接到皮肤时，顶层6004利用第一层粘合剂附接到底层6006，从而将底层6006夹在顶层6004和皮肤之间。在该实施方案中，因为穿孔6018延伸穿过底层6006的整个厚度，其产生彼此相邻的不连续部分6020，所以底层6006通常具有比顶层6004低的有效弹性模量。因此，顶层6004为底层6004提供结构加强并将粘合剂系统6000保持在一起。
如图29J(其为粘合剂系统6000的底视图)所描绘，顶层6004具有限定第一区的第一周边6022，并且底层6006具有限定第二区的第二周边6024。在一些实施方案中，第一区大于第二区，这导致第一周边6022的部分6026延伸超出第二周边6024。因此，当粘合剂系统6000附接到皮肤时，除了用底层粘合剂粘附到皮肤的底层6006之外，顶层6004的延伸超出底层6006的周边6022的部分6026(即，悬伸出底层6006)导致顶层6004的一部分也用顶层粘合剂粘附到皮肤。在一些实施方案中，底层粘合剂可以比顶层粘合剂侵蚀性小。在本实施方案中，当多个不连续部分6020将底层转化成弹性模量非常低的层时，可以使用侵蚀性较小的粘合剂将底层6006粘附到皮肤。因为不连续部分6020在低应力下分离并且因此与皮肤彼此独立地移动，所以底层粘合剂可以具有较小的侵蚀性，因为在不连续部分6020和皮肤之间的剪切力较低。较低的剪切力由不连续部分6020上的底层粘合剂与皮肤之间的较小接触面积引起。因此，较小面积的不连续部分6020允许使用侵蚀性较小的粘合剂，从而引起对皮肤刺激性减小并且从皮肤去除更容易且疼痛更少。在该实施方案中，顶层6004和底层6006用粘合剂附接到皮肤。
在一些实施方案中，用于将顶层6004附接到底层6006且将顶层的延伸超出底层6006的周边6022的部分6026附接到皮肤的顶层粘合剂具有比底层粘合剂大的侵蚀性。当由于皮肤的移动(伸展和收缩)而将应力施加到粘合剂系统6000时，该更具侵蚀性的粘合剂对于保持顶层附接到底层6006和皮肤是必需的。也就是说，顶层6004必须以与皮肤相同的程度伸展和收缩，以促使穿孔6008、6012打开并优先诱导应力集中区6016的形成，并且因此诱导顶层6004的塑性变形，由此使顶层6004中的应力最小化。因此，顶层6004必须保持附接到皮肤。
除了使用侵蚀性粘合剂以在顶层6004的延伸超出底层6006的周边6024的用顶层粘合剂附接到皮肤的部分6026之间赋予较高的初始且持续的粘结强度之外，可以增加顶层6004的延伸超出底层6006的周边6024的部分6026的面积，使得更大面积的顶层6004用顶层粘合剂附接到皮肤。粘附到皮肤的顶层6004的面积增加允许使用侵蚀性较小的粘合剂，同时保持粘合剂系统6000附接到皮肤并且促使粘合剂系统6000在由于皮肤的移动而赋予的应力下塑性变形。
在根据本发明的两层粘合剂系统的附加实施方案中，如图29K和29L中所描绘，粘合剂系统6000包括顶层6004，其可以根据本文中的实施方案构造成包括例如沿着第一方向的多个穿孔6008和/或沿着第二方向的多个穿孔6012，这些穿孔在材料中产生开口并且在相邻穿孔之间产生应力集中区6016，如图29I中所描绘。底层6006可以包含水胶体。因为水胶体是具有高MVTR的低弹性模量材料，所以在这些实施方案中，底层6006在其中可以(图29L)或可以不(图29K)包括顶层6004包括的多个穿孔6004、6008。
图29M至29R中描绘的是本发明多层粘合剂系统的附加实施方案。粘合剂系统6500、6600是三层系统，其包括顶层6504、6604，中间层6508、6608和底层6512、6612。顶层6504可以由具有固有低弹性模量和固有高MVTR的材料制成，或者其可以由经改性以具有有效的低弹性模量和/或有效的高MVTR的材料形成。这些改性可以是例如沿着第一方向的多个穿孔6008和/或沿着第二方向的多个穿孔6012，这些穿孔在相邻穿孔之间产生应力集中区6016，如图29F中描绘。在一些实施方案中，顶层是聚氨酯材料。在一些实施方案中，顶层是硅氧烷弹性体。
在图29N中描绘的实施方案中，中间层6508可以是单独的粘合剂以将顶层6505附接到底层6512。在一些实施方案中，中间层6508可以是纤维加强的粘合剂，诸如聚酯纤维加强的丙烯酸酯粘合剂。因为纤维加强的粘合剂通常具有比期望高的弹性模量，如图29O和29P中所描绘，其中图29P是粘合剂系统6500的底视图，所以类似于顶层6504，这些实施方案中的中间层6508也可以包括沿着第一方向的多个穿孔6008和/或沿着第二方向的多个穿孔6012，以减小中间层6508的弹性模量。在一些实施方案中，如图29N中所描绘，中间层6508未改性。
如图29N至29P中所描绘，底层6512可以包含疏水材料或芯吸材料，诸如水刺非织造材料，该材料包含用于将底层6512粘附到皮肤的粘合剂。如这些图中所图示，这些实施方案中的底层6512可以以与本发明粘合剂系统的两层实施方案的底层6006(参见，例如图29H)类似的方式构造成具有类似的性质，以在其中包括形成多个不连续部分6020的多个穿孔6018。因此，当底层6512粘附到皮肤并受到应力时，多个不连续部分6020彼此分离，从而在底层6512中提供应力消除。因为不连续部分6020粘附到皮肤，所以一旦它们与相邻的不连续部分6020分离，它们就会与皮肤彼此独立地移动。因此，上面对于两层粘合剂系统实施方案的底层6006公开的相同芯吸材料设计可以用于三层粘合剂系统实施方案。
在三层粘合剂系统6600的另一实施方案中，如图29Q和29R中所描绘，该系统包括顶层6604、中间层6608和底层6612。类似于先前的实施方案，顶层6604可以由具有固有低弹性模量和固有高MVTR的材料制成，或者其可以由经改性以具有有效的低弹性模量和/或有效的高MVTR的材料形成。这些改性可以是例如沿着第一方向的多个穿孔6008和/或沿着第二方向的多个穿孔6012，这些穿孔在相邻穿孔之间产生应力集中区6016，如图29I中描绘。在一些实施方案中，顶层是聚氨酯材料。在一些实施方案中，顶层是硅氧烷弹性体。
在图29Q中描绘的实施方案中，中间层6608可以包含疏水材料或芯吸材料，诸如水刺非织造材料。如所图示，在这些实施方案中的中间层6608可以以与图29I中描绘的本发明粘合剂系统的两层实施方案的底层6006相同的方式构造成具有类似性质，以在其中包括形成多个不连续部分6020的多个穿孔6018。在该实施方案中，底层6612可以包含水胶体，其附接到中间层6608和皮肤。因此，当三层粘合剂系统6600粘附到皮肤并受到应力时，中间层6608的多个不连续部分6020随着与皮肤一起移动的水胶体移动，因为水胶体是低弹性模量材料，并且彼此分离，由此在中间层6608中提供应力消除。因为不连续部分6020通过水胶体粘附到皮肤，所以一旦它们与相邻的不连续部分6020分离，它们就会与皮肤彼此独立地移动。因此，上面对于两层粘合剂系统实施方案的底层6006公开的相同芯吸材料设计可以用于该三层粘合剂系统实施方案中的中间层6608。
在图29M-29R中描绘的三层粘合剂系统实施方案6500、6600中，顶层6504、6604具有限定第一区的第一周边6522、6622，中间层6508、6608具有限定第二区的第二周边6524、6624，并且底层6512、6612具有限定第三区的第三周边6526、6626。在一些实施方案中，第一区大于第二区和第三区，这导致第一周边6522、6622的部分6528、6628延伸超出第二周边6524、6624和第三周界6526、6626(参见，图29P和29R)。因此，当粘合剂系统6500、6600附接到皮肤时，除了粘附到皮肤的底层6512、6612之外，顶层6504、6604的延伸超出中间层6508、6608和底层6512、6612的周边6524、6624、6526、6626(即，悬伸出中间层6508、6608和底层6512、6612)的部分6528、6628导致顶层6504、6604的一部分也粘附到皮肤。因此，上面对于两层粘合剂系统实施方案公开的那些性质类似的性质的粘合剂可以用于将三层粘合剂系统实施方案附接到皮肤。
如先前所公开，可以改变/调整穿孔6008、6012的长度以及本文公开的粘合剂系统的实施方案中的相邻穿孔之间的间距，以调谐材料/层的有效弹性模量，且因此调谐完成的多层粘合剂系统的有效模量。
如图29S中所图示，本发明粘合剂系统的实施方案可以包括已经改性以包括沿着第一方向6010的多个第一穿孔6008和沿着第二方向6014的多个第二穿孔6012的层。在一些实施方案中，(a)多个第一穿孔6008具有长度L1并且相邻的第一穿孔6008以距离L2分离，并且(b)多个第二穿孔6012具有长度L3并且相邻的第二穿孔6012以距离L4分离。可以选择长度L1和L3以及距离L2和L4以改变在相邻的第一穿孔6008和相邻的第二穿孔6012之间产生的应力集中区6016的尺寸，其改变包括第一穿孔6008和第二穿孔6012的层的有效弹性模量。因此，例如，当L1和L3具有比距离L2和L4长的长度时，该层将具有比具有L1和L3的层低的有效弹性模量，L1和L3具有比距离L2和L4短的长度。因此，包括分别具有比距离L2和L4显著更长的长度L1和L3的第一穿孔6008和第二穿孔6012的粘合剂系统层实施方案将具有比包括分别具有并不比距离L2和L4显著更长的长度L1和L3的第一穿孔6008和第二穿孔6012的粘合剂系统层实施方案低得多的弹性模量。在一些实施方案中，L1基本上等于L3并且L2基本上等于L4，这导致层/粘合剂系统具有在第一方向6010和第二方向6014两者上基本相同的有效弹性模量。在一些实施方案中，L1基本上不等于L3并且L2基本上不等于L4，这导致层/系统具有在第一方向6010和第二方向6014两者上基本上不相同的有效弹性模量的。在一些实施方案中，L1和L3的范围可以为大约1.0mm至3.0mm，而L2和L4的范围可以为大约0.25mm到1.0mm。而且，在一些实施方案中，粘合剂系统层可以仅包括沿着一个方向的穿孔，以仅仅基本上改变层/材料在一个方向上的有效弹性模量。
尽管所公开的实施方案中的多个穿孔以交叉影线图案示出或者彼此正交，但是可以使用在层或多层粘合剂系统中产生应力集中区的多个穿孔的任何图案。所使用的图案化穿孔的类型将影响层和/或粘合剂系统的有效弹性模量。
如上概述改变L1、L2、L3和L4允许单个层或所构造的多层粘合剂系统的有效弹性模量调谐/调整为在100％应变下小于大约100Kpa、90Kpa、70Kpa、60Kpa、50Kpa、40Kpa、30Kpa、20Kpa和10Kpa。因此，如上概述改性单个层或所构造的多层粘合剂系统允许对于至多0.4且优选至多1.0的应变维持有效弹性模量。
在本文公开的两层粘合剂系统的一些实施方案中，顶层可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，底层可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，两层粘合剂系统可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，当施加外部载荷以在两层粘合剂系统中达到至多0.4的净应变时，应力集中区塑性变形。在一些实施方案中，当多层粘合剂系统由于外部载荷达到至多0.4的应变而变形时，多层粘合剂系统变形，导致当去除外部载荷时保持大于90％的所达到的应变。
在本文公开的三层粘合剂系统的一些实施方案中，顶层可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，中间层可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，底层可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，三层粘合剂系统可以具有对于至多0.4的应变且优选对于至多1.0的应变维持的小于0.02Mpa(20Kpa)的有效弹性模量。在一些实施方案中，当施加外部载荷以在两层粘合剂系统中达到至多0.4的净应变时，应力集中区塑性变形。在一些实施方案中，当多层粘合剂系统由于外部载荷达到至多0.4的应变而变形时，多层粘合剂系统变形，导致当去除外部载荷时保持大于90％的所达到的应变。
图29T中描绘的是显示对根据本文公开的实施方案构造的粘合剂系统执行的应变测试的结果的图表。如图29T中的描述中所用，未改性是指该层没有如本文所公开的那样被改性以在其中包括任何穿孔，而改性是指该层被改性以包括在第一方向和第二方向上的多个穿孔(对于聚氨酯(PU)顶层和粘合剂中间层而言)或在其中形成多个不连续部分的多个穿孔(粘合剂背衬的水刺非织造底层)。应该指出的是，图表中标识的粘合剂系统在40％应变下开始塑性变形，减少了模量的斜率计算。
测试以下七种粘合剂系统。组1包括具有未改性的聚氨酯顶层的粘合剂系统。在25％的应变下，弹性模量为大约15Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约14Kpa。组2a包括未改性的聚氨酯顶层和未改性的水胶体底层。在25％的应变下，弹性模量为大约15Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约16Kpa。组2b包括改性的聚氨酯顶层和未改性的水胶体底层。在25％的应变下，弹性模量为大约10Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约10Kpa。组3a包括未改性的聚氨酯顶层和未改性的粘合剂背衬的水刺非织造底层。在25％的应变下，弹性模量为大约44Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约38Kpa。组3b包括改性的聚氨酯顶层、未改性的粘合剂中间层和未改性的粘合剂背衬的水刺非织造底层。在25％的应变下，弹性模量为大约64Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约51Kpa。组4a包括改性的聚氨酯顶层和改性的粘合剂背衬的水刺非织造底层。在25％的应变下，弹性模量为大约25Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约0Kpa。组4b包括改性的聚氨酯顶层、改性的粘合剂中间层和改善的粘合剂背衬的水刺非织造底层。在25％的应变下，弹性模量为大约22Kpa，且在40％的应变下，弹性模量为大约19Kpa。
如图29T中清楚可见，如本文所公开改性粘合剂层减少了材料并因此降低了粘合剂系统的弹性模量。
图29U至29W中描绘的是根据本发明实施方案的粘合剂系统在附接到皮肤时如何反应和响应的图示。图29U至29W是根据本发明的实施方案如与图29E至29I相关的实施方案的两层粘合剂系统的横截面图。虽然描绘了两层系统粘合剂系统，但是本发明的实施方案的三层粘合剂系统将以类似的方式反应和响应。
图29U描绘了在初始附接到皮肤6001时的粘合剂系统6000。从图中可以看出，粘合剂系统6000包括具有沿着第一方向的多个穿孔6008的顶层6004，顶层6004用顶层粘合剂6005附接到中间层6006。底层6006用底层粘合剂6007附接到皮肤6001，并包括在底层6006中形成多个不连续部分6020的多个穿孔6018。
如图29V中所描绘，当皮肤6001沿着箭头6021指示的方向拉伸时，底层6006的用底层粘合剂6007附接到皮肤6001的不连续部分6020也沿着方向6021移动，导致连接到相邻不连续部分6020的任何不连续部分6020分离。因此，不连续部分6020远离彼此的移动导致用顶层粘合剂6005附接到底层6006的顶层6004的材料以相应的方式移动。该移动对顶层6004赋予应力，这导致应力集中区6016在顶层6004中的相邻穿孔6008之间的区域中形成。由于顶层6004被拉伸到超过其弹性极限，这些应力集中区6016在由皮肤6001的移动施加的应力下塑性变形并伸长。该塑性变形在粘合剂系统6000和皮肤6001之间提供应力消除。
一旦皮肤6001未受应力或恢复到图29W中描绘的松弛状态，顶层6004中塑性变形并因此伸长的应力集中区6016现在在粘合剂系统6000中形成褶皱6025。由于顶层6004塑性变形和不连续部分6020彼此分离，皮肤6001和底层粘合剂6007之间的剪切力/应力减小。在皮肤6001和粘合剂系统6000的后续移动/拉伸中，底层6006的不连续部分6020和顶层6004的材料现在可以与皮肤一起作为褶皱6025或顶层6004的伸长材料自由移动，自由伸长允许粘合剂系统6000与皮肤6001一起移动，而在粘合剂系统6000和皮肤6001之间的剪切力非常小。因此，在粘合剂系统上存在最低程度的“拉引”，这极大地降低了边缘剥离的发生。如果起皱部分6025伸长超过先前变形的长度，则这些起皱部分6025再次经历塑性变形并伸长，由此产生较大的褶皱6025，其再次降低粘合剂系统6000与皮肤6001之间的剪切力。
此外，塑性变形后剪切力/应力的这种降低容许使用具有高初始粘合强度以及低持续粘结强度的粘合剂，这导致粘合剂系统易于在较少的疼痛下去除并且能够作为完整的系统(一件式)去除。
在一些实施例中，装置壳体的底部可以具有允许空气在装置壳体下方流动并且还允许水分从皮肤和粘合剂系统6000流走的通道或其他破坏2845。因此，该装置可以以破坏的方式粘结到下面的粘合剂系统6000。该装置可以以多种方式附接到粘合剂系统6000。例如，装置壳体2832可以使用热熔粘合剂层(例如，上面讨论的装置粘合剂2830或任何其他类型的粘合剂)或通过超声波焊接附接到粘合剂系统6000。
图30图示出利用粘合剂系统6000附接到皮肤6001的装置2832的示意图。如上所讨论，粘合剂系统6000的材料层可以在装置2832的壳体下方提供高MVTR，使得水不会在装置2832下方积聚。
图30包括多个箭头，这些箭头图示水分从皮肤6001并经粘合剂系统6000的移动。如箭头所指示，皮肤6001可以出汗，产生移动到皮肤6001的表面的汗液2844。粘合剂系统6000的高MVTR材料可以将汗液2844转移到可以是芯吸材料的底层6006。粘合剂系统6000的芯吸材料可以将水分拉离皮肤6001。然后，粘合剂系统6000可以通过使水蒸气2840横向穿过粘合剂系统6000的芯吸材料而允许水蒸气2840从皮肤6001蒸发。在一些实施方案中，粘合剂系统6000的材料还可以用来从粘合剂系统6000的顶部表面排斥水。另外，装置壳体2832的底部上的任何破坏2845也帮助有助于汗液和其他水蒸气从粘合剂系统6000和装置壳体2832下方蒸发。
简要地转到图29中图示的粘合剂系统的实施方案，在一些实施例中，水分将经水刺非织造材料层芯吸并且将经顶层蒸发，在一些实施方案中，该顶层是改性的聚氨酯。蒸发可以经粘合剂系统的顶层中的多个穿孔发生。在一些实施例中，水分将从粘合剂系统的顶部蒸发并且经传感器壳体2832、3110的底部上的破坏2845从传感器壳体2832、3110下面扩散出来。
将传感器植入患者体内
公开了一种用于经皮插入用于连续葡萄糖监测系统的传感器的插入器系统和相关方法。
传感器插入器系统是一次使用装置，其可以允许患者安全且可靠地将传感器组装件的感测元件放置到皮肤中而几乎没有疼痛。传感器插入器系统可以被无菌包装，使得它可以提供在传感器插入期间处理传感器组装件的简单且安全的方式。在一些实施例中，传感器插入器与一次性传感器一起预组装并作为系统灭菌。当传感器插入器被从其包装中移出时，一次性传感器准备插入。
在一些实施例中，一次性传感器可以插在腹部或背侧上臂上。传感器插入过程简单且可靠地插入传感器。传感器插入器系统可以实现经皮传感器的适当深度放置。使用传感器插入器系统的传感器插入过程可以是简单、直观且简短的。在传感器附接到患者的皮肤之后，传感器插入器可以被取出并丢弃。在一些实施方案中，传感器插入器可以可重复使用最多20次，具有可替换的一次性使用的刺血针。
如下面将更详细地描述，传感器组装件的感测元件使用传感器插入器系统插入皮下组织中。传感器插入器系统与传感器组装件一起预组装，并且可以使用无菌传感器插入器组装件提供给使用者以有利于容易地放置传感器。传感器组装件的经皮感测元件通过插入刺血针插入组织中。在传感器组装件被放置和丢弃之后，传感器插入器组装件可以被去除。如上面在先前部分中所讨论，在放置传感器之后，在体传输器可以连接到传感器组装件。在体传输器可以询问传感器组装件，以获得可以传输到主显示器的传感器测量结果。主显示器可以包括接收器和微处理器以将传输的测量结果传输成校准的葡萄糖测量结果。
图31A和31B提供了在传感器组装件、插入器系统和与患者组织的相互作用之间的相互作用的示意图。首先转到传感器组装件，在一些实施方案中，传感器组装件可以包括传感器壳体3110。传感器壳体3110可以包括传感器机械光学互连(OIC)3120。如上所讨论，传感器机械光学互连3120可以机械地连接到传输器机械光学互连3300。在一些实施方案中，传感器壳体3110的表面可以包括粘合剂系统2800，粘合剂系统2800可以允许传感器组装件附接到患者皮肤3400的表面。
为了将装置的经皮部分如传感器组装件的感测元件递送到皮肤中，可以提供插入器系统2900。插入器系统2900可以包括包括刺血针3000或其他插入结构的刺血针插孔3020。如将在下面更详细地描述，刺血针3000可以包括刺血针传感器界面3010，该刺血针传感器界面3010构造成保持环状传感器刺血针界面3140的一部分。如图31A中所示，传感器壳体3110可以包括具有可以保持在刺血针传感器界面3010上的环状传感器刺血针界面3140的主体层压件3130。刺血针3000构造成将传感器组装件的一部分(至少传感器环状远侧部分4004，如下面所公开并描述)插入间质液/组织界面3500中。如下面将更详细地描述，插入器系统2900可以构造成允许刺血针3000从患者的组织中去除，同时留下植入患者组织中的传感器组装件的一部分(例如，感测元件)。
图32图示出图33A-D中进一步图示出的插入器系统2900的示意图。图33A-C图示出插入器系统2900和传感器组装件3100的一个实施方案。在一些实施方案中，插入器系统2900可以包括插入器壳体2910和帽2940。可以提供帽2940以防止患者与刺血针3000的意外接触。图33D图示出完整的插入器系统2900的透视图以及从插入器壳体2910内的其内部位置去除的内部传感器组装件3100的透视图。
传感器组装件3100由传感器壳体3110、刺血针3000、粘合剂系统2800和传感器子组装件3160组成。如上所提到的，在一些实施方案中，传感器子组装件3160可以包括上述感测元件。同样，在一些实施方案中，传感器子组装件3160不包括任何电子器件。
如下面将更详细地描述，插入器系统2900可以包括壳体和导轨系统2920。为了将传感器子组装件3160插入组织中，插入器系统2900可以包括刺血针组装件3170，刺血针组装件3170可以包括刺血针3000和刺血针插孔3010(图33D)。传感器组装件3100可以包括传感器壳体3110、传感器子组装件3160、粘合剂系统(上面更详细地描述)和刺血针组装件3170。
如图33B中所图示，传感器子组装件3160可以粘附到传感器壳体3110的上表面。在一些实施方案中，插入刺血针3000可以粘附到传感器壳体3110的底表面。如将在下面更详细地描述，刺血针3000的尖端可以机械地配合到传感器子组装件3160的尖端。刺血针3000的尖端可以成形为像缝合切割针一样，从而允许传感器子组装件以最小的创伤且几乎没有疼痛地干净地插入患者的组织中。在具有这样的形状的情况下，刺血针3000的尖端切割皮肤和其他身体组织，而不是撕裂皮肤和身体组织。下面将更详细地讨论刺血针3000设计的实施方案。在刺血针3000经皮肤递送之后，在从皮肤抽出刺血针3000时，传感器从刺血针3000的尖端释放并保持植入。本文公开的刺血针3000的实施方案可以用于递送并植入用于包括本文公开的葡萄糖监测器的分析物监测器的传感器，以及递送并植入微导管和药物洗脱植入物。微导管可以用于输液泵以将例如胰岛素、治疗剂和其他治疗(例如，化学疗法)递送给患者。
如图34A和图34B中所描绘，根据本发明实施方案的刺血针/插入结构3000包括基本上平坦的非刚性不易碎的伸长构件，该伸长构件具有近侧部分3003、中间部分3004、刺穿皮肤以便皮下插入的远侧部分3005和纵向轴线3051。在一些实施方案中，伸长构件可以不是平坦的并且可以是刚性的。取决于所使用的材料和插入深度(如下面所讨论)，伸长构件可以具有在大约100μm至大约400μm范围内的厚度“T”。该厚度可以沿着伸长构件的长度是均匀的，或者厚度可以变化。可以选择伸长构件的厚度“T”，以确保伸长构件保持容许成功地经皮肤插入并插入皮下组织的构造，并且该厚度可以取决于构造伸长构件的材料的杨氏模量。也就是说，伸长构件材料的杨氏模量将对应于确保成功地经皮肤插入所需的材料的厚度。在一些实施方案中，伸长构件由完全回火的不锈钢如SS1.4028构造。SS1.4028是马氏体不锈钢。马氏体不锈钢是高硬度且高碳含量的不锈钢。这些钢通常使用需要硬化和回火处理的方法制造，这些硬化和回火处理在需要耐腐蚀性的多种构造中在淬火和回火条件下使用。由于其较高的碳含量，1.4028比1.4021更硬，具有50HRC和200GPa的杨氏模量。对于其他马氏体等级，当钢处于硬化条件并且表面被精细研磨或抛光时，获得最佳的耐腐蚀性。
而且，所使用的材料的厚度“T”和用于伸长构件的材料(杨氏模量)可以取决于伸长构件的远侧部分3005插入皮下组织的深度，即伸长构件的远侧部分3005的尖端3030插入到皮下组织中的距离，如从组织表面到组织内尖端3030的最深点所测量的。该距离也被称为伸长构件的插入长度。
在一些实施方案中，对于伸长构件的在大约5mm至大约9mm范围内的插入长度，伸长构件的厚度“T”大约为200μm。在一些实施方案中，对于伸长构件的大约9mm的插入长度，伸长构件的厚度“T”大约为180μm。在一些实施方案中，对于伸长构件的大约9mm的插入长度，伸长构件的厚度“T”大约为250μm。在一些实施方案中，对于伸长构件的在大约4mm至大约10mm范围内的插入长度，伸长构件的厚度“T”在大约180μm至大约250μm范围内。
伸长构件包括第一表面3001和第二表面3002。如图中所描绘，第一表面3001和第二表面3002彼此相对，并且可以是伸长构件的顶部表面和底部表面。伸长构件的近侧部分3003在刺血针3000和传感器组装件3100之间提供机械互连以将刺血针3000附接到传感器组装件3100。
图35A-35Q描绘了伸长构件的远侧部分3005的各种实施方案。远侧部分3005包括第一表面3006、与第一表面3006基本上相背对的第二表面3007以及尖端3030。为了在插入期间切穿皮肤和皮下组织，远侧部分3005包括至少一个切割表面/边缘3050。该切割表面3050可以是例如形成切割表面/边缘的正凸状表面。在一些实施方案中，远侧尖端部分包括多个切割表面3050，这些切割表面3050可以与远侧部分第一表面3006和/或远侧部分第二表面3007相邻，或者可以设置在远侧部分第一表面3006与远侧部分第二表面3007之间。
在一些实施方案中，如图36A-36E中所描绘，切割表面3050沿着远侧部分3005的长度的至少一部分从尖端3030延伸，从而产生具有切割表面长度3012的切割部分3011。该切割表面长度3012可以取决于切割表面3050的角度(α)和切割表面3050的期望宽度。在一些实施方案中，切割表面3050形成锐角(α)，该锐角(α)由基本上平行于第一表面3006的平面和与切割表面3050相切的线的相交限定。在一些实施方案中，锐角(α)在大约15°至45°范围内。在一些实施方案中，切割表面长度3012在大约300μm与1,000μm范围内。
切割表面3050的位置和设计允许刺血针3000在低创伤和/或疼痛下插入到患者的皮肤和皮下组织中，因为这些表面导致远侧部分3005切穿皮肤和皮下组织而不是撕破组织。在一些实施方案中，切割表面3050可以通过化学蚀刻、激光铣削、机械磨削或微电火花加工(EDM)形成。
在一些实施方案中，远侧部分3005的周边可以针对具有可以为20％、30％、40％或50％的组织拉伸的传感器包装和伸长构件定尺寸。
如图中所描绘，在刺血针3000的一些实施方案中，远侧部分3005可以包括一个或多个插入物或凹陷部分3040，插入物或凹陷部分3040在远侧部分3005的第一表面3006与远侧部分3005的第二表面3007之间延伸。一个或多个插入物或凹陷3040设计成接收位于将插入/植入皮肤中的传感器(下面进一步讨论)的经皮部分中的环状传感器刺血针界面3140的至少一部分，并且可以是例如圆形或曲线的。在一些实施方案中，一个或多个插入物或凹陷部分3040在远侧部分3005上形成宽度比远侧部分3005的其他部分窄的区。该较窄区提供凹陷以接收环状传感器刺血针界面3140的部分。除了在远侧部分3005的第一表面3006与第二表面3007之间延伸的一个或多个插入物或凹陷部分3040之外，在一些实施方案中，远侧部分3005可以包括在远侧部分3005的每侧上的凹陷区3009，凹陷区3009沿着远侧部分3005的至少一部分长度延伸。这些凹陷区3009还可以接收传感器刺血针界面3140的一部分。
在一些实施方案中，如图34A中所描绘，远侧部分第一表面3006可以包括表面凹陷3041，表面凹陷3041也可以接收环状传感器刺血针界面3140的至少一部分。因为环状传感器刺血针界面3140可以被接收在插入物/凹陷部分3040、凹陷区3009和表面凹陷3041中，所以这些元件帮助将感测元件保持在远侧部分上，并且还可以帮助减小在插入期间减小远侧部分3005的轮廓，这有助于减少植入期间的疼痛和创伤。
为了帮助在将远侧部分3005插入皮下组织之前和期间将环状传感器刺血针界面3140保持在远侧部分3005上，包括保持元件/结构3060。在一些实施方案中，保持元件/结构3060在第一表面3006上，并且在一些实施方案中，保持元件3060在第二表面3007上。保持元件/结构3060被设计成在插入组织期间将环状传感器刺血针界面3140保持在远侧部分3005上，并且在从组织去除远侧部分3005时将感测元件3140从远侧部分3005释放，由此留下与传感器的经皮部分一起植入皮下组织内的环状传感器刺血针界面3140。在皮下组织插入之前和期间(即，当远侧部分3005没有移动时以及当远侧部分3005向前移动时)保持环状传感器刺血针界面3140在远侧部分3005上并且在从皮肤去除远侧部分3005(向后移动远侧部分3005)时释放环状传感器刺血针界面3140可以通过(1)将保持元件/结构3060的面向远侧的前表面3008设计成具有特定的形状/几何形状，和/或(2)保持元件/结构3060的面向远侧的前表面3008的几何形状与环状传感器刺血针界面3140相对于面向远侧的前表面3008的取向的组合来实现。
图36A-36E描绘了具有用于面向远侧的前部部分3008的不同形状/几何形状的保持元件/结构3060的伸长构件的远侧部分3005的各种实施方案。如本文所使用，接合/保持结构3060的“基本上面向前的前部部分”由下面的描述限定，并且在图36A-36E中描绘。图36A描绘了面向远侧的前部部分3008，其具有弯曲的几何形状，其中在弯曲的面向远侧的前部部分3008的切线与平行于远侧部分第二表面3007的平面之间形成的角度θ1在大约20°和大约90°之间。图36B描绘了面向远侧的前部部分3008，其具有弯曲的几何形状，其中在弯曲的面向远侧的前部部分3008的切线与平行于远侧部分第二表面3007的平面之间形成的角度θ1在大约90°和大约160°之间。图36C描绘了面向远侧的前部部分3008，其具有锐角几何形状，其中锐角(α)由(1)与面向远侧的前部部分3008的第一部分3008a相切的平面，该平面与远侧部分第二表面3007形成的角度θ1在大约20°和大约90°之间，以及(2)与第一表面3006a形成至多±20°的角度θ2的平面的相交限定。图36D描绘了面向远侧的前部部分3008，其具有钝角几何形状，其中钝角(α)由(1)与面向远侧的前部部分3008的第一部分3008a相切的平面，该平面与远侧部分第二表面3007形成的角度θ1在大约90°和大约160°之间，以及(2)与第一表面3006a形成至多±20°的角度θ2的平面的相交限定。图36E描绘了面向远侧的前部部分3008，其具有钝角几何形状，其中钝角α由(1)与面向远侧的前部部分3008的第一部分3008a相切的平面，该平面与远侧部分第二表面3007形成的角度θ1在大约90°和大约160°之间，以及(2)与面向远侧的第一部分3008的第二部分3008b相切的平面，该平面与远侧部分第一表面3006形成的角度θ2在大约10°和大约45°之间。
图36F中描绘的是根据本发明的一个实施方案的传感器组装件3100的环状传感器刺血针界面3140。环状传感器刺血针界面3140包括伸长传感部分4000和由传感器传输元件4006限定并界定的传感器环状远侧部分4004。如图36F中所描绘，伸长传感部分4000延伸到传感器环状远侧部分4004的近端4008，在此处其分成传感器传输元件4006的两个腿，这形成传感器环状远侧部分4004。传感器环状远侧部分4004包括具有最大第一宽度4012的邻近环尖端部分3143的第一开口4010和设置在近端4008和第一开口4010之间的第二开口4014。第二开口4014具有大于最大第一宽度4012的最大第二宽度4016。第一开口4010和第二开口4014是连续的。如从图36F中可以看出，传感器传输元件4006包括(a)在第一开口4010和第二开口4014之间和(b)在传感器环状远端部分4004的近端4008和第二开口4014之间的传感器环状过渡部分4018，传感器环状过渡部分4018比传感器传输元件4006的其他部分厚。如下面更详细讨论的，传感器环状过渡部分4018的较厚部分有助于传感器环状远侧部分4004从远侧部分3005卸载并且还帮助将传感器锚定在皮下组织中。在植入之后，环状传感器刺血针界面3140与传感器的经皮部分一起向传感器组装件110A以及因此本发明实施方案的分析物传感器提供所需的间质液信息。
图35B和图35H-35K中描绘的是环状传感器刺血针界面3140的实施方案，其装载在伸长构件的远侧部分3005上的适当位置。从图中可以看出，伸长感测部分4000沿着远侧部分第一表面3006延伸，并且传感器环状远侧部分4004在尖端3030上方成环，以便环尖端部分3143接合保持结构3060。一旦环尖端部分3143接合在保持结构3060上，限定传感器环状远侧部分4004的第一开口4010的传感器传输元件4006的部分则被接收在插入物/凹陷部分3040内。为了使限定传感器环状远侧部分4004的第一开口4010的传感器传输元件4006的部分接收在插入物/凹陷部分3040内，一旦传感器环状远侧部分4004在尖端3030上方成环，则将伸长感测部分4000从尖端3030向近侧张紧或拉动，使(1)环尖端部分3143与保持结构3060接合，以及(2)限定传感器环状远侧部分4004的第一开口4010的传感器传输元件4006的部分接纳或接收在插入物/凹陷部分3040内。伸长感测部分4000的进一步向近侧移动/张紧导致限定传感器环状远侧部分4004的第二开口4014的传感器过渡元件4006部分向内塌陷，从而减小第二开口4014的宽度。因此，当传感器环状远侧部分4004装载到伸长构件上时，第二开口4014的宽度减小，导致传感器过渡元件4006变形。然而，该变形是弹性的，并且因此，一旦传感器环状远侧部分4004从远侧部分3005卸载，传感器过渡元件4006就弹回到其原始形状，这使得第二开口4014返回到其原始形状和宽度。传感器过渡元件4006上的较厚的传感器环形过渡部分4018有助于帮助第二开口4014返回到其原始形状和宽度。
图35O中描绘的是装载在伸长构件的远侧部分3005上的合适位置的环状传感器刺血针界面3140的另一实施方案。在该实施方案中，保持结构3060设置在与伸长感测部分4000相同的表面上。如图35O中可以看出，伸长感测部分4000沿着远侧部分第一表面3006延伸，并且传感器环状远侧部分4004放置在保持结构3060上方，使得环尖端部分3143远离保持结构3060安置。一旦环形尖端部分3143远离保持结构3060安置，则伸长传感部分4000从尖端3030向近侧张紧或拉动，如上所讨论，导致(a)环形尖端部分3143接合保持结构3060和(b)限定传感器环状远侧部分4004的第二开口4014的传感器过渡元件4006部分弹性变形并向内塌陷。同样如上所讨论，一旦传感器环状远侧部分4004从远侧部分3005卸载，传感器过渡元件4006就弹回到其原始形状，这使得第二开口4014返回到其原始形状和宽度。
尽管在本文公开并描述的刺血针3000的实施方案中，与保持和释放环状传感器刺血针界面3140相关联的所有特征，即插入物/凹陷3040、凹陷区3009、表面凹陷3041和保持元件/结构3060，都被描绘为在伸长构件的远侧部分3005上，但是这些不需要都限于远侧部分3005。相反，这些特征可以位于沿着伸长构件的任何位置处，例如，它们可以位于伸长构件的中间部分3004处，使得环状传感器刺血针界面3140可以被装载到皮下组织并且从伸长构件的这部分递送到皮下组织中。
图37图示出将传感元件插入/植入皮下组织的方法3700的一个实施方案。在将感测元件3141插入/植入皮下组织之前，将感测元件装载到刺血针3000上(方框3710)。感测元件3141以及因此传感器环状远侧部分4004以上述方式装载，使得限定传感器环状远侧部分4004的第二开口4014的传感器过渡元件4006部分弹性变形并向内塌陷。在插入期间，伸长构件的远侧部分3005向远侧或向前推进到皮下组织中(方块3720)。在远侧部分3005/尖端3030被递送至皮下组织内的所需深度(即，感测元件3141的插入深度)之后，远侧部分3005/尖端3030向近侧或向后缩回或离开皮下组织(方框3730)。因为，如图所图示，环状传感器刺血针界面3140以仅限制环状传感器刺血针界面3140在伸长构件上的向后移动的方式与远侧部分3005/尖端3030接合，远侧部分3005/尖端3030的向后移动导致环尖端部分3143从保持结构3060脱离，这容许传感器环状远侧部分4004从伸长构件的远侧部分3005脱离和卸载(方框3740)。随着传感器环状远侧部分4004从远侧部分3005脱离和卸载，限定第二开口4014的向内张紧的传感器过渡元件4006部分向外弹回以基本上呈现其原始形状和宽度，这现在帮助将传感器环状远侧部分4004并且因此感测元件3141锚定在皮下组织内的恰当深度处。当远侧部分3005/尖端3030继续从皮肤或身体组织缩回时，感测元件3141的其余组件从伸长构件脱离，留下植入皮下组织中的感测元件3141。
尽管已经描述了用于将感测元件递送/植入身体组织中的本文公开的刺血针3000的实施方案，但是刺血针3000的实施方案可以用于其他医疗应用。例如，刺血针3000的实施方案可以用于植入药物递送套管(微导管)或用于输注泵的其他递送内腔，以将例如胰岛素和其他治疗剂/治疗递送给患者。另外，可以用本文公开的刺血针300的实施方案递送的物品包括且不限于药物洗脱植入物。在一些实施方案中，这些递送内腔和其他植入物可以与传感器环状远侧部分4004组合以允许递送内腔和其他植入物以与植入环状传感器刺血针界面3140的实施方案类似的方式植入。
图35P-35Q描绘了传感器组装件3100和保持在刺血针3000上的传感器组装件3100的附加实施方案。图35P和35R图示出传感器组装件3100。在一些实施方案中，传感器组装件3100可以包括沿着传感器组装件3100的主体的长度延伸的开口3150。如图35Q中所图示，刺血针3000可以包括从刺血针3000的表面延伸的相应的凸角3070。在一些实施例中，刺血针3000的凸角3070可以接合开口3150，使得开口3150围绕凸角3070设置。该构造可以帮助沿着刺血针3000适当地保持传感器组装件3100。
分析物传感器及其操作
本发明的生物传感器不利用电化学感测方式并且不需要将酶固定到电极上。相反，本发明生物传感器需要在传感器内形成活性水凝胶。因此，需要持续配制具有受控活性大分子单体如葡萄糖氧化酶、负载和水凝胶渗透性质的活性水凝胶。优选地，配制活性水凝胶材料以使其可以在传感器制造期间表征，而无需破坏性传感器测试。
在一些实施方案中，描述了制备用于葡萄糖监测装置的传感器尖端的方法。在一些实施方案中，这些方法涉及制造足够小以在很少或没有疼痛的情况下皮下插入患者体内的传感器尖端。在一些实施方案中，传感器尖端及其部件被调适并构造成以小尺寸大规模生产。
在一些实施方案中，传感器尖端(例如，感测系统)包括一个或多个组件(例如，区域、层、部分等)。在一些实施方案中，如图38中所示，葡萄糖传感器尖端3800的单独组件包括氧气管道3820、氧气入口表面3821、酶区域3830和传感器区域3840(例如，氧气感测聚合物)。在一些实施方案中，氧气导管3820、酶区域3830和传感器区域3840可以组合以提供葡萄糖传感器系统的感测部分。在一些实施方案中，葡萄糖传感器尖端还包括基底支撑件3860。在一些实施方案中，基底支撑件3860构造成提供其上可以存在葡萄糖传感器尖端3800的一个或多个组件的基材。
在一些实施方案中，每个区域(例如，氧气导管、酶区域和/或氧气感测聚合物区域)是葡萄糖感测装置内的不同层。在一些实施方案中，区域可以嵌入另一区域内或由另一区域支撑。在一些实施方案中，可以提供起到每种功能的多个区域。例如，在一些实施方案中，存在多个氧气导管区域、酶区域和/或传感器区域。在一些实施方案中，存在1、2、3、4、5或更多个氧气导管区域、酶区域和/或传感器区域。在一些实施方案中，每个区域起到离散功能(例如，一个区域充当氧气导管，一个区域充当酶区域，并且一个区域充当传感器)。在一些具体实施中，区域可以起到相似的，重叠的或相同的功能。
在一些实施方案中，如图39和40中所示，氧气导管区域3820包含结合氧气并释放氧气的物质，将氧气输送穿过该区域或在该区域内输送。在一些实施方案中，同样如图39和40中所示，酶区域3830包含一种或多种催化反应以将酶区域内的一种或多种物质转变成可识别的产物的酶。如图39和40中所示，葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)可以一起用于酶区域3830中。尽管在本公开中GOx和CAT用作示例性酶，但是可以采用其他酶或酶组合，牢记酶促层的目标是产生用于分析数据的可测量物质。
如图38、39和40中所示，在一些实施方案中，氧气导管构造成接收环境氧气(例如，来自患者的组织或邻近尖端的一些其他环境)并输送氧气。在一些实施方案中，如所示，酶区域3830(即，酶促水凝胶)构造成通过酶区域氧气入口3831从氧气导管3820的一部分接收氧气。同样如所示，在一些实施方案中，酶区域3830构造成经由葡萄糖入口3832接收环境葡萄糖(例如，来自患者的组织)。
如图39和40中所示，所述一种或多种酶可以例如催化反应以将反应物(例如，分析物)转变为可识别的产物。在一些实施方案中，酶区域包含催化反应以转变分析物的酶和催化反应以转变初级反应的副产物的其他酶的组合。例如，如图38和39中所示，在一些实施方案中，GOx可以将葡萄糖和氧气转变成葡糖酸内酯和H2-O2：
然后可以在水和CAT的存在下将H2O2转变回氧气和水，以提供产物氧气：
如上所示，该反应方案引起氧气量的净减少(与环境氧气相比，1/2摩尔)。氧气的这种减少可以使用氧气感测聚合物3840并通过比较产物氧气的量与参考样品中氧气的量来检测。
如图38、39和40中所示，提供参考氧气感测聚合物3845以提供存在的环境氧气量的测量值。在一些实施方案中，在参考氧气感测聚合物3845和氧气感测聚合物3840处存在的氧气之间的差异可以用于提供葡萄糖的间接测量值。在一些实施方案中，这种间接测量允许高灵敏度的葡萄糖监测。
在一些实施方案中，如本文别处所讨论，氧气感测聚合物区域3840和3845包含氧气检测染料。在一些实施方案中，该染料是发光染料。在一些实施方案中，染料为卟啉染料。在一些实施方案中，卟啉染料是四(五氟苯酚)卟啉铂(pT-TFPP)。
在一些实施方案中，发光染料根据氧气的存在量发射可测量的信号。因此，询问反应区域3840的氧气感测聚合物和参考氧气感测聚合物3845中的氧气给出存在的葡萄糖量的测量值。
在一些实施方案中，工作氧气感测聚合物3840和参考氧气感测聚合物3845分别由测试波导3850和参考波导3855询问，如图38、39、40和41中所示。这些波导收集的信息可以被收集，处理，并用于向患者或医生提供关于患者葡萄糖水平的信息。
本文公开的某些实施方案提供了用于制造葡萄糖监测装置组件的方法和组合组件以产生提供连续葡萄糖监测的便利手段的装置的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法特别适合制备具有非常小的尺寸的装置。例如，在一些实施方案中，给定的传感器特征包括具有x-尺寸、y-尺寸和z-尺寸的三维形状。在一些实施方案中，x-尺寸、y-尺寸和z-尺寸特征的最小尺寸小于约0.05mm。在一些实施方案中，图41A中所示的葡萄糖传感器尖端3800在x-方向、y-方向和z-方向上具有约0.05mm×约0.3mm×约1.5mm的尺寸。在一些实施方案中，葡萄糖传感器尖端具有小于约0.05mm×约0.3mm×约1.5mm的尺寸。在一些实施方案中，传感器尖端的小特征使装置的尺寸最小化并使这些装置可以测量分析物的效率和准确度最大化。
在一些实施方案中，这些小尺寸可以通过本文公开的独特聚合物系统和制造方法来实现(如图41B中所示)。例如，这些小特征可以通过供应可以由模具(例如，染料浇铸件、平版印刷板等)中的空间(例如，通道、沟槽、路径等)通过毛细管作用吸入的可交联(或交联)材料的溶液以产生最小尺寸小于约0.05mm，在一些情况下小至约10μm的特征来提供(如41C中所示)。例如，如图42中所示，溶液可以通过毛细管作用吸入模具4200端口4210中。这些端口构造成经由通道而在传感尖端3800分布材料溶液。如本文中其他地方更详细讨论的，然后可以固化(例如，用交联剂交联)和/或浓缩这些溶液，以提供单独的传感器组件(例如，氧气导管3820、酶区域3830和/或氧气感测聚合物区域3840、3845)。
在本发明生物传感器的大规模生产中，活性水凝胶优选始终在传感器内部的特定区域内制备并定位。用于定位用于氧气输送或分析物的酶还原的活性水凝胶的区域的体积对于将是微创性的装置而言是小型的。例如，活性水凝胶区域可以<200pL，<500pL，<1nL，<5nL，<10nL或<50nL。目标大分子单体(例如，氧气结合分子或酶)的受控固定和目标大分子单体并入水凝胶聚合物网络中使用现有技术方法在如此小的反应体积中始终难以完成，并且难以直接放置必须切割成一定尺寸的膜或水凝胶。另外，鉴于存在的小体积，难以特别是以非破坏性方式测定欲固定的水凝胶和大分子单体的交联程度的表征。制造本文公开的本发明生物传感器的方法解决了这些制造问题。
根据本发明，为了使活性水凝胶具有稳定的性质并防止固定的大分子单体从传感器扩散，固定的大分子单体优选通过稳定的键保持在水凝胶中而不是像现有技术生物传感器中的通常情况那样被动地包埋入水凝胶中。在本发明方法的一些实施方案中，大分子单体稳定化和固定的这个过程可以通过将目标大分子单体与纳米结构(例如，载体蛋白，诸如白蛋白)交联并将大分子单体-纳米结构复合物缀合到聚合物网络上以形成纳米凝胶粒子而促进。根据本发明，使用纳米凝胶粒子作为前体或中间体形式，可以在生物传感器内配制活性水凝胶区域(例如，氧气导管区域和酶区域)。与先前的水凝胶形成方法相比，本发明的纳米凝胶粒子可以以受控且一致的方式更全面地表征和配制。此外，已经发现纳米凝胶粒子的特征主要决定了活性水凝胶的性质。
因此，本发明方法的实施方案能够克服在经得起微创性应用考验的单独的传感器内部的非常小的体积中使大分子单体与纳米结构一致交联同时将复合物缀合到聚合物网络上的复杂挑战。另外，本发明方法的实施方案可以用于执行多步配制化学，同时维持所得活性水凝胶的质量控制。
在一些实施方案中，为了改善生物传感器应用中的质量控制，优选控制目标大分子单体与纳米结构的交联程度以实现一致交联，从而形成具有期望的稳定性和活性的可再现的纳米凝胶粒子。例如，酶活性与用于将酶连接至纳米结构的连接子浓度成反比，因为广泛的交联可能导致酶结构扭曲(即，活性位点构象)[Chui,W.K.和L.S.Wan.1997.Prolongedretention of cross-linked trypsin in calcium alginatemicrospheres.J.Microencapsulation 14:51-61]。由于这种变形，活性底物的可及性和适应性可能会降低，从而影响生物活性的保留。在本发明方法的一些实施方案中，例如其中纳米结构是具有给定数量的交联位点(例如，白蛋白上的赖氨酸(Lys)残基)的蛋白质，可以通过减少在可用于目标大分子单体和蛋白质之间的交联反应的蛋白质上可用的交联位点的数量控制纳米结构与目标大分子单体之间的交联程度。
例如，在一些实施方案中，氧气导管组件使用可分配的UV可固化纳米凝胶溶液制备。在一些实施方案中，可分配的UV可固化纳米凝胶溶液可以通过首先将纳米结构与一种或多种可逆氧气结合分子互连(例如，共价键合、复合等)从而形成可逆的氧气结合纳米粒子来制备。在一些实施方案中，氧气导管纳米结构包含能够支撑一个或多个氧气结合分子的大分子结构。在一些实施方案中，纳米结构是白蛋白并且氧气结合分子是血红蛋白。为了总结本公开，在本文中已经使用白蛋白(具有充当交联位点的Lys残基)和血红蛋白描述了某些特征。虽然本文中使用白蛋白和血红蛋白来描述特征，但这些分子是示例性的，并且可以设想其他纳米结构或氧气结合分子。例如，在一些实施方案中，纳米结构是任何合适的蛋白质。在一些实施方案中，可逆氧气结合分子包含任何合适的氧气结合蛋白(例如，血红蛋白、肌红蛋白、合成氧气载体等)。
在一些实施方案中，纳米粒子包含官能化至每个白蛋白分子的多个血红蛋白分子。在一些实施方案中，纳米粒子包含按每个白蛋白分子计少于一个血红蛋白分子。在一些实施方案中，血红蛋白与白蛋白的比率为至少约0.5:1、约1:1、约2:1、约5:1、约10:1或约15:1。
在一些实施方案中，血红蛋白与白蛋白共价结合。在一些实施方案中，血红蛋白之间的共价连接使用双官能连接子形成。在一些实施方案中，双官能连接子选自二醛、二羧酸、二环氧化物等。在一些实施方案中，双官能连接子由以下结构中的一种或多种表示：
其中R选自由以下基团组成的组：-CH2-、-(CH2O)CH2、-(CH2CH2O)-CH2CH2-和-(CH2CH2CH2O)-CH2CH2CH2-，并且“a”为在0至10之间的整数。在一些实施方案中，血红蛋白和白蛋白经由驻留在血红蛋白和白蛋白分子上的胺基官能化。在一些实施方案中，当使用二醛、二羧酸或双环氧化物作为双官能连接子时，二亚胺、二酰胺和二胺分别通过与血红蛋白和白蛋白胺反应产生。在一些实施方案中，可以使用双官能连接子的组合。
血红蛋白和白蛋白的交联可以涉及多个位点反应。例如，白蛋白富含Lys残基。一种用于交联或标记肽和蛋白质如抗体的常用且通用的技术包括使用与伯胺(-NH2)反应的化学基团。伯胺存在于每条多肽链的N-端以及赖氨酸(Lys)氨基酸残基的侧链中。这些伯胺在生理pH下带正电；因此，它们主要出现在天然蛋白质三级结构的外表面上，在此它们易于接近引入水性介质中的缀合试剂。另外，在典型的生物或蛋白质样品中的可用官能团之中，伯胺尤其是亲核性的；这使得它们易于靶向与若干反应性基团缀合。甲醛和戊二醛是经由曼尼希反应和/或还原胺化缩合胺的侵略性羰基(-CHO)试剂。
以下表示使用二醛(即，经由二亚胺连接子)连接至白蛋白的血红蛋白分子：
在一些实施方案中，如上所示，双官能连接子是戊二醛(或另一种二醛)并且经由戊二醛的醛和来自血红蛋白和白蛋白的胺形成二亚胺连接。该构造也由该描述表示：
在一些实施方案中，血红蛋白通过在低温下、低至无氧浓度下在约7.0至8.0之间的pH下用戊二醛温育完成反应的温育时间而共价连接至白蛋白，该温育时间优选为至少约24小时，从而形成血红蛋白-白蛋白纳米粒子。
在一些实施方案中，用戊二醛的温育时间为至少约10小时、约24小时、约36小时或约48小时。在一些实施方案中，戊二醛(或其他双官能连接子)以低浓度提供到白蛋白/血红蛋白溶液。在一些实施方案中，该反应在低温下执行并且该温度低于约30℃、约20℃、约10℃、约5℃、约2℃。
在一些实施方案中，在用戊二醛温育并形成二亚胺连接子之后，使血红蛋白-白蛋白纳米粒子经受硼氢化物还原以将二亚胺键转变成二胺键。例如，用偶联缓冲液(例如，0.1M磷酸钠、0.15M NaCl或标准磷酸盐缓冲液)稀释血红蛋白-白蛋白纳米粒子，并添加硼氢化物(例如，氰基硼氢化钠或硼氢化钠)。通过添加猝灭缓冲溶液(例如，1M Tris-HCl，pH7.4)将未反应的醛位点阻断，并且将反应溶液过滤以去除未反应的硼氢化物。所得还原的纳米粒子可以使用SDS Page来表征。
在一些实施方案中，可以使用混合的双官能连接子(例如，具有醛和羧酸的连接子)。例如，在一些实施方案中，血红蛋白(或白蛋白)可以首先在第一组反应条件下用连接子修饰。然后可以在一组第二反应条件下将该修饰的分子暴露于白蛋白(或血红蛋白)以通过连接子产生键。
在一些实施方案中，可逆氧气结合分子不与纳米结构共价结合，而是经由静电相互作用或复合作用结合。
在一些实施方案中，在经由例如二亚胺连接子将血红蛋白官能化至白蛋白之后，可逆氧气结合纳米粒子用亲核物质(例如，-NH2、-OH、-SH等)进一步官能化和/或修饰。在一些实施方案中，用亲核物质(例如-NH2、-OH、-SH等)使白蛋白官能化以形成白蛋白载体可以在使血红蛋白官能化至白蛋白载体之前发生。出于以下讨论的目的，显示血红蛋白已经被官能化至白蛋白，尽管该讨论可以涵盖在将血红蛋白官能化至白蛋白之前使白蛋白官能化以形成白蛋白载体。
在一些实施方案中，亲核物质是硫醇(即，-SH)并且纳米粒子是硫醇化的。在一些实施方案中，纳米粒子(例如，纳米结构、可逆氧气结合分子或两者)使用硫醇化剂硫醇化。在一些实施方案中，硫醇化剂选自由以下物质组成的组：
其中R1选自由以下基团组成的组：-CH2-、-(CH2O)CH2-、-(CH2CH2O)-CH2CH2-和-(CH2CH2CH2O)-CH2CH2CH2-，并且“b”为在0和10之间的整数。在一些实施方案中，特劳特试剂(Traut’s reagent)(2-亚氨基硫烷)用作硫醇化剂。
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p为1至10范围内的整数。在其他实施方案中，N-琥珀酰亚胺基S-丙烯酰基硫代乙酸酯或琥珀酰亚胺基乙酰基-硫代丙酸酯用作硫醇化剂。[Hermanson,G.T.Bioconjugate Techniques；Academic Press:New York,2013]。
特劳特试剂与伯胺(-NH2)反应以引入巯基(-SH)基团，同时维持与原始氨基类似的电荷性质。一旦添加，巯基基团则可以在各种有用的标记、交联和固定程序中特异性靶向反应。
优选地，2-亚氨基硫烷在pH 7至10下与伯胺反应，产生具有巯基基团的氨基啶化合物。更优选地，2-亚氨基硫烷反应在pH7至9下进行。这允许通过使用二硫化物或硫醚缀合物来交联或标记在诸如蛋白质的分子。在一些实施方案中，通常选择硫醇烯聚合条件以使副反应最小化。特定地讲，二硫化物形成可能对硫醇烯水凝胶的一致形成提出挑战。例如，硫醇官能化大分子单体可以彼此反应以形成二硫键，使得它们不可用于随后与烯烃的反应。此外，大分子单体上的硫醇可以与存在于生物制剂上的各种官能团反应(即，导致蛋白质上半胱氨酸残基氧化的脱靶反应)。
根据本发明方法的一些实施方案，向白蛋白的赖氨酸(Lys)残基上引入亲核官能团(例如，巯基)的程度可以通过引发剂如2-亚氨基硫烷(特劳特试剂)的可用性来控制。例如，在将血红蛋白与白蛋白交联之前，用亲核物质(例如，-NH2、-OH、-SH等)使白蛋白官能化的实施方案中，取决于引发剂与白蛋白的反应，白蛋白上剩余的未反应的赖氨酸残基然后可以用于与血红蛋白交联以稳定化。在一些实施方案中，然后可以选择双官能连接子化学物质以允许用于使血红蛋白与白蛋白交联的替代交联方法，诸如使用戊二醛的反应，使得亲核基团官能化的Lys残基排除在交联反应之外并且可以改变在白蛋白与血红蛋白之间的结合的构象。
Lys残基的官能化是可以监测(例如，通过1H NMR或通过基于荧光的测定)并调谐以实现期望数量的赖氨酸残基从血红蛋白与白蛋白之间的后续交联反应中排除的过程。可以监测转变成亲核基团的赖氨酸残基的程度作为连接子可以与亲核基团缀合的程度。这允许调节血红蛋白与白蛋白之间的交联反应。
出于总结以下讨论的目的，使用特劳特试剂和巯基(硫醇基团)描述了本发明方法的某些特征。尽管在本文中使用特劳特试剂和巯基来讨论某些特征，但这些分子和基团是示例性的，并且设想其他引发剂和亲核基团以及其他纳米结构和氧气结合剂在本发明的范围内。
在一些实施方案中，转变成硫醇官能团(巯基)的赖氨酸残基的数量可以通过伯胺(例如，白蛋白上的Lys残基)和2-亚氨基硫烷(特劳特试剂)的摩尔比来设定。在一些实施方案中，例如在纳米结构具有许多赖氨酸残基的情况下，调整反应中特劳特试剂的摩尔比允许控制硫醇化水平。例如，对于IgG分子(150kDa)，与10倍摩尔过量的特劳特试剂反应确保所有抗体分子将被至少3至7个巯基基团改性。相比之下，几乎所有可用的伯胺(在典型的IgG中约20)可以使用50倍摩尔过量的试剂进行硫醇化。
可以使用本领域已知的任何方法来监测硫醇化的程度，以便在本体反应中实现所需的硫醇化水平。在一些实施方案中，可以通过与2,2'-二硫代吡啶(2,2'-DTP)的二硫化物交换反应来测定蛋白质表面上的活性硫醇基团以产生在343nm处具有吸收的2-硫代吡啶酮(2-TP)(摩尔吸光系数：8.1x 103M-1cm-1)[Pedersen,A.O.和Jacobsen,J.(1980),Reactivity of the thiol group in human and bovine albumin at pH 3-9,asmeasured by exchange with 2,2-dithiodipyridine.Eur.J.Biochem.106,291-295]。
在一些实施方案中，可以使用定量光谱测量以方便地提供硫醇浓度。例如，亲本蛋白质可以显示在该范围内的小吸收带，其将在二硫化物交换反应之后从光谱中减去，其中在改性之前和之后的每个蛋白质中硫醇基团的差异对应于蛋白质表面上的巯基官能化链的平均值。
在一些实施方案中，可以使用基于荧光的测定，诸如Udenfriend描述的方法[Udenfriend,S.,Stein,S.,P.,Dairman,W.,Leimgruber,W.和Weigele,M.Fluorescamine:A Reagent for Assay of Amino Acids,Peptides,Proteins,andPrimary Amines in the Picomole Range Science 178 871-872(1972)]，其基于荧光胺(4-苯基-螺[呋喃-2(3H),1'-苯并吡喃]-3,3'-二酮)与蛋白质中的伯胺如肽的末端氨基和赖氨酸的e-氨基快速反应以形成高度荧光部分
荧光胺与末端氨基酸中见到的伯氨基和赖氨酸的e-胺反应以形成荧光吡咯啉酮型部分。
在一些实施方案中，Udenfriend的蛋白质测定[Udenfriend,S.,Stein,S.,P.,Dairman,W.,Leimgruber,W.&Weigele,M.Fluorescamine:A Reagent forAssay of Amino Acids,Peptides,Proteins,and Primary Amines in the PicomoleRange Science 178 871-872(1972)]可以如Lorenzen[Lorenzen,A.和Kennedy,S.W.AFluorescence-Based Protein Assay for Use with a Microplate ReaderAnal.Biochem.214,346-348(1993)]所述对于微板进行改性。例如，使用pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为稀释剂，制造一系列0g/ml至500g/ml的牛血清白蛋白(BSA)稀释液。在稀释之后，将150μl的样品和标准品的等分试样重复8次移液到微板孔中。将微板放置在微板振荡器上，并向各孔中添加50μl的溶解于丙酮的1.08mM(3mg/ml)荧光胺。在添加荧光胺之后，振荡板1分钟。然后使用具有400nm,30nm带宽激发滤波器和460nm,40nm带宽发射滤波器的FL600荧光板读取器(BioTek Instruments，Inc.，Winooski，VT)测定荧光。灵敏度设置为29，且使用静态采样用5mm探针从底部采集数据，延迟时间为0.35秒，每孔读取50次。当检查到较低的蛋白质浓度(0-500μg/ml)时，发现反应是线性的。使用最小均方回归分析，产生一条直线并将其用于确定蛋白质浓度。这允许确定描述标准曲线的方程。
各种缓冲液可以用于用特劳特试剂的硫醇化。在一些实施方案中，缓冲液优选为磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(PBS，Thermo Fisher)。在其他实施方案中，调整至pH 8的0.1M硼酸盐缓冲液可以用于硫醇化。也可以使用没有维持纳米结构(例如，载体蛋白)溶解性的伯胺的其他缓冲液。特劳特试剂在没有伯氨基的酸性或中性缓冲液中非常稳定。即使在碱性条件下，与用伯胺的反应的速率相比，水解也是缓慢的。由于水解相对于胺反应速率较慢，因此用特劳特试剂进行的硫醇化不需要与诸如SATA的其他类型的改性剂一样大大摩尔过量的试剂。
在一些实施方案中，亲核物质(例如，硫醇)可以用于用亲水物质使纳米粒子的一部分(例如，纳米结构、可逆氧气结合分子或两者)进一步官能化。在一些实施方案中，纳米粒子的亲核体用于攻击位于亲水物质上的亲电子基团(例如，羧酸、环氧化物、琥珀酰亚胺基团、马来酰亚胺等)，从而将亲水物质偶联至纳米粒子。在一些实施方案中，该官能化可以在促进偶联的偶联试剂(例如，EDC、DCC等)存在下执行。
在一些实施方案中，亲水物质经由白蛋白的硫醇和亲水物质的马来酰亚胺与白蛋白偶联，如下所示：
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p为1至10范围内的整数，并且其中d为-(CH2)q-，其中q是1至10范围内的整数。
硫醇-马来酰亚胺反应提供许多优点：(1)在中性pH下，马来酰亚胺以高选择性与硫醇反应；(2)硫醇-马来酰亚胺反应在生理条件下迅速发生；和(3)与芳基硫醇形成的硫醇-马来酰亚胺键可以在还原条件下进行逆迈克尔反应以用于受控降解和释放应用。然而，重要的是要注意马来酰亚胺基团在含水条件下经历环水解，产生不与硫醇反应的马来酰胺酸。溶液pH值、温度、相邻官能团和羟基离子浓度影响环水解的速率(k＝500-1600M-1s-1)。[参考文献78]虽然在琥珀酰亚胺硫醚键形成后马来酰亚胺环水解不会显著地改变现有水凝胶的性质，但是在水凝胶制备之前在前体溶液中的环水解可以显著增加网络缺陷；这样的缺陷通常会增加网目尺寸并减小负载的治疗剂的网络保留，影响释放特性。此外，由于未反应的小分子马来酰亚胺可能具有细胞毒性，所以通常优选在合成后马来酰亚胺官能化大分子单体的彻底纯化。
在一些实施方案中，纳米结构可以用一种或多种选自由PEG(例如，聚乙二醇化的)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(2-噁唑啉)、聚(乙烯吡咯烷酮)以及其共聚物组成的组的亲水聚合物改性。
在一些实施方案中，如下所示，纳米结构是聚乙二醇化的。在一些实施方案中，如下所示，纳米结构使用PEG的马来酰亚胺来聚乙二醇化。例如，人血清白蛋白可以通过使2-亚氨基硫烷(IMT)与Lys的氨基反应以产生活性硫醇基团，然后将活性硫醇基团与马来酰亚胺封端的聚(乙二醇)(PEG)结合来改性。
在一些实施方案中，可以利用上面讨论的基于定量荧光的测定来调谐剩余的游离赖氨酸残基的数量和准备官能化如用MAL-PEG缀合的巯基的数量。官能化之后，未反应的巯基的数量可以通过用过量的荧光素-5-马来酰亚胺标记并在定量之前过滤未反应的荧光素-5-马来酰亚胺来确定。用荧光素-5-马来酰亚胺标记的程度可以通过使用(ε'＝荧光摩尔消光系数：68,000M-1cm-1)吸收或通过荧光发射(在491nm下激发且在518nm下发射)来确定。
例如，将白蛋白(0.25mM)(BSA Sigma-Aldrich,St.Louis,Mo.)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中用5mM 2-亚氨基硫烷(BioAffinity Systems,Rockford,Ill.)和7.5mM马来酰亚胺PEG-5000温育过夜。表面氨基被硫醇化，且在蛋白质上原位产生的硫醇基团通过在反应混合物中的马来酰亚胺-PEG衍生化。该单步反应限制硫醇化蛋白质的硫醇的氧化以产生BSA的二聚体和聚合物，并且是产生聚乙二醇化蛋白质的优选方法。过夜温育之后，使用MinimSystem(Pall Life Sciences,Ann Arbor,Mich.)通过切向流过滤去除过量的试剂。将70kDa膜用于渗滤以去除未反应的PEG和过量的亚氨基硫烷，并且将PEG-BSA浓缩至2.5gms/dL(基于蛋白质)。该实施例产生平均12个拷贝的缀合至BSA分子的PEG 5K链，分子量为130kDa且分子半径为8nm至9nm。
为了将血红蛋白-白蛋白复合物保留在聚合物网络中，在连接子和血红蛋白-白蛋白复合物之间并且在聚合物网络内的键优选几乎没有生物降解。在本发明的一些实施方案中，优选在聚合物网络内使用丙烯酸酯键，并且优选使用在聚合物连接子和血红蛋白-白蛋白复合物之间的稳定硫醚键以将复合物固定在聚合物网络中。在一些实施方案中，可以与半胱氨酸残基的硫醇或衍生自Lys残基的巯基反应的马来酰亚胺活化的PEG优选用于形成稳定的硫醚键，因为它对于水解PEG酸的NHS酯表现出高得多的稳定性。
因此，在一些实施方案中，这一种或多种亲水物质还包含可聚合单元(例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等)。在一些实施方案中，亲水物质和可聚合单元使用马来酰亚胺-PEG-甲基丙烯酸酯(mal-PEG-MA)官能化至纳米粒子，如下所示：
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p是1至10范围内的整数，其中d是-(CH2)q-，其中q是1至10范围内的整数，其中n是1至1000范围内的整数，并且其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
可以使用本领域已知的任何监测方法如1H NMR来监测丙烯酰基与大分子单体复合物偶联的程度。另选地，可以使用如Lubrizol测试程序TP-TM-005C中所公开的碘(Wijs溶液)测定来确定与大分子单体复合物偶联的丙烯酸酯基团的数量。例如，可以将10mg样品溶解在水中，并且添加过量的Wijs溶液(0.1M一氯化碘，Sigma Aldrich)，例如50-60％过量的可滴定双键。然后可以将所得溶液在黑暗中在室温下温育约30分钟。在用去离子水进一步稀释之后，可以添加4mL至20mL的1M碘化钾水溶液，并且立即使用0.1N硫代硫酸钠滴定所得溶液。可以添加1mL至2mL的1％淀粉指示剂水溶液并继续滴定，直至完成。然后可以计算碘值以指示样品中存在的丙烯酸酯基团的数量。
在一些实施方案中，亲水物质单元的可聚合基团可以在第一酶交联溶液(其可以包含一种或多种交联剂)中共聚以形成纳米凝胶：
在一些实施方案中，第一交联溶液包含以下结构(式I)：
其中e为1至10的整数，并且R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。在一些实施方案中，具有式I结构的多种不同交联剂可以用于形成纳米凝胶。
在一些实施方案中，第一交联溶液包含四乙二醇二丙烯酸酯(TEGDA)。在一些实施方案中，交联溶液包含以重量％(TEGDA重量/溶液重量)计约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％的TEGDA。
在一些实施方案中，第一交联溶液包含以重量％(血红蛋白-白蛋白纳米粒子重量/溶液重量)计约0％至约0.5％、约0.5％至约1.5％、约1.5％至约2.5％、约2.5％至约5.0％、约5.0％至约7.5％、或约7.5％至约10.0％的血红蛋白-白蛋白纳米粒子。
在一些实施方案中，使用UV光和UV引发剂(例如，AIBN等)在水中或纯净地执行纳米凝胶形成。在一些实施方案中，纳米凝胶是将水保留在基质内的聚合物基质。在一些实施方案中，纳米凝胶为水凝胶粒子。在一些实施方案中，纳米凝胶是尺寸小于约1μm、500nm、约100nm、约10nm、约5nm或约2nm的粒子。
在一些实施方案中，纳米凝胶可以进一步在液体介质(即，氧气导管流体)中扩散以提供乳液、悬浮液、混合物或溶液。在一些实施方案中，氧气导管流体的液体包含交联剂和水中的一种或多种。在一些实施方案中，氧气导管流体包含第二交联剂(或交联剂的第二组合)。在一些实施方案中，第二交联剂还由上式I表示。在一些实施方案中，第二交联剂为乙二醇二丙烯酸酯(EGDMA)。在一些实施方案中，EDGMA以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(EGDMA的重量/液体介质的重量)存在。在一些实施方案中，第二交联剂为(TEGDA)。在一些实施方案中，TEGDA以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(TEGDA的重量/液体溶液的重量)存在。
在一些实施方案中，液体介质和纳米凝胶构造成经由毛细管作用流入葡萄糖传感器尖端。在一些实施方案中，液体介质和纳米凝胶的粘度足够低以允许该毛细血管吸收。在一些实施方案中，如图42中所示，纳米凝胶溶液经由端口4210引入模板中。
在一些实施方案中，当纳米凝胶以约0.25g凝胶重量/1mL分散在乙二醇二甲基丙烯酸酯中时，氧气导管流体具有小于约2000cP、约1000cP、约500cP、约250cP、约100cP、约50cP、约25cP、约10cP、约5cP、约1cP、或约0.5cP的粘度。在一些实施方案中，当纳米凝胶以约0.25g凝胶重量/1mL分散在乙二醇二甲基丙烯酸酯中时，氧气导管流体的特征在于使用小于60N压力能够穿过20g针。
在一些实施方案中，如上所讨论，氧气导管流体构造成作为溶液分配到葡萄糖传感器尖端的亚毫米特征中。葡萄糖传感器尖端的小特征可以通过供应由模具(例如，染料铸件)中的空间(例如，通道、沟槽、路径等)通过毛细管作用吸入的纳米凝胶的溶液来提供。氧气导管流体可以填充这些装置特征，并且在填充时，可以使用UV光(在第二交联剂的存在下)固化和/或浓缩(以去除任何挥发性液体)以提供氧气导管3820。
在一些实施方案中，在适用的情况下，当纳米凝胶悬浮在氧气导管流体(例如，第二交联剂、水、其组合等)中时执行第二交联步骤。在一些实施方案中，第二交联步骤提供能够将氧气从氧气导管快速输送(例如，受控扩散)到传感器尖端的其他区域的水凝胶。
一些实施方案涉及由以下结构表示的基于交联的血红蛋白的材料：
其中表示水凝胶或纳米凝胶基质，并且m为0至8的整数。在一些实施方案中，这些材料用作氧气导管。在一些实施方案中，血红蛋白-白蛋白材料包含基于PEG的连接子并且由以下结构表示：
其中m为0至8之间的整数。
在一些实施方案中，基于交联的血红蛋白的材料由以下结构表示：
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p是1至10范围内的整数；其中d是-(CH2)q-，其中q是1至10范围内的整数；其中n是1至1000范围内的整数；并且其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
在一些实施方案中，基于交联的血红蛋白的材料的纳米凝胶或水凝胶基质包含：
其中e为1至10范围内的整数；并且其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。在一些实施方案中，基于交联的血红蛋白的材料的纳米凝胶或水凝胶基质包含：
在一些实施方案中，在固化或浓缩之后，基于交联的血红蛋白的材料是致密的。在一些实施方案中，交联的材料在小于约10mg/mL的总物质浓度下具有至少约8GPa的模量。在一些实施方案中，在固化或浓缩之后，基于交联的血红蛋白的材料在约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约0.01Gpa、约0.1Gpa、0.5Gpa、1.0Gpa、2.0Gpa、4.0Gpa或约6.0GPa的储能模量。
在一些实施方案中，基于交联的血红蛋白的材料具有以基于交联的血红蛋白的材料的总干重计至少约70％、约80％、约90％、约95％、约97.5％、约99％或约99.5％的水含量。
一些实施方案涉及一种制造可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液的方法。在一些实施方案中，制造UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶的方法包括将纳米结构连接至酶。在一些实施方案中，该纳米结构如上所述。在一些实施方案中，该纳米结构为白蛋白。在一些实施方案中，该酶是GOx或CAT。在一些实施方案中，与上述氧气导管一样，制造UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶的方法包括并入血红蛋白-白蛋白纳米结构。在一些实施方案中，血红蛋白-白蛋白纳米结构使用先前描述以提供可交联的纳米结构的方法提供。
在一些实施方案中，酶-白蛋白纳米凝胶的纳米凝胶还包含连接至白蛋白分子的GOx和/或连接至白蛋白纳米结构的CAT。在一些实施方案中，提供了GOx-白蛋白纳米粒子和CAT-白蛋白纳米粒子(具有单独的GOx-白蛋白和CAT-白蛋白分子)。在一些实施方案中，GOx和CAT酶官能化至相同的白蛋白分子。在一些实施方案中，在存在的情况下，在纳米凝胶形成之前，还提供血红蛋白-白蛋白纳米粒子。在一些实施方案中，在纳米凝胶形成之前，将GOx、CAT和/或血红蛋白中的每一种官能化成单一的白蛋白纳米结构。
如上所述，出于总结本公开的目的，本文已经使用白蛋白和GOx或CAT描述了酶-白蛋白纳米凝胶的某些特征。尽管本文描述了白蛋白和GOx以及白蛋白和CAT纳米粒子，但是可以设想任何纳米结构或酶分子。类似地，当使用更一般的术语酶时，设想GOx和CAT两者。
类似于上述血红蛋白-白蛋白纳米粒子，在一些实施方案中，纳米粒子包含一种或多种官能化至每种白蛋白分子的酶分子。在一些实施方案中，纳米粒子包含按每个白蛋白分子计少于一个酶分子。在一些实施方案中，酶分子与白蛋白的比率为至少约0.5:1、约1:1、约2:1、约5:1或约10:1。
在一些实施方案中，酶与白蛋白共价结合。在一些实施方案中，与酶的共价连接使用双官能连接子形成。在一些实施方案中，双官能连接子选自二醛、二羧酸、二环氧化物等。在一些实施方案中，双官能连接子由以下结构中的一种或多种表示：
其中R3选自由-CH2-、-(CH2O)CH2-、-(CH2CH2O)-CH2CH2-和-(CH2CH2CH2O)-CH2CH2CH2组成的组，并且f为0至10范围内的整数。
在一些实施方案中，可以使用混合的双官能连接子(例如，具有醛和羧酸的连接子)。例如，在一些实施方案中，酶(或白蛋白)可以首先在第一组反应条件下用连接子修饰。然后可以在一组第二反应条件下将该修饰的分子暴露于白蛋白(或酶)以通过连接子产生键。
酶和白蛋白的交联可以涉及多个位点反应。例如，白蛋白富含Lys残基。一种用于交联或标记肽和蛋白质如抗体的常用且通用的技术包括使用与伯胺(-NH2)反应的化学基团。伯胺存在于每条多肽链的N-端以及赖氨酸(Lys)氨基酸残基的侧链中。这些伯胺在生理pH下带正电；因此，它们主要出现在天然蛋白质三级结构的外表面上，在此它们易于接近引入水性介质中的缀合试剂。另外，在典型的生物或蛋白质样品中的可用官能团之中，伯胺尤其是亲核性的；这使得它们易于靶向与若干反应性基团缀合。
在一些实施方案中，酶和白蛋白经由来自白蛋白和酶分子中的每一个的胺基官能化。例如，在一些实施方案中，当使用二醛、二羧酸或双环氧化物作为双官能连接子时，二亚胺、二酰胺和二胺分别通过酶与白蛋白的偶联产生。在一些实施方案中，可以使用双官能连接子的组合。以下表示使用二醛(即，经由二亚胺连接子)连接至白蛋白的酶分子：
在一些实施方案中，双官能连接子为戊二醛并且经由连接子的醛和来自酶和白蛋白的胺形成二亚胺连接(其中g为0至8范围内的整数)。基于戊二醛的连接子构造由以下描述表示：
在一些实施方案中，通过在低温低氧浓度下在约7.0至8.0之间的pH下用戊二醛温育至少约24小时而使酶与白蛋白共价连接，从而形成酶促纳米粒子。
在一些实施方案中，用戊二醛的温育时间为至少约10小时、约24小时、约36小时或约48小时。在一些实施方案中，温育时间为至少约10小时、约24小时、约36小时或约48小时。在一些实施方案中，将戊二醛(或其他双官能连接子)以低浓度(例如以低于约0.0001重量％的重量％或以低于约0.1的摩尔比)提供给白蛋白/血红蛋白或白蛋白/酶溶液。在一些实施方案中，温度低于约30℃、约20℃、约10℃、约5℃、约0℃或低于-5℃。
戊二醛已被广泛用作固定酶的温和交联剂，因为该反应在接近生理pH、离子强度和温度的条件下在缓冲水溶液中进行。基本上，已经使用了两种方法：(i)由于分子间交联而形成三维网络和(ii)与不溶性载体(例如，尼龙、熔融二氧化硅、可控孔度玻璃、交联蛋白如明胶和牛血清白蛋白(BSA)、以及具有侧氨基的聚合物)结合。
在一些实施方案中，在用戊二醛温育并形成二亚胺连接子之后，可以使酶-白蛋白纳米粒子经受硼氢化物还原以将二亚胺键转变成二胺键。例如，可以用偶联缓冲液(例如，0.1M磷酸钠、0.15MNaCl或标准磷酸盐缓冲液)稀释酶-白蛋白纳米粒子，并且可以添加硼氢化物(例如，氰基硼氢化钠或硼氢化钠)。可以通过添加猝灭缓冲溶液(例如，1M Tris-HCl，pH 7.4)将未反应的醛位点阻断，并且将反应溶液过滤以去除未反应的硼氢化物。所得还原的纳米粒子可以使用例如SDS-聚丙烯酰胺(SDS Page)电泳来表征。
图49显示在EDC与GOx和胺偶联反应之后还原的纳米粒子的SDS Page的一个实例。使用对于蛋白质标准物获得的值，图50中绘制出对数分子量(MW)对Rf的曲线图。
对于大多数蛋白质，该曲线图应该是线性的，条件是蛋白质完全变性并且凝胶百分比适合样品的MW范围。反应效率展示为1至8，其中不存在偶联剂时为1，且随着试剂量增加，变成2至8，因此当发生胺偶联时显示分子量增加。
在一些实施方案中，酶分子不与纳米结构共价结合，而是经由静电相互作用或复合作用结合。
在一些实施方案中，在经由例如二亚胺连接子将酶官能化至白蛋白之后，酶促纳米粒子用亲核物质(例如，-NH2、-OH、-SH等)进一步官能化和/或修饰。在一些实施方案中，用亲核物质(例如，-NH2、-OH、-SH等)使白蛋白官能化以形成白蛋白载体可以在使酶官能化至白蛋白载体之前发生。出于以下讨论的目的，显示酶已经被官能化至白蛋白，尽管该讨论可以涵盖在将血红蛋白官能化至白蛋白之前使白蛋白官能化以形成白蛋白载体。
在一些实施方案中，亲核物质是硫醇(即，-SH)并且纳米粒子是硫醇化的。在一些实施方案中，使用硫醇化剂使纳米粒子(例如，纳米结构、酶或两者)硫醇化。在一些实施方案中，硫醇化剂选自由以下物质组成的组：
其中R5选自由-CH2-、-(CH2O)CH2-、-(CH2CH2O)-CH2CH2-和-(CH2CH2CH2O)-CH2CH2CH2-组成的组，并且“h”为0至10之间的整数。
在一些实施方案中，特劳特试剂(2-亚氨基硫烷)用作硫醇化剂。
其中i选自由-C(O)(CH2)r-和-N＝CH(CH2)r-组成的组，其中r为1至10范围内的整数。在其他实施方案中，N-琥珀酰亚胺基S-丙烯酰基硫代乙酸酯或琥珀酰亚胺基乙酰基-硫代丙酸酯用作硫醇化剂。[Hermanson,G.T.Bioconjugate Techniques；Academic Press:New York,2013]。
特劳特试剂与伯胺(-NH2)反应以引入巯基(-SH)基团，同时维持与原始氨基类似的电荷性质。一旦添加，巯基基团则可以在各种有用的标记、交联和固定程序中特异性靶向反应。
优选地，2-亚氨基硫烷在pH 7至10下与伯胺反应，产生具有巯基基团的氨基啶化合物。更优选地，2-亚氨基硫烷反应在pH7至9下进行。这允许通过使用二硫化物或硫醚缀合物来交联或标记在诸如蛋白质的分子。通常选择硫醇烯聚合条件以使副反应最小化。特定地讲，二硫化物形成可能对硫醇烯水凝胶的一致形成提出挑战。例如，硫醇官能化大分子单体可以彼此反应以形成二硫键，使得它们不可用于随后与烯烃的反应。此外，大分子单体上的硫醇可以与存在于生物制剂上的各种官能团反应(即，导致蛋白质上半胱氨酸残基氧化的脱靶反应)。
根据本发明方法的一些实施方案，向白蛋白的赖氨酸(Lys)残基上引入亲核官能团(例如，巯基)的程度可以通过引发剂如2-亚氨基硫烷(特劳特试剂)的可用性来控制。在其中使酶与白蛋白交联之前发生用亲核物质(例如，-NH2、-OH、-SH等)使白蛋白官能化的实施方案中，取决于引发剂与白蛋白的反应，白蛋白上剩余的未反应的赖氨酸残基然后可以用于与酶交联以稳定化。在一些实施方案中，然后可以选择双官能连接子化学物质以允许用于使酶与白蛋白交联的替代交联方法，诸如使用戊二醛的反应，使得亲核基团官能化的Lys残基排除在交联反应之外并且可以改变在白蛋白与酶之间的结合的构象。
Lys残基的官能化是可以监测(例如，通过1H NMR或通过基于荧光的测定)并调谐以实现期望数量的赖氨酸残基从酶与白蛋白的后续交联反应中排除的过程。可以监测转变成亲核基团的赖氨酸残基的程度作为连接子可以与亲核基团缀合的程度。这允许调节酶与白蛋白之间的交联反应。
出于总结以下讨论的目的，使用特劳特试剂和巯基(硫醇基团)描述了本发明方法的某些特征。尽管在本文中使用特劳特试剂和巯基来讨论某些特征，但这些分子和基团是示例性的，并且设想其他引发剂和亲核基团以及其他纳米结构和酶在本发明的范围内。
在一些实施方案中，转变成硫醇官能团(巯基)的赖氨酸残基的数量可以通过伯胺(例如，白蛋白上的Lys残基)和2-亚氨基硫烷(特劳特试剂)的摩尔比来设定。在一些实施方案中，例如在纳米结构具有许多赖氨酸残基的情况下，调整反应中特劳特试剂的摩尔比允许控制硫醇化水平。例如，对于IgG分子(150kDa)，与10倍摩尔过量的特劳特试剂反应确保所有抗体分子将被至少3至7个巯基基团改性。相比之下，几乎所有可用的伯胺(在典型的IgG中约20)可以使用50倍摩尔过量的试剂进行硫醇化。
可以使用本领域已知的任何方法来监测硫醇化的程度，以便在本体反应中实现所需的硫醇化水平。在一些实施方案中，可以通过与2,2'-二硫代吡啶(2,2'-DTP)的二硫化物交换反应来测定蛋白质表面上的活性硫醇基团以产生在343nm处具有吸收的2-硫代吡啶酮(2-TP)(摩尔吸光系数：8.1x 103M-1cm-1)[Pedersen,A.O.和Jacobsen,J.(1980),Reactivity of the thiol group in human and bovine albumin at pH 3-9,asmeasured by exchange with 2,2-dithiodipyridine.Eur.J.Biochem.106,291-295]。
在一些实施方案中，可以使用定量光谱测量以方便地提供硫醇浓度。例如，亲本蛋白质可以显示在该范围内的小吸收带，其在二硫化物交换反应之后从光谱中减去，其中在改性之前和之后的每个蛋白质的硫醇基团的差异对应于蛋白质表面上的巯基官能化链。
在一些实施方案中，可以使用基于荧光的测定，诸如Udenfriend描述的方法[Udenfriend,S.,Stein,S.,P.,Dairman,W.,Leimgruber,W.和Weigele,M.Fluorescamine:A Reagent for Assay of Amino Acids,Peptides,Proteins,andPrimary Amines in the Picomole Range Science 178 871-872(1972)]，其基于荧光胺(4-苯基-螺[呋喃-2(3H),1'-苯并吡喃]-3,3'-二酮)与蛋白质中的伯胺如肽的末端氨基和赖氨酸的e-氨基快速反应以形成高度荧光部分
荧光胺与末端氨基酸中见到的伯氨基和赖氨酸的e胺反应以形成荧光吡咯啉酮型部分。在一些实施方案中，Udenfriend的蛋白质测定[Udenfriend,S.,Stein,S.,P.,Dairman,W.,Leimgruber,W.和Weigele,M.Fluorescamine:A Reagent for Assay ofAmino Acids,Peptides,Proteins,and Primary Amines in the Picomole RangeScience 178 871-872(1972)]可以如Lorenzen所述[Lorenzen,A.和Kennedy,S.W.AFluorescence-Based Protein Assay for Use with a Microplate ReaderAnal.Biochem.214 346-348(1993)]并且如先前所讨论对于微板进行改性。
对于用特劳特(Traut)试剂进行的硫醇化，可以使用各种缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液优选为磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液(PBS，Thermo Fisher)。在其他实施方案中，调整至pH 8的0.1M硼酸盐缓冲液可以用于硫醇化。也可以使用没有维持纳米结构(例如，载体蛋白)的溶解性的伯胺的其他缓冲液。特劳特试剂在没有伯氨基的酸性或中性缓冲液中非常稳定。即使在碱性条件下，与用伯胺的反应的速率相比，水解也是缓慢的。由于水解相对于胺反应速率较慢，因此用特劳特试剂进行的硫醇化不需要与诸如SATA的其他类型的改性剂一样大大摩尔过量的试剂。
在一些实施方案中，亲核物质(例如，硫醇)可以用于用亲水物质使纳米粒子(例如，纳米结构、酶分子或两者)进一步官能化。在一些实施方案中，纳米粒子的亲核体用于攻击位于亲水物质上的亲电子基团(例如，羧酸、环氧化物、琥珀酰亚胺基团等)，从而将亲水物质偶联至纳米粒子。在一些实施方案中，该官能化可以在促进偶联的偶联试剂(例如，EDC、DCC等)存在下执行。
在一些实施方案中，亲水物质经由白蛋白的硫醇和亲水物质的马来酰亚胺与白蛋白偶联，如下所示：
其中i选自-C(O)(CH2)r-和-N＝CH(CH2)r-组成的组，其中r是1至10范围内的整数，并且其中j是-(CH2)s-，其中s是1至10范围内的整数。
在一些实施方案中，纳米结构可以用一种或多种选自由PEG(例如，聚乙二醇化的)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(2-噁唑啉)、聚(乙烯吡咯烷酮)以及其共聚物组成的组的亲水聚合物改性。
在一些实施方案中，如下所示，纳米结构是聚乙二醇化的。在一些实施方案中，如下所示，纳米结构使用PEG的马来酰亚胺来聚乙二醇化。例如，人血清白蛋白可以通过使2-亚氨基硫烷(IMT)与Lys的氨基反应以产生活性硫醇基团，然后将活性硫醇基团与马来酰亚胺封端的聚(乙二醇)(PEG)结合来改性。
在一些实施方案中，可以利用上面讨论的基于定量荧光的测定来调谐剩余的游离赖氨酸残基的数量和准备官能化如用MAL-PEG缀合的巯基的数量。官能化之后，未反应的巯基的数量可以通过用过量的荧光素-5-马来酰亚胺标记并在定量之前过滤未反应的荧光素-5-马来酰亚胺来确定。用荧光素-5-马来酰亚胺标记的程度可以通过使用(ε'＝荧光摩尔消光系数：68,000M-1cm-1)吸收或通过荧光发射(在491nm下激发且在518nm下发射)来确定。
为了将酶-白蛋白复合物保留在聚合物网络中，在连接子和酶-白蛋白复合物之间并且在聚合物网络内的键优选几乎没有生物降解。在本发明的一些实施方案中，优选在聚合物网络内使用丙烯酸酯键，并且优选使用在聚合物连接子和酶-白蛋白复合物之间的稳定硫醚键以将复合物固定在聚合物网络中。在一些实施方案中，可以与半胱氨酸残基的硫醇或衍生自Lys残基的巯基反应的马来酰亚胺活化的PEG优选用于形成稳定的硫醚键，因为它对于水解PEG酸的NHS酯表现出高得多的稳定性。
在一些实施方案中，这一种或多种亲水物质还包含可聚合单元(例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯等)。在一些实施方案中，亲水物质和可聚合单元使用马来酰亚胺-PEG-甲基丙烯酸酯(mal-PEG-MA)官能化至纳米粒子，如下所示：
其中n为1至1000范围内的整数，并且其中R5选自由-C1-4烷基和H组成的组。
可以使用例如1H NMR来监测丙烯酰基与大分子单体复合物偶联的程度。另选地，可以使用如Lubrizol测试程序TP-TM-005C中所公开的碘(Wijs溶液)测定来确定与大分子单体复合物偶联的丙烯酸酯基团的数量。例如，可以将10mg样品溶解在水中，并且添加过量的Wijs溶液(0.1M一氯化碘，Sigma Aldrich)，例如50-60％过量的可滴定双键。然后将所得溶液在黑暗中在室温下温育约30分钟。在用去离子水进一步稀释之后，添加4mL至20mL的1M碘化钾水溶液，并且立即用0.1N硫代硫酸钠滴定所得溶液。添加1mL至2mL的1％淀粉指示剂水溶液并继续滴定，直至完成。然后可以计算碘值以指示样品中存在的丙烯酸酯基团的数量。
在一些实施方案中，亲水物质单元的可聚合基团可以与第一酶交联溶液共聚以形成酶促纳米凝胶：
其中指示附接到纳米凝胶基质。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含以下结构(式II)：
其中e是1至10范围内的整数，并且R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。在一些实施方案中，第一交联溶液包含多种具有式II结构的不同交联剂。
在一些实施方案中，第一交联溶液包含TEGDA。在一些实施方案中，交联溶液包含以重量％(TEGDA重量/溶液重量)计约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％的TEGDA。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含以下结构：
其中l为1至10范围内的整数。在一些实施方案中，第一交联溶液包含环己烷二胺(HMDA)。
在一些实施方案中，交联溶液包含以重量％(HMDA重量/溶液重量)计约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％的HMDA。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含聚合物添加剂。在一些实施方案中，将聚合物添加剂添加到交联环境中以提供各种共聚物酶促纳米凝胶。例如，在一些实施方案中，将下列单体添加到酶促纳米粒子和交联溶液中：
其中R7选自由-C1-4烷基和H组成的组，并且t是1至1000范围内的整数。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含PEG甲基丙烯酸酯(PEGMA)。在一些实施方案中，交联溶液包含以重量％(PEGMA重量/溶液重量)计约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％的PEGMA。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。在一些实施方案中，交联溶液包含以重量％(HEMA重量/溶液重量)计约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％的HEMA。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含：HEMA、TEGDA和PEGMA。在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含：HMDA、TEGDA和PEGMA。在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含：HMDA、TEGDA、HEMA和PEGMA。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含以重量％(血红蛋白-白蛋白纳米粒子重量/溶液重量)计约0％至约0.5％、约0.5％至约1.5％、约1.5％至约2.5％、约2.5％至约5.0％、约5.0％至约7.5％、或约7.5％至约10.0％的血红蛋白-白蛋白纳米粒子。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含以重量％(酶-白蛋白纳米粒子重量/溶液重量)计约0％至约0.5％、约0.5％至约1.5％、约1.5％至约2.5％、约2.5％至约5.0％、约5.0％至约7.5％、或约7.5％至约10.0％的酶-白蛋白纳米粒子。
在一些实施方案中，第一酶交联溶液包含的纳米粒子、交联剂和/或其他添加剂的交联使用UV光和UV引发剂(例如，AIBN)在水中或纯净地执行。在一些实施方案中，酶促纳米凝胶作为将水保持在基质内的聚合物基质形成。在一些实施方案中，酶促纳米凝胶为水凝胶粒子。在一些实施方案中，纳米凝胶是尺寸小于约1μm、约0.5μm、约0.1μm、约0.05μm、约或约0.02μm的粒子。
在一些实施方案中，酶促纳米凝胶可以进一步在液体介质(即，酶促水凝胶流体)中扩散以提供乳液、悬浮液、混合物或溶液。在一些实施方案中，酶促纳米凝胶流体的液体包含交联剂和水中的一种或多种。在一些实施方案中，酶促纳米凝胶流体包含第二交联剂(或交联剂的第二组合)。在一些实施方案中，第二交联剂还由式II表示。在一些实施方案中，第二交联剂为EGDMA。在一些实施方案中，第二交联剂为TEGDA。在一些实施方案中，酶促纳米凝胶流体包含溶解于TEGDA中的EGDMA。在一些实施方案中，具有纳米凝胶的酶促纳米凝胶液体构造成经由毛细管作用流入葡萄糖传感器尖端(参见，例如图42)。在一些实施方案中，液体介质和酶促纳米凝胶的粘度足够低以允许该毛细血管吸入。
在一些实施方案中，EDGMA以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(EGDMA的重量/溶液的重量)存在。在一些实施方案中，TEGDA以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(TEGDA的重量/溶液的重量)存在。
在一些实施方案中，当酶促纳米凝胶以约0.25g凝胶重量/1mL分散在分配溶液中时，酶促纳米凝胶流体具有小于约2000cP、约1000cP、约500cP、约250cP、约100cP、约50cP、约25cP、约10cP、约5cP、约1cP的粘度。在一些实施方案中，当酶促纳米凝胶以约0.25g凝胶重量/1mL分散在分配溶液中时，酶促纳米凝胶流体的特征在于使用小于60N压力能够穿过20g针。
在一些实施方案中，如上所讨论，酶促纳米凝胶流体构造成作为溶液分配到葡萄糖传感器尖端的亚毫米特征中。葡萄糖传感器尖端的小特征可以通过供应由模具(例如，染料铸件)中的空间(例如，通道、沟槽、路径等)通过毛细管作用吸入的酶促纳米凝胶的溶液来提供。酶促纳米凝胶流体可以填充这些装置特征，并且在填充时，可以使用UV光(在第二交联剂的存在下)固化和/或浓缩(以去除任何挥发性液体)以提供酶区域3830。
在一些实施方案中，在适用的情况下，当酶促纳米凝胶悬浮在酶促纳米凝胶流体(例如，包含第二交联剂、水、其组合等)中时执行第二交联步骤。在一些实施方案中，第二交联步骤提供能够将氧气从氧气导管快速输送(例如，受控扩散)到传感器尖端的其他区域的水凝胶。
一些实施方案涉及使用上文公开的方法形成交联的酶材料。在一些实施方案中，酶材料包含以下结构中的一种或多种：
其中变量如上所定义且其中表示水凝胶或纳米凝胶基质。
在一些实施方案中，酶材料包含一种或多种酶纳米结构和血红蛋白-白蛋白纳米结构。在一些实施方案中，酶材料包含以下结构中的一种或多种：
其中变量如上所定义且其中表示水凝胶或纳米凝胶基质。
在一些实施方案中，酶材料的水凝胶或纳米凝胶基质由以下式中的一种或多种表示：
其中u为1至10的整数，并且R7选自由-C1-4烷基和H组成的组。
在一些实施方案中，酶材料的水凝胶或纳米凝胶基质由以下各式表示：
其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，酶材料的水凝胶或纳米凝胶基质由以下各式表示：
其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，酶材料的水凝胶或纳米凝胶基质由以下各式表示：
其中变量如上所定义。
在一些实施方案中，酶材料包含上述组合中的一种，其中n如上所述，u为4，并且R7为H。
因此，根据本发明，控制目标大分子单体和纳米结构体之间的交联程度以及可用于在大分子单体-纳米结构体复合物周围构建聚合物网络的聚合位点的数量，可以通过设定可用于交联的残基的数量以及目标大分子单体与纳米结构的摩尔比以及连接子(例如，戊二醛)的量来实现。
例如，假设白蛋白上有59个赖氨酸残基可用。对于用1.244μmol白蛋白、0.050mmol特劳特试剂和0.0376mmol丙烯酰基-PEG-MAL制备的溶液，待转变成巯基的Lys残基的比率为0.050mmol/(59*1.244μmol)，其为大约68％。允许反应过夜进行。假设理论上完全反应，聚乙二醇化的巯基位点的百分比为0.0376mmol/0.050mmol，或大约75％。因此，59个Lys残基中的40个将被转变为巯基，并且59个Lys残基中的30个将被聚乙二醇化。如先前所述，可以测定转变为巯基的Lys残基的实际数量，并且随着反应的进行可以测定剩余的非聚乙二醇化巯基。这些测量允许本领域普通技术人员调整反应条件以实现期望程度的被转变成巯基或被连接子如PEG封端的Lys残基。
纳米结构与目标大分子单体的交联程度可以由纳米结构上的游离位点的数量和目标大分子单体的量决定。例如，血红蛋白(Hb)可以以3:1的摩尔比(例如，3.733μmol Hb与1.244μmol白蛋白-MAL-PEG-丙烯酰基)与过量的戊二醛一起添加到载体白蛋白中。如果，继续上述实施例，载体白蛋白上游离Lys残基的数量是19，并且由戊二醛改性的Hb上游离Lys残基的数量是14[Michael P.Doyle,Izydor Apostol和Bruce A.Kerwin,GlutaraldehydeModification of Recombinant Human Hemoglobin Alters Its HemodynamicProperties.Journal of biologic chemistry 274,2583-2591.1999年1月22日]，则在Hb和载体白蛋白之间的结合位点的平均数量为大约6个，或可用位点的大约45％。调整Hb与载体白蛋白的化学计量比允许控制与载体白蛋白交联的Hb位点的百分比。例如，将Hb与载体白蛋白的摩尔比增加至5:1将会将戊二醛引起的Hb交联的程度减小至大约27％。
因此，该方法允许使用可用的交联位点(例如，载体白蛋白上的Lys残基)和与纳米结构交联的目标大分子单体的数量来控制目标大分子单体(例如，血红蛋白、GOx、CAT)与纳米结构(例如，白蛋白)的交联程度。聚乙二醇化(亲水聚合物物质官能化)交联位点包括可聚合单元(例如，丙烯酰基)，附加单体可以与其连接和交联，因此可用于在大分子单体-纳米结构复合物周围构建聚合物网络的聚合位点的数量也可以使用本发明的方法进行控制。
大分子单体-纳米结构复合物可以与生物相容性(线性)单体(诸如HEMA和PEGMA)和交联剂单体(诸如TEGDA和EDGMA)的网络聚合。另外，聚合物网络可以通过并入亲水化合物如甲基丙烯酸(MAA)或丙烯酸(AA)来改性。围绕大分子单体-纳米结构复合物的所得聚合物网络主要决定生物传感器的活性水凝胶区域的整体性质。例如，HEMA的聚合可以在丙烯酸(AA)存在下实现，以加强活性水凝胶的亲水性；然而，并入亲水化合物也可以减小活性水凝胶的机械强度。为了避免水凝胶的水溶解性，可以将可以形成稳定的不可生物降解的键的交联剂如TEGDA与交联溶液一起并入。
通常，并入的每种直链单体、交联剂和/或亲水化合物首先例如通过使其穿过交换离子柱以去除任何可能抑制聚合/交联反应的杂质而纯化。亲水化合物可以以至多约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％或约35％的重量％(亲水化合物的重量/溶液的重量)并入交联溶液中。交联剂可以以至多约0.5％(mol/mol线性单体)的摩尔％并入。可以将其他组分如引发剂(例如，四甲基乙二胺(TEMED))和/或活化剂(例如，过硫酸铵(APS))添加到交联溶液中。
围绕大分子单体-载体复合物的聚合物网络的特性以及最终活性水凝胶的特性可以通过线性单体和交联单体的比率来调整。单体与大分子单体-载体复合物的比率增加可以涵盖大分子单体-载体复合物的聚合物网络的程度。通过调整线性单体和交联单体的相对量，可以调整活性水凝胶基质的孔隙率和渗透性。一般来说，增加交联剂的相对量将减小活性水凝胶中的孔并因此减小其对溶质的渗透性。随着更广泛的交联，水吸收和膨胀的程度受到限制，并且还将观察到水合时间的增加。因此，可以使用单体(线性和交联剂)的相对比率以及亲水化合物的相对量来调整由纳米凝胶粒子形成的水凝胶网络的渗透性。
例如，纳米凝胶粒子可以通过使白蛋白-GOx-CAT-PEG-丙烯酰基(该化学式旨在包括在单一白蛋白分子上的GOx、CAT、PEG-丙烯酰基的多个重复)与HEMA、PEGMA和TEGDA交联而形成。在一些实施方案中，纳米凝胶粒子可以包含：摩尔比范围为约10至0.5:1，或约5至1:1的GOx:白蛋白；摩尔比范围为约2至0.02:1，或约1.5至0.05:1的CAT:白蛋白；摩尔比范围为约30至2:1，或约10至2:1的PEG-丙烯酰基:白蛋白；摩尔比范围为约400至40:1，或约200至40:1的HEMA:白蛋白；摩尔比范围为约10至2:1，或约10至4:1的PEGMA:HEMA；和摩尔比范围为约200至20:1或150至50:1的(HEMA+PEGMA):TEGDA。
在另一实施例中，纳米凝胶粒子可以通过使白蛋白-Hb-PEG-丙烯酰基(该化学式旨在包括在单一白蛋白分子上的Hb和PEG-丙烯酰基的多个重复)与TEGDA交联而形成。在一些实施方案中，纳米凝胶粒子可以包含：摩尔比范围为约20至1:1，或约10至1:1的Hb:白蛋白；摩尔比范围为约40至4:1，或约30至10:1的PEG-丙烯酰基:白蛋白；和摩尔比范围为约3至0.1:1，或约2至0.5:1的TEGDA:PEG。
根据本发明的纳米凝胶粒子用作前体或中间体以在传感器上形成活性水凝胶。使用根据本发明的纳米凝胶粒子的一个优点是可以在传感器上形成活性水凝胶区之前以一致的方式测定并表征纳米凝胶粒子的活性及化学和结构性质(例如，粒径、可用的丙烯酰基-末端位点的数量等)。此外，通过操纵和表征围绕大分子单体-纳米结构复合物的聚合物网络，可以以一致的可测量的方式调整活性水凝胶区的活性。例如，葡萄糖氧化酶的本体酶反应遵循乒乓动力学，而可选的有效反应动力学可以通过围绕芯酶-载体复合物并入扩散限制性聚合物网络来限制底物对酶反应的可用性来实现。
一些实施方案涉及构造成在UV固化后形成水凝胶的可分配的UV-可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，所述酶-白蛋白纳米凝胶包含血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其中血红蛋白和白蛋白与二亚胺连接子互连，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子和葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子官能化至纳米凝胶基质，其中所述葡萄糖氧化酶和白蛋白与二亚胺连接子互连，其中所述葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至纳米凝胶基质。
在一些实施方案中，可分配的UV-可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液还包含过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子，其中过氧化氢酶和白蛋白通过二亚胺连接子互连，其中过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至纳米凝胶基质。
在一些实施方案中，基于交联的酶-纳米粒子的材料包含水凝胶基质；具有经由基于二亚胺的连接子与至少一种酶共价连接的白蛋白分子的酶官能化的白蛋白纳米粒子，其中所述酶-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的，并且其中所述酶-白蛋白纳米粒子官能化至水凝胶基质，以及具有经由二亚胺连接子与至少一个血红蛋白分子共价连接的白蛋白分子的血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的，并且其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至水凝胶基质。
在一些实施方案中，上述基于交联的酶-纳米粒子的材料具有至少约0.1kPa、约1.0kPa、约1.5kPa、约2.0kPa、约2.5kPa或约3.5kPa的p50。
在一些实施方案中，在固化或浓缩之后，基于交联的酶-纳米粒子的材料在小于约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约8GPa的储能模量。在一些实施方案中，在固化或浓缩之后，基于交联的血红蛋白的材料在约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约0.01Gpa、约0.1Gpa、0.5Gpa、1.0Gpa、2.0Gpa、4.0Gpa或约6.0GPa的储能模量的储能模量。
在一些实施方案中，基于交联的酶-纳米粒子的材料具有以基于交联的血红蛋白的材料的总干重计至少约70％、约80％、约90％、约95％、约97.5％、约99％或约99.5％的水含量。
一些实施方案涉及制备包含分析物检测染料的可分配的UV-可固化的氧气感测混合物。在一些实施方案中，分析物为氧气并且染料为氧气检测染料。在一些实施方案中，染料为发光剂。在一些实施方案中，染料为卟啉染料。在一些实施方案中，卟啉染料构造成可逆地结合氧气并且在结合了氧气时发射光。在一些实施方案中，卟啉染料是四(五氟苯基)卟啉铂。
在一些实施方案中，染料在可交联溶液中制备，该可交联溶液邻近葡萄糖感测尖端的酶促层或在葡萄糖感测尖端的酶促层内分布。在一些实施方案中，染料在聚合物前体的可分配溶液内分布。在一些实施方案中，聚合物前体的可分配溶液构造成当暴露于UV光时交联或聚合。在一些实施方案中，该溶液包含聚合引发剂。
在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液包含一种或多种含乙烯基的单体。在一些实施方案中，含乙烯基的单体选自由以下物质组成的组：乙烯醇和丙烯酸乙烯酯。在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液包含苯乙烯。在一些实施方案中，苯乙烯单体(或其他乙烯系单体或单体混合物)以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(例如，苯乙烯重量/前体溶液重量)存在于聚合物前体溶液中。在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液包含丙烯腈。在一些实施方案中，丙烯腈单体以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％(例如，丙烯腈重量/前体溶液重量)存在于聚合物前体溶液中。
在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液包含硅烷醇。在一些实施方案中，使用硅烷醇的混合物。在一些实施方案中，硅烷醇以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％存在于聚合物前体溶液中。
在一些实施方案中，可分配聚合物前体包括选自由以下物质组成的组的丙烯酸酯单体：HMDA、TEGDA、HEMA和PEGMA。在一些实施方案中，使用多种丙烯酸酯的混合物。在一些实施方案中，这一种或多种丙烯酸酯以约0％至约5％、约5％至约15％、约15％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至约100％范围的重量％存在于聚合物前体溶液中。
在一些实施方案中，染料以约0％至约0.5％、约0.5％至约1.5％、约1.5％至约2.5％、约2.5％至约5.0％、约5.0％至约7.5％、或约7.5％至约10.0％范围的重量％存在于聚合物前体溶液中。
在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液包含卟啉染料、苯乙烯、硅烷醇和丙烯腈中的一种或多种。
在一些实施方案中，可分配聚合物前体溶液(或乳液)具有低粘度。在一些实施方案中，前体溶液的粘度小于约2000cP、约1000cP、约500cP、约250cP、约100cP、约50cP、约25cP、约10cP、约5cP、约1cP、或约0.5cP。
在一些实施方案中，在固化之后，氧气感测材料在小于约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约8GPa的储能模量。在一些实施方案中，在固化或浓缩之后，氧气感测材料在约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约0.01GPa、约0.1GPa、0.5GPa、1.0GPa、2.0GPa、4.0GPa或约6.0GPa的储能模量。
在一些实施方案中，使用上述聚合物前体溶液之一形成的氧气传感器聚合物体系具有高量子效率。在一些实施方案中，量子效率大于聚合物体系的约50％、约40％或约20％。在一些实施方案中，量子效率在约20％与约40％之间。
在一些实施方案中，聚合物前体溶液可迅速固化。在一些实施方案中，聚合物前体溶液在暴露于UV光时在小于约60秒、约40秒、约30秒、约20秒、约15秒、约10秒或约5秒内固化。
在一些实施方案中，所得聚合物是以下重复单元中的一种或多种的复合物：
制造氧气导管、酶区域和氧气感测区域的任何方法都可以包括上面讨论的各种不同的步骤。出于总结本公开的目的，本文描述了本发明的某些方面、优点和特征。应该理解，根据本文公开的本发明的任何特定实施方案，不一定实现任何或所有的这些优点。本公开的任何方面并非必需的或不可缺少的。
上面讨论中引用的每个参考文献都以引用的方式整体并入。
光学酶传感器
本文公开了光学葡萄糖传感器的示例性实施方案。所公开的光学葡萄糖传感器的至少一个有利特征在于它们构造成减少制造和操作中的机械公差要求。所公开的传感器包括多个波导，这些波导构造成将光导向到诸如氧气感测聚合物的目标材料以及从所述目标材料导向光。激发波导可以接收来自与传感器分开容纳的传输器中的激发源的光。类似地，发射波导可以将光从感应器递送到传输器上的检测器。这一传感器与传输器的恰当对准可以确定激发光是否进入传感器并到达目标材料，以及从目标材料发射的光是否到达检测器。因此，本文公开的传感器构造成通过在材料的边界处使用全内反射来增加用于实现恰当对准的公差。这些边界的取向使得具有光源和检测器的传输器可以在没有精确对准的情况下附接到传感器，同时仍然维持与传感器的光学连接。这可以减少与制造这种传感器相关的成本和复杂性。
本文还公开了包括一次性传感器和具有发射器阵列和发射检测器的单独容纳的传输器的示例性系统。光学互连将一次性传感器的光学器件耦合到传输器的光学器件。传输器构造成耦合到在使用时延伸出患者的传感器的一部分。传输器上的对准销可以有利于与传感器的光学器件的正确对准。传感器和光学互连构造成使得传输器可以以相对较大的位置变化对准，同时仍然实现合适的光学对准。因此，在传输器和传感器之间传送激发信号和发射信号的光学连接可以容易地制造，而不需要精确对准光学通道。
所公开的光学葡萄糖传感器有利地构造成使用发光寿命测量进行操作。相对于其他光学传感器如基于强度或基于振幅的测量，发光寿命测量提供了优势。例如，寿命测量可以相对免疫背景荧光或发光。作为另一实例，寿命测量可以相对免疫与目标感测分子的光学耦合或光漂白的变化相关的强度或振幅变化。然而，寿命测量可能具有挑战性，这至少部分地归因于纳秒级寿命导致难以用小型廉价仪器执行这种测量。然而，所公开的光学葡萄糖传感器利用具有微秒量级而非纳秒量级的寿命的目标材料，使得使用诸如光源和检测器的相对较小且廉价的材料可以实现可靠的测量。另外，氧气的寿命测量还使得工厂校准成为可能并且使得用于氧气感测的潜在免校准光学传感器成为可能，这至少部分地归因于相关材料的寿命基于材料(例如，氧气感测聚合物)的固定的量子化学性质。
所公开的光学葡萄糖传感器的其他优点包括对于低葡萄糖浓度具有相对高的灵敏度。随着葡萄糖浓度减小，寿命测量的信噪比通常不会减弱。例如，所公开的氧气感测聚合物可以使氧气含量能够以相对高的灵敏度从环境氧气组织浓度到相对小的氧气浓度进行测量。这至少部分地归因于光学葡萄糖传感器是差分氧气感测装置。例如，对于低葡萄糖含量，参考氧气浓度与工作氧气浓度之间的差异小，但是由于较低的葡萄糖浓度，对于氧气测量组的氧气感测聚合物的光学寿命测量通常不会减弱。
所公开的光学葡萄糖传感器的其他优点包括在测量之前执行自我评估测试的能力。例如，光学葡萄糖传感器可以包括相对低功率的光源和高功率光源。低功率光源可以用于询问传感器以确定是否存在恰当的光学连接。如果不存在恰当的光学连接，传输器可以构造成不从高功率光源发射光。当传输器与传感器断开时，这可以通过减少或防止高功率光源潜在地照射人的眼睛来增加使用者的安全性。光学葡萄糖传感器还可以有利地构造成提供来自低功率光源的光学信号，该光学信号具有已知寿命衰减以在进行葡萄糖测量之前校准传输器和光学系统。较低功率的光源可以构造成使得来自光源的光被目标材料反射，而不是诱导发光信号。
光学葡萄糖传感器综述
本文所述的光学葡萄糖传感器是连续葡萄糖监测系统的一部分。监测系统通常是利用一次性传感器的光-酶经皮感测系统。该系统包括可植入光学传感器、光学耦合到传感器的传输器、分析引擎和计算装置。一次性传感器包括插入/植入组织中的小型经皮感测元件。传感器是光学-酶传感器，当用可见光进行光学询问时，其提供分析物如葡萄糖的间质液体测量。传感器基于间质参考氧气测量结果和在葡萄糖和氧气的两阶段酶反应之后剩余的氧气的测量结果之间的差异提供间质葡萄糖的测量结果。当植入患者体内时，光学传感器可以与传输器进行光学通信。
光学传感器可以包括传感器子组装件，该传感器子组装件是连接到与传输器接合的光学互连组件的聚合物层压结构。聚合物层压结构的顶层含有氧气导管(例如，嵌入硅氧烷中的血红蛋白聚合物基质)以传输氧气。中间层含有用于将葡萄糖转换成氧分压变化的酶促水凝胶、将氧分压转换成发光寿命信号的氧气感测聚合物(例如，固定在疏水氧气可渗透聚合物中的铂-卟啉)、以及导向光以询问氧气感测聚合物以获得发光信号的光学电路。光学电路包括小型化结构化波导，该波导具有多个光学通道，这些光学通道连接至邻近酶促水凝胶的多个连续氧气感测聚合物体积以及邻近氧气导管的至少一个空间上不同的氧气感测聚合物体积。传感器子组装件的底层是用于机械完整性的结构聚合物(例如，稳固的生物相容性聚合物膜)。
监测系统通常通过确定来自氧气感测聚合物的发光发射的寿命(例如，衰减率)来工作。例如，当氧气感测聚合物用合适频率的光激发时，聚合物基质中的卟啉染料产生强烈的发光发射。光学发射的寿命与氧气感测聚合物中的氧分压定量相关。由葡萄糖和氧气的扩散限制反应消耗的净氧量与间质葡萄糖浓度定量相关。由该反应消耗的净氧量计算为在该反应(在葡萄糖存在下)之后剩余的氧气浓度与参考氧气浓度(在没有葡萄糖的情况下)之间的差异(O2参考-O2剩余量)。
在使用中，传输器可以固定到患者皮肤，从而使其与传感器光学通信。传输器可以提供以下功能中的一项或多项：(1)光学询问传感器，(2)处理接收的光学传感器信号，(3)具有控制、供电和通信的能力，以及(4)构造成与传感器形成机械光学互连。监测系统的传输器含有用于光学询问光学传感器的仪器、用于将原始光学信号转变成测量结果的微处理器、以及用于将测量结果传输到外部接收器的无线收发器。在一些实施方案中，传输器能够与诸如智能手机的其他电子装置进行实时数据通信。传输器包括发射对应于目标材料中的发光染料的峰值吸收波长的405nm光的光学激发源，诸如单级激光二极管。传输器上的检测器可以是多像素的小型化硅光电倍增管芯片。传输器构造成与光学传感器形成机械光学互连。传输器还构造成光学询问传感器并接收来自传感器的发射光以确定分析物浓度。传输器可以构造成以任何时间间隔如每30秒或每分钟进行测量，因此可以提供实时监测。传输器可以构造成将葡萄糖读数的突发传输到分析引擎或其他计算装置。例如，传输器可以每五分钟向分析引擎传输葡萄糖读数的突发脉冲。分析引擎接收葡萄糖读数的突发脉冲，从中确定包括时间系列葡萄糖水平、趋势、模式和警报的结果。
诸如手机、可佩戴的计算装置、平板电脑、个人数字助理或其他计算装置的便携式计算装置可以包括能够查看来自分析引擎的结果以及发送查询的应用程序。可以在便携式计算装置上查看警报以及系统报警(诸如低电量)。
葡萄糖传感器的示例性光学器件
图43A图示出构造成耦合到光学互连4302(例如，容纳在传输器中)且构造成将光递送到目标材料并且从目标材料递送葡萄糖测量结果的示例性光学葡萄糖传感器4300。光学葡萄糖传感器4300通过使用附接到传感器主体4320的传感器光学界面4310耦合到光学互连4302而机械地且光学地耦合到传输器(未示出)。在一些实施方案中，传感器光学界面4310是粘结到传感器主体4320的芯片。
传输器通过光学互连4302上的对准销4308机械地耦合到传感器4300，对准销4308构造成与传感器光学界面4310上的对准插孔4318配合。传感器光学界面4310可以包括特征4314和4316，特征4314和4316构造成与光学互连4302上的光学特征(例如，透镜)配合或互补。在一些实施方案中，这些特征也可以辅助将光学互连4302相对于传感器光学界面4310对准。在一些实施方案中，代替激发源和光学器件4304和/或检测器和光学器件4306或除了激发源和光学器件4304和/或检测器和光学器件4306之外，传感器光学界面4310包括光学元件(例如，透镜)。传输器通过光学互连4302上的激发源和光学器件4304光学耦合到传感器4300，激发源和光学器件4304构造成将激发光传输到传感器主体4320上的波导4330。传输器还通过光学互连4302上的检测器和光学器件4306光学耦合到传感器4300，检测器和光学器件4306构造成检测来自传感器主体4320上的波导4330的发射光。
当询问传感器4300时，传输器可以产生激发光4311并且使用激发源和光学器件4304将该光递送到传感器。激发光4311在传感器光学界面4310处被接收，在此处它在传感器光学界面4310中的材料之间的内部边界处经历全内反射，如本文中参考图45A和图45B更详细地描述。反射的激发光4321在激发光接收元件4322处到达波导4330，在此处其再次经历全内反射以进入波导4330。响应询问，传输器可以接收可以被分析以确定葡萄糖水平的发射光。发射光4323在发射传输元件4324处离开波导4330，在此处其经历从波导到传感器光学界面4310的全内反射。在传感器光学界面4310内，发射光4323再次经历内部全反射，其中重新导向的发射光4313再次入射在光学互连4302上的光学器件和检测器4306上。如图示，激发光学路径和发射光学路径单独地通过传感器光学界面4310进入和离开传感器主体4320。光学路径使用波导4330在传感器4300中组合和分开。波导4330可以制成柔性的，使得当传感器主体4320弯曲时(例如，在插入患者体内期间和之后)，光学信号(例如，激发光和发射光)基本上不会减弱。
如本文别处更详细描述，传感器4300可以构造成通过传感器光学界面4310在传感器光学互连4302与传感器主体4320之间具有低机械公差光学界面。可以在元件(例如，光学互连4302、传感器光学界面4310和传感器主体4320)之间的光学界面处使用不对称的几何形状，从而减小光学传输效率对光学互连4302相对于传感器元件(例如，激发接收元件4322和/或发射接收元件4324)的机械安置的灵敏度。
为了减小在光学互连4302与传感器主体4320之间的未对准的影响，传感器光学界面4310、激发接收元件4322和发射接收元件4324可以构造成具有与至少在一个轴上的光行进方向正交的逐渐增加的物理尺寸。这可以减小物理尺寸变化轴上的机械灵敏度。例如，为了减小波导4330中平行于光学轴的方向上的灵敏度，激发接收元件4322可以构造成与从传感器光学界面4310传输的光的孔相比在传感器主体4320中具有宽收集孔。类似地，传感器发射路径可以构造成与在传感器光学界面4310中接收光的发射路径相比在传感器主体4320中具有窄发射孔。
在一些实施方案中，从传感器光学互连4310进入传感器主体4320的光路径相对较浅，以减小平行于在波导4330中的光行进方向的至少一个轴中的安置灵敏度。例如，在发射接收元件4324处传感器主体4320中的全内反射的角度可以小于或等于约10度，小于或等于约20度，或小于或等于约30度。传感器光学界面4310中的全内反射的角度可以构造成与发射接收元件4324中的全内反射互补，以通过传感器主体4320和传感器光学界面4310诱导目标总角度变化。在一些实施方案中，从传感器主体4320(例如，从波导4330)到光学互连4302的光路径的方向的总变化可以是约90°。对于激发通路也可以实施类似的构造，使得光学路径方向上的总变化为约90°，同时还通过激励接收元件4322实现进入传感器主体4320的相对较小的入射角。在一些实施方案中，可以使用光学互连4302中和/或传感器光学界面4310上的小透镜来实现垂直于波导4330中的光学路径的方向上的未对准。例如，这些小透镜(例如，作为激发源和光学器件4304和/或检测器和光学器件4306的一部分的透镜)可以将光聚焦或准直到传感器主体4320和从传感器主体4320聚焦或准直。通过减少对机械未对准的灵敏度，可以减少制造成本和复杂性。
在一些实施方案中，激发接收元件4322和/或发射接收元件4324可以比波导4330宽。例如，接收元件4322、4324可以是约5mm宽。在某些具体实施中，接收元件4322、4324可以比波导大(例如，更宽和/或更深)，由此具有相对大的体积，使得它们更易于制造。在一些具体实施中，接收元件4322、4324可以具有与波导4330相同或基本上相同的折射率。在一些实施方案中，光学互连4302具有用于激发光4311的相对小的射出孔，激发光4311被递送到传感器光学界面4310。在某些具体实施中，激发光4311构造成进入准直的传感器光学界面4310。在一些实施方案中，光学互连4302具有用于发射光4323的相对大的出射孔，发射光4323离开传感器光学界面4310。在某些具体实施中，发射光4311构造成进入准直的传感器光学界面4310。
图43B图示出图43A中图示的示例性光学葡萄糖传感器4300的传感主体4320和波导4330。对于图示的传感器4300，激发光从波导4330中的页面顶部朝向目标材料4340a、4340b行进，目标材料4340a、4340b在一些实施方案中是反应区域(4340a)和参考区域(4340b)中的氧气感测聚合物。发射光从波导中的目标材料4340a、4340b朝向页面的顶部行进。波导4330各自包括全部在分支点4333处相遇的激发路径4330a、发射路径4330b和传输路径4330c。波导4330的有利特征在于，在分支点4333处，发射路径4330b的横截面积大于激发路径4330c的横截面积，使得大部分发射光从传输路径4330c进入发射路径4330b。此外，发射路径4330b的横截面积减小，而激发路径4330a的横截面积从分支点4333朝向传感器光学界面4310(朝向页面的顶部)增加。这允许实现激发光进入波导4330的较大目标，使得更易于将传感器光学界面4310和光学互连4302充分地机械对准。
在使用中，传感器4300和光学互连4302用以用激发光来激发目标材料4340a、4340b。目标材料可以是例如反应室4340a，包含氧气感测聚合物、葡萄糖入口和具有氧气导管的酶促水凝胶；或参考室4340b，包含具有氧气导管的氧气感测聚合物，例如如本文别处参考图38和40更详细地描述。激发光/信号在激发路径4330a和传输路径4330c内行进到光极或其他光学感测装置以激发目标材料4340a、4340b(例如，氧气感测聚合物)。目标材料4340a、4340b产生发射或发光信号，该信号从光极经由传输路径4330c行进到发射路径4330b，其中的一些在本文中参考图20和40更详细地描述。
反应室4340a包括具有三个连续的葡萄糖反应体积的酶促水凝胶(例如，如本文先前参考图2B详细地描述)，其中入口调节葡萄糖进入第一反应体积。酶促水凝胶内部的三个连续葡萄糖反应体积各自分别具有大约0.1mm x 0.1mm x 0.1mm的尺寸。所有三种葡萄糖反应体积都含有相同的酶促水凝胶材料。在一些实施方案中，葡萄糖通过入口扩散到第一反应体积中并且与水凝胶中的葡萄糖氧化酶进行反应。未反应的葡萄糖扩散到第二反应体积中，并与水凝胶中的葡萄糖氧化酶进行另一反应，且剩余的未反应的葡萄糖扩散到第三葡萄糖反应体积中进行反应。葡萄糖在每个体积中的扩散速率由水凝胶的渗透性决定。氧气导管从在氧气导管内通过氧气可渗透的疏水膜运输的均匀氧气浓度向每个渐进体积提供相同的氧气流量。葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶酶反应消耗与每个反应体积中的葡萄糖量成比例的氧气。在整个酶促水凝胶中剩余的总氧气取决于由氧气导管供应的间质氧浓度和取决于间质葡萄糖浓度的扩散限制氧气消耗。
为了测量酶促水凝胶中剩余的氧气浓度，酶促水凝胶的所有三个反应体积与用作氧气测量的参考体积的相邻氧气感测聚合物层物理接触。氧气导管也与相邻的氧气感测聚合物层物理接触。目标材料4340a反应体积和参考材料4340b反应体积的三个葡萄糖反应部分通过单独的光极被光学询问以激发每个体积中的发光染料并获得每个体积的照射区域的氧气测量结果。对于每个光极，存在专用的波导和光源，其产生光并将光的激发脉冲递送到目标材料4340a参考材料4340b中的每个体积内的每种光学感测聚合物。这些波导中的每一个使来自每个体积(即，目标材料4340a参考材料4340b中的三个反应体积中的每一个)中的氧气感测聚合物的发光发射信号返回到单个通用检测器。四个氧气感测聚合物体积各自在每个脉冲之后用时间多路复用的短时100微秒的光脉冲进行询问，具有400微秒的发光发射观察周期。
图43C图示出图43A的示例性光学葡萄糖传感器4300实施方案的波导4330的一部分，其中激发路径4330a和发射路径4330b合并。每个波导4330中的分支点4333都可以充当高效的分束器/组合器系统。激发路径4330a和发射路径4330b相对于传感器光学界面4310单独地进入和离开传感器主体4320。激发路径4330a是锥形的，其在传感器光学界面4310处具有最宽的横截面积，并且其最窄的横截面积朝着目标材料4340a和4340b移动，以便注入到传感器主体4320光学电路中的传输路径4330c中。波导4330可以构造成维持传输路径4330c与激发路径4330a之间或传输路径4330c与发射路径4330b之间的过渡中的多模光特性。传输路径4330c在分支点4333处分成两个路径：激发路径4330a和发射路径4330b，其中发射路径4330b的宽度大于分支点4333处的激发分支4330a的宽度，以偏置大部分的发射光4323使其进入发射路径4330b。在一些实施方案中，宽度的比率为大约4:1。在某些具体实施中，与分色镜的约50％效率相比，该分束器布置在将光分到合适路径方面可以产生约81％的效率。
如图43C所示，激发路径4330a和发射路径4330b的几何形状将大部分的激发光4321导向到激发路径4330a中，并将大部分的发射光4323导向到发射路径4330b中。
图44A和图44B分别图示出具有传感器光学界面4310的示例性传感器4300的剖面侧视图和顶视图。传感器4300可以包括作为传感器主体4320的一部分的传感器波导系统4330，传感器波导系统4330具有多个测量波导。如图44A的剖面侧视图所图示，可以布置并选择材料以将激发光4311(或发射光)导向通过传感器光学界面4310，穿过材料之间的边界处的两个或更多个全内反射。例如，传感器光学界面4310可以包括第一重新导向元件4315，第一重新导向元件4315包含具有第一折射率n1的第一材料，第一材料与具有较大折射率的另一材料相邻。在某些具体实施中，第一折射率可以为约1，并且第一重新导向元件4315的材料可以是空气。相邻材料的折射率可以构造成与包层4332大致相同，以减少传感器主体4320和传感器光学界面4310之间的边界处的反射(和信号损失)。传感器光学界面4310中的第一重新导向元件4315和相邻材料之间的边界可以构造成使得来自传输器的光学互连的入射光在边界处经历全内反射。
反射或重新导向的激发光4321然后可以进入传感器主体4320。在传感器主体4320内，可以布置材料，使得材料之间的边界构造成使得重新定向的激发光4321经历另一全内反射以被重新导向到波导4330的激发路径4330a中。例如，具有第二折射率n2的第二材料4334可以布置成具有包括的平坦表面，该平坦表面与具有第三折射率n3的第三材料4335相邻，其中n3>n2。由于折射率差和表面倾斜度的组合，重新导向的激发光4321经历全内反射以被重新导向到波导4330的芯4336中，芯4336被包层4332包围。芯4336可以具有接近但大于包层4332的折射率的第四折射率n4(例如，n3<n4)，使得光通过在包层4332与芯4336之间的边界处经历全内反射而维持在波导内并且被沿着波导导向。在第二材料4334与第三材料4335之间的边界的倾斜的另一优点在于，通过沿着平行于沿波导4330向下的光学路径的方向为光学互连4302提供更大可接受范围的位置来放宽机械对准要求。
举例来说，第一材料4315可以是折射率为1(n1＝1.0)的空气。传感器光学互连中的相邻材料(在该实施例中为包层4332)可以具有1.53的折射率。传感器主体4320中的第二材料4334可以是具有约1.32的折射率(例如，丙烯酸酯)的UV固化的材料(例如，粘合剂)。第三材料可以是具有约1.53的折射率的包层4332，诸如丙烯酸酯。芯4336也可以是具有约1.56的折射率的丙烯酸酯。
如上所述，传感器4300可以包括在传感器波导系统4330中的多个测量波导。单个测量波导可以包括传输路径4330c和分支点4333，传输路径4330c在测量波导的第一末端处(例如，在目标材料4340a、4340b处)具有传输孔。
如图44B中所描绘，单个测量波导可以包括激发路径4330a，激发路径4330a在测量波导的与第一末端相背对的第二末端处具有激发孔4322，激发路径4330a从分支点4333延伸到激发孔4322。激发孔4322可以是不同材料之间的边界，其中激发光4321经历全内反射以被重新导向到波导的激发路径4330a。例如，激发孔4322可以是第二材料4334和第三材料4332相遇的地方。
单个测量波导可以包括发射路径4330b，发射路径4330b在测量波导的第二末端具有发射孔4324，发射路径4330b从分支点4333延伸到发射孔4324。发射孔4324可以以类似于激发孔4322的方式构造，其中两种材料形成边界；材料的折射率和边界的倾斜度构造成通过全内反射将发射光4323重新导向到传感器光学互连4310。在一些实施方案中，单个发射路径4330b在组合的发射孔4324处接合在一起，使得来自多个发射路径的发射光4323在发射孔4324处被重新导向到传感器光学互连4310。
单个测量波导可以包括芯4336，芯4336包含具有芯折射率n4的芯材料和具有小于芯折射率的包层折射率n3(n3<n4)的包层材料4332，包层材料4332包围芯材料4336形成激发路径4330a、发射路径4330b和传输路径4330c。在一些实施方案中，包层4332与芯4336之间的边界构造成以形成发射孔4324和/或激发孔4322的方式倾斜，如本文参考图45A和45B更详细地描述。
如图44B中所描绘，单个测量波导4330构造成在激发孔4322处接收激发光4321，将激发光4321沿着激发路径4330a从激发孔4322引导到分支点4333，并且将激发光4321沿着传输路径4330c从分支点4333引导到传输孔(在朝向图44B的右侧的方向上)，用于激发目标材料4340a、4340b。单个波导4330进一步构造成接收来自发射孔处的目标材料4340a、4340b(来自图44B中的右侧)的发射光4323，将发射光4323引导到发射路径4330c中并沿着发射路径4330c从发射孔引导到分支点4333，并且将大部分的发射光4323引导到发射路径4330b并沿着发射路径4330b(由于其在分支点4333处具有最宽的横截面积)从分支点4333引导到发射孔4324。单个波导可以构造成将来自多个发射路径4330b的发射光4323导向到传感器波导系统4330的组合发射孔4324。
激发孔4322和发射孔4324可以构造成使得激发孔4322具有具有第一折射率的第一界面材料，并且发射孔4324具有具有第二折射率的第二界面材料，该第二折射率低于第一光学界面折射率，这些孔具有在第一界面材料和第二界面材料之间的界面。激发光4321穿过传感器光学界面到达测量波导的光学路径在第一方向上开始，在传感器光学界面内经历全内反射，然后在第一光学界面材料和第二光学界面材料之间的界面处再次经历全内反射，从而在基本上垂直第一方向的第二方向上经历全内反射至结束。类似地，来自测量波导的发射光穿过传感器光学界面的光学路径在第二方向上开始，在第一光学界面材料和第二光学界面材料之间的界面处经历全内反射，进入传感器光学界面4310并且被再次全内反射以重新导向到光学互连4302，实现约90度的总重新导向。
图45A和图45B图示出具有传感器光学界面4310的传感器4300的附加实施方案，传感器光学界面4310构造成中继来自波导4330的激发光4321和发射光4323。在图45A和45B中分别图示出的激发孔和发射孔表示具有比图44A中图示的孔构造具有更少的材料并且制造更简单的孔。
在所图示的示例性实施方案中，芯4336和包层4332被切割以形成倾斜边界以反射光，而在该反射中几乎没有光损失。例如，激发光4311进入传感器光学界面4310并遇到在第一材料4315(例如，空气，n1＝1)与第二材料4316(例如，丙烯酸酯，n2＝1.53)之间的边界。至少部分地归因于光相对于边界角度的浅入射角，激发光4311在边界处反射并进入传感器主体4320。在传感器光学界面4310中的边界处反射之后，光的光学路径相对于波导的光学轴形成约15°的角度θ1。反射的激发光4321然后穿过在包层4332和芯4336之间的边界。在该边界处，光4335的一小部分(例如，小于或等于约5％，小于或等于约3％，或小于或等于约2％)被反射出波导4330，并且光被折射，使得其相对于波导4330的光学轴的角度θ2增加到约20°。光遇到芯4336与包层4332之间的边界，并且由于相对于边界角度而言光的入射角度浅(例如，θ3为约10度，但相对于传感器主体4320的平坦表面或波导4330的光学轴而言，θ3可以小于或等于约30°，小于或等于约20°，小于或等于约10°，或小于或等于约5°)并且由于折射率的差异(例如，n3>n2)，反射光4321经历全内反射，使得其光学路径被重新导向为基本上平行于波导4330的光学/纵向轴。如图45B中所描绘，发射光路径类似地构造。进入传感器光学界面4310的发射光与波导4330的光学轴所成的角度θ1可以为约19度，而对于离开传感器光学界面4310的激发光，角度θ1为约15度。角度的差异至少部分地归因于系统的几何形状。例如，在芯4336(n＝n3)和包层4332(n＝n2)之间的边界处，一小部分(例如，小于或等于约3％，小于或等于约2％，或小于或等于约1％)的光4337被反射出波导4330，并且剩余的光被折射，使得其相对于波导4330的光学轴的角度θ1为约19度。
芯4336可以成形为相对于波导的平面具有相对浅的倾斜度。通常，重新导向光学元件安置成约45°度以重新导向光学路径约90°。然而，对于入射光而言目标的尺寸与芯4336的高度大致相同，芯4336可以是相对小的目标。在这些情况下的问题是光源中的相对小的未对准可能导致波导4330中的光学信号完全损失。本文公开的传感器通过使用重新导向元件的组合来实现约90°度的光学路径的总重新导向来解决该问题。具体地，例如在包层4332和芯4336之间的边界处，传感器本体4320内的重新导向可以使用比45°光学重新导向元件更浅或更锐的平坦表面来实现。这可以增加对于光而言目标的有效尺寸。如图45A中图示，对于反射的激发光4321而言目标的尺寸w为约280μm，波导厚度h为约50μm(例如，芯4336的厚度)。通常，重新导向元件的目标大小w随角度减小而增加(例如，w＝h*cot(θ3))。例如，通过使目标尺寸w更大，可以在相对于使用45度重新导向元件的系统而言没有显著或完全信号损失的情况下，实现更大的未对准许可。
图46A和图46B图示出对于每个波导4630具有两个激发源4604a、4604b的光学葡萄糖传感器4600的示例性实施方案。波导4630采用与本文参考图45A和45B描述的波导4330类似的构造。例如，波导4630包括锥形平坦斜面设计以减小沿波导4630的光学轴的位置灵敏度，从而耦合到平坦波导结构中。如本文所述，该示例性设计沿着波导4630的光学轴提供约283.5μm的位置窗口，这对应于波导4630的芯4636a、4636b的约50μm的厚度。为了比较，对于50μm的波导厚度，45°重新导向元件沿着波导4630的光学轴将具有约50μm的位置窗口。
传感器4600可以对于每个波导包括两个光源，以提供传感器光学电路的集成故障检测和/或校准传感器4600。第一光源4604a可以构造成提供红色激发光4611a，红色激发光4611a在边界4615a处被重新导向并且在芯4636a和包层4632之间的边界处被重新导向，其中一小部分的光线4635a被反射出传感器主体4620。出于安全考虑，第一光源4604a可以构造成功率相对低。第一光源4604a可以构造成提供具有定制成不激发目标材料(例如，以便不诱导目标材料中的荧光，其在一些实施方案中是氧气感测聚合物)的颜色或波长谱的光。
第二光源4604b可以构造成提供蓝色激发光4611b，蓝色激发光4611b在边界4615b处被重新导向并且在芯4636b和包层4632之间的边界处被重新导向，其中一小部分的光线4635b被反射出传感器主体4620。第二光源4604b可以构造成以相对高的功率执行葡萄糖测量。第二光源4604b可以构造成提供具有定制成不激发目标材料(例如，以便不诱导目标材料中的荧光)的颜色或波长谱的光。
传感器4600可以构造成包括传感器光学电路的集成故障检测(例如，以验证光学互连4302、传感器光学界面4310和传感器主体4620之间的连接)。为此，传感器4600传输一种或多种具有已知时间衰减(例如，寿命)的光学信号，该光学信号具有构造成不导致目标4640的氧气感测聚合物中的荧光的定制波长。因此，光基本上被目标材料4640(例如，氧气感测聚合物)反射。通过检测充分对应于已知激发信号的信号，传感器4600可以确定：(1)是否存在适当的光学连接，(2)检测系统的操作是否合适，(3)传感器4600的光学器件通过传感器光学界面4310的操作是否合适，(4)验证寿命测量的时间稳定性，和/或(5)确定测量的噪声。
传感器4600可以构造成包括来自发光源的寿命测量的集成校准。例如，传感器4600可以使用第一光源4604a传输具有适当波长的已知时间衰减(寿命)的信号以不激发目标材料4640中的氧气感测聚合物。因此，激发信号基本上被目标材料4640如氧气感测聚合物反射。通过测量返回光学信号的寿命，并且由于光从目标材料4640反射而不是激发目标材料4640，测量的寿命可以被校准以对应于激发信号的已知寿命。例如，可以为多个数据点获取该数据，并且可以产生作为已知寿命的函数的测量寿命的映射。类似地，可以产生作为测量寿命的函数的已知寿命的映射。这些映射可以用于确定寿命测量的传递函数，以考虑检测系统中的潜在偏差。这些信号也可以用于确定暗噪干扰和/或系统非线性。
在一些实施方案中，第一光源4604a用于验证满意的连接条件并在使用第二光源4604b之前提供校准信息。例如，对于每个波导，第一光源4604a可以提供具有不激发目标材料的波长的激发光。如果作为回报而见到合适或可接受的信号，则传感器4600可以使第二光源4604b发光以激发目标材料(在一些实施方案中，氧气感测聚合物)并检测荧光衰减寿命以确定葡萄糖浓度。因此，如果来自由第一光源4604a提供的激发的测量信号指示存在适当的操作条件，则第二光源4604b可以构造成在第一光源4604a之后在特定的波导中发光。此外，第一光源4604a和第二光源4604b可以每次测量每个波导时多次发光，以改善响应的信噪比。
图47A-47C图示出在示例性光学葡萄糖传感器4700中不同光学信号的光学路由的一个实施例。具有传感器主体4720的传感器4700的光学路由包括使用激发路径4730a、发射路径4730b和传输路径导向光以将激发光4721递送到目标4740并且从目标4740递送发射光4723。如本文中别处所述，激发光4721可以使用波导4730的激发路径4730a和传输路径的组合递送到目标材料4740。类似地，发射光4723可以从目标材料4740递送到传感器光学界面用于测量。如图47C中所描绘，波导4730中的激发路径4730a和发射路径4730b的尺寸可以构造成沿着波导4730的光学轴改变，使得大部分的发射光4723进入发射路径4730b，和/或为来自传感器光学界面的激发光4321提供相对大的目标以使其进入激发路径4730a。在传输路径4730分支成激发路径4730a和发射路径4730b的点(分支点4333)处，发射路径4730b的宽度可以大于激发路径的宽度，使得大部分的发射光4723进入发射路径4730b。类似地，在发射路径4730b的末端处和激发路径4730a的开始处的点处，激发路径的宽度可以大于激发路径的宽度，使得大部分的激发光4721进入发射路径4730a。
光学葡萄糖传感器中的示例性信号
图48A和图48B图示出光学葡萄糖传感器中的信号的实施例，这些信号用于验证恰当的光学连接，校准传感器以及测量葡萄糖浓度。从氧气感测聚合物的发射获得的寿命(时间衰减)与氧气感测聚合物中的氧气分压定量相关。例如，氧气感测聚合物中寿命与氧气浓度的关系遵循Stern Volmer方程。
氧气测量基于氧气感测聚合物或目标材料中对氧气敏感的发光染料的发光寿命。寿命表示发光染料(或发光物质)在被合适频率的光激发后保持处于激发态的时间量。为了测量寿命，使用时域方法，其中目标材料被光脉冲激发，然后测量时间依赖性强度。寿命由强度对时间的对数斜率来计算。目标材料首先用在不激发发光染料的波长下但具有已知寿命衰减的光信号照射，以在进行每次葡萄糖测量之前校准传输器和光学系统。光被染料反射，而不是诱导发光信号。因此，可以确定传递函数F1(λ)，其将测量的寿命λ’映射到已知的寿命λ。此外，预先询问脉冲确保在每次测量之前维持适当的光学连接。一旦已知该传递函数，就可以用激发发光染料的光学信号询问目标材料，并且可以测量作为时间的函数的荧光信号。使用该测量的信号，可以确定寿命λ*，并且使用使用第一光源确定的传递函数F1(λ)将其映射到目标材料的荧光寿命λc。
如先前所述，红色信号光源可以是红色波长的低强度光源。蓝色信号光源可以是蓝色波长的更高强度3级光源。在一些具体实施中，激发光被引导至红色发光染料。红色染料可以构造成具有高量子效率，以将蓝色激发转换成具有寿命衰减信号的红色发射。红色发光染料不具有用于将红色激发源转换成具有寿命衰减信号的发射的高量子效率，但是其将一些红色激发光反射为返回发射。
在一些实施方案中，提供红色信号历时定制的时间段并将其调制(具有期望的幅度信号特性)，而蓝色源将被脉冲化。返回信号可以被与较高功率蓝光源相同的发射器检测。当检测到低功率红光源具有适当信号特性时，这指示对较高强度的光源通电是安全的。
来自红色源的返回信号可以由与用于较高功率蓝色源相同的发射器检测。红色源信号可以在已知的寿命衰减下进行调制。当检测到低功率红光源时，其将具有测量的寿命衰减。这种已知信号与测量信号的关系将允许传感器在适当的情况下对于寿命衰减进行校准。这种方法允许当单个通道被双源方法激发时评估单个通道的质量、操作并且对于衰减寿命进行校准。
在某些具体实施中，蓝色信号可以是类似于间歇地打开和关闭的数字信号的调制光。在各种具体实施中，蓝色信号可以是在基于相的方法中用以确定寿命的正弦信号。为了产生用于校准目的的红光衰减信号，可以使用数字方法以减小在特定时间下的源信号自数字源的振幅。
如本文所述，传感器可以构造成具有用于每个波导的双源构造，以为传感器的每个通道提供故障或完整性检查。对具有发射响应的激发的采样可以对于每个通道重复多次，从而改善响应的信噪比。在进行一个或多个测量系列之后，传感器系统可以构造成暂停直到后续的测量周期开始(例如，30秒后、1分钟后、5分钟后等)。
上述公开内容提供了具有创新特征的光学分析物传感器的实施方案。这些光学分析物传感器通常在葡萄糖测量的背景下进行描述。然而，应该理解，所公开的传感器的特征可以适用于其他分析物测量。此外，虽然已经以某种程度的特殊性描述了若干组件、技术和方面，但是很显然，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以在上文描述的具体设计、构造和方法方面做出许多改变。
应当理解，本文所述的本发明的实施方案不限于本文阐述的特定变型，因为可以对所描述的本发明的实施方案进行各种改变或修改，并且可以替换等同物，而不脱离本发明的实施方案的精神和范围。本领域技术人员在阅读本公开内容后将显而易见的是，本文描述并图示出的每个单个实施方案具有离散的组件和特征，这些组件和特征可以容易地与其他几个实施方案中的任一个的特征分离或组合，而不脱离本发明的实施方案的范围或精神。此外，可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、工艺、工艺行为或步骤适应本发明的实施方案的目标、精神或范围。所有这些修改都旨在在本文中所作的权利要求的范围内。
此外，虽然方法可以在附图中描绘或者在说明书中以特定顺序描述，但是这类方法不需要以所示出的特定顺序或按顺序执行，并且不需要执行所有方法来实现期望的结果。未描绘或描述的其他方法可以并入示例性方法和工艺中。例如，可以在任何所描述的方法之前、之后、同时或之间执行一种或多种附加方法。另外，这些方法可以在其他具体实施中重新布置或重新排序。而且，上述具体实施中的各种系统组件的分离不应该被理解为在所有具体实施中都需要这种分离，并且应该理解，所描述的组件和系统通常可以一起集成在单一产品中或者封装成多个产品。另外，其他具体实施在本公开的范围内。
除非另外特别说明，或者在所使用的上下文内以其他方式理解，否则诸如“可以(can)”、“可以(could)”、“可能(might)”或“可(may)”的条件语言通常旨在表达某些实施方案包括或不包括某些特征、元件和/或步骤。因此，这类条件语言通常并非旨在意味着一种或多种实施方案以任何方式而需要特征、元件和/或步骤。
除非另外特别说明，否则诸如短语“X、Y和Z中的至少一个(种)”的连接语言在如通常表达项目、术语等所用的上下文中另外理解，可以是X、Y或Z。因此，这样的连接语言通常并非旨在暗示某些实施方案需要存在X中的至少一个(种)、Y中的至少一个(种)和Z中的至少一个(种)。
对单数项目的引用包括存在多个相同项目的可能性。更具体地讲，如本文和所附权利要求中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、“所述”和“该”包括复数个指示物。进一步指出，可以起草权利要求以排除任何任选的元件。因此，该陈述旨在用作与权利要求元件的陈述或“否定”限制的使用结合的诸如“唯一”、“仅”等排他性术语的使用的先行基础。
应该理解，当元件被称为“连接”或“耦合”到另一元件时，其可以直接连接或耦合到另一元件，或者可以存在中间元件。相反，如果元件被称为“直接连接”或“直接耦合”到另一元件，则不存在中间元件。
应该理解，虽然术语第一、第二等可以在本文中用于描述各种元件，但是这些元件不应受这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个元素和另一元素。因此，在不脱离本发明的教导的情况下，第一元件可以被称为第二元件。
本文使用的程度的语言，诸如本文所使用的术语“大约”、“约”、“通常”和“基本上”表示接近所述值、量或特性的值、量或特性，这些值、量或特性仍然执行期望的功能或实现期望的结果。例如，术语“大约”、“约”、“通常”和“基本上”可以指在所述量的小于或等于10％内、小于或等于5％内、小于或小于1％内、小于或等于0.1％内以及小于或等于0.01％内的量。如果所述量是0(例如，没有、不具有)，则上述范围可以是特定范围，并且不在该值的特定百分比内。此外，数字范围包括限定该范围的数字，并且本文提供的任何单个值都可以用作包括本文提供的其他单个值的范围的端点。例如，一组值如1、2、3、8、9和10也是从1-10、1-8、3-9等数字范围的公开内容。
已经结合附图描述了一些实施方案。这些图是按比例绘制的，但是这样的比例不应该是限制性的，因为预期除所示尺寸和比例外的尺寸和比例并且它们在所公开的发明的范围内。距离、角度等仅仅是说明性的，并不一定与所图示的装置的实际尺寸和布局有精确的关系。组件可以添加、去除和/或重新布置。另外，本文中与各种实施方案结合的任何特定特征、方面、方法、性质、特性、质量、属性、元件等的公开内容可以用于本文阐述的所有其他实施方案中。另外，将认识到，可以使用用于执行所述步骤的任何装置来实践本文中所描述的任何方法。
虽然已经详细描述了多个实施方案及其变型，但是本领域技术人员将显而易见使用其的其他修改和方法。因此，应该理解，在不脱离本文的独特且发明性的公开内容或权利要求的范围的情况下，可以对各种应用、修改、材料和替换进行等同替换。

Claims (218)

1.一种可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其构造成在UV固化后形成水凝胶，所述血红蛋白-白蛋白纳米凝胶包含：血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其中所述血红蛋白和白蛋白用二亚胺连接子互连，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至纳米凝胶基质。
2.如权利要求1所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶的血红蛋白-白蛋白纳米粒子和基于PEG的连接子由以下表示：
其中a为1至10的整数。
3.如权利要求1或2所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶的血红蛋白-白蛋白纳米粒子和基于PEG的连接子由以下表示：
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，且p为1至10范围内的整数；
其中d为-(CH2)q-，其中q为1至10范围内的整数；
其中n为1至1000范围内的整数；且
其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
4.如权利要求1至3中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米凝胶包含：
其中e为1至10范围内的整数；且
其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述UV可固化的血红蛋白纳米粒子溶液还包含二丙烯酸酯单体。
6.如权利要求5所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述二丙烯酸酯单体由下式表示：
其中e为1至10范围内的整数；且
其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
7.如权利要求6所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中R2为-CH3且e为1。
8.如权利要求1至7中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述可分配的UV可固化的血红蛋白纳米粒子溶液的粘度小于约1000cP。
9.如权利要求1至8中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述溶液的特征在于使用小于60N压力能够穿过20g针。
10.一种制备可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液的方法，所述方法包括：
通过用二醛温育共价连接血红蛋白与白蛋白以形成血红蛋白-白蛋白纳米粒子；
用硫醇化剂使所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子硫醇化；
使用马来酰亚胺聚(乙二醇)-甲基丙烯酸酯(PEG-MA)缀合所述硫醇化血红蛋白-白蛋白纳米粒子；以及
使所述聚乙二醇化血红蛋白-白蛋白纳米粒子与第一二丙烯酸酯交联剂交联以形成所述可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液。
11.如权利要求10所述的方法，其中血红蛋白-白蛋白纳米粒子交联在低温低氧浓度下在约7.0至约8.0之间的pH下执行且持续至少约24小时。
12.如权利要求10或11所述的方法，其还包括将第二交联剂添加至所述交联的纳米凝胶溶液中。
13.一种制备基于交联的血红蛋白的材料的方法，所述方法包括将如权利要求10至12中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白纳米凝胶溶液暴露于UV光。
14.一种基于交联的血红蛋白的材料，其通过将如权利要求10至9中任一项所述的可分配的UV可固化的血红蛋白-白蛋白纳米凝胶溶液暴露于UV光来制备。
15.一种基于交联的血红蛋白的材料，其包含：
水凝胶基质；和
血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其具有通过二亚胺连接子与至少一个血红蛋白分子共价连接的白蛋白分子；
其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的；
其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至所述水凝胶基质。
16.如权利要求15所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子和基于PEG的连接子由以下结构表示：
其中a为1至10的整数。
17.如权利要求15或16所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子还由以下结构表示：
其中c选自由-C(O)(CH2)p-和-N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p为1至10范围内的整数；
其中d为-(CH2)q-，其中q为1至10范围内的整数；
其中n为1至1000范围内的整数；且
其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
18.如权利要求15至17中任一项所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子包含至少约1:1的血红蛋白与白蛋白比率。
19.如权利要求15至18中任一项所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中e为1至10范围内的整数；且
其中R2选自由-C1-4烷基和H组成的组。
20.如权利要求15至19所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述水凝胶基质包含：
21.如权利要求15至20中任一项所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述基于交联的血红蛋白的材料在小于约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约1GPa的储能模量。
22.如权利要求15至21中任一项所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述基于交联的血红蛋白的材料具有至少约99％百分比的水含量。
23.如权利要求15至22中任一项所述的基于交联的血红蛋白的材料，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子构成所述基于交联的血红蛋白的材料的干重的至少约5％。
24.一种制备可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液的方法，所述方法包括：
通过用白蛋白和二醛温育葡萄糖氧化酶以形成葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子而共价连接葡萄糖氧化酶与白蛋白；
用硫醇化剂使所述葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子硫醇化以形成硫醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子；
使所述硫醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子与聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯缀合以形成聚乙二醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子；
通过用二醛温育共价连接血红蛋白与白蛋白以形成血红蛋白-白蛋白纳米粒子；
用硫醇化剂使所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子硫醇化；
使所述硫醇化的血红蛋白-白蛋白纳米粒子与聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯缀合以形成聚乙二醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子；
将所述聚乙二醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子、所述聚乙二醇化的葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子和第一二丙烯酸酯混合以形成前纳米凝胶溶液；
使所述前纳米凝胶溶液交联以形成交联的酶促纳米凝胶；以及
将所述交联的酶促纳米凝胶添加至溶液中以形成所述可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液。
25.如权利要求24所述的方法，其还包括通过用白蛋白和二醛温育过氧化氢酶以形成过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子而共价连接过氧化氢酶与白蛋白；
用硫醇化剂使所述过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子硫醇化以形成硫醇化的过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子；
使所述硫醇化的过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子与聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯缀合以形成聚乙二醇化的过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子；以及
将所述聚乙二醇化的过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子混合至所述前纳米凝胶溶液中。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述溶液包含第二二丙烯酸酯。
27.一种制备基于交联的血红蛋白的材料的方法，所述方法包括将如权利要求26所述的可分配的UV可固化的血红蛋白纳米粒子溶液暴露于UV光。
28.一种制备可分配的UV可固化的酶促纳米凝胶溶液的方法，所述方法包括：
通过在低温低氧浓度下在约7.0至8.0之间的pH下用戊二醛温育至少约24小时而使GOx和CAT与白蛋白复合，从而形成酶促纳米粒子；
将巯基基团加成到所述纳米粒子以形成硫醇化酶促纳米粒子；
使所述硫醇化的酶促纳米粒子与聚(乙二醇)-甲基丙烯酸酯(PEG-MA)缀合以形成聚乙二醇化的酶促纳米粒子；以及
使所述聚乙二醇化的酶促纳米粒子与甲基丙烯酸酯水凝胶单体交联以形成所述可分配的UV可固化的酶促纳米凝胶溶液。
29.一种可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其构造成在UV固化后形成水凝胶，所述酶-白蛋白纳米凝胶包含：
纳米凝胶基质，所述纳米凝胶基质包含：
其中e为1至10的整数，并且R2选自由-C1-4烷基和H组成的组；
血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其中所述血红蛋白和白蛋白用二亚胺连接子互连，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至所述纳米凝胶基质；以及
葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子，其中所述葡萄糖氧化酶和白蛋白用二亚胺连接子互连，其中所述葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中所述葡萄糖氧化酶-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至所述纳米凝胶基质。
30.如权利要求29所述的可分配的UV-可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其还包含过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子，其中过氧化氢酶和白蛋白经由二亚胺连接子互连，其中所述过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子通过硫键与聚(乙二醇)(PEG)偶联，并且其中所述过氧化氢酶-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至所述纳米凝胶基质。
31.如权利要求29或30所述的可分配的UV-可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中r为4范围内的整数且其中R1为H。
32.如权利要求29至31中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶基质还包含：
其中t为1至1000范围内的整数；且
R7选自由-C1-4烷基和H组成的组。
33.如权利要求29至32中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶基质还包含：
其中l为1至10范围内的整数。
34.如权利要求29至33中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶基质包含：
其中n为1至1000范围内的整数。
35.如权利要求29至33中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶基质包含：
36.如权利要求29至33中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述纳米凝胶基质包含：
其中n为1至1000范围内的整数。
37.如权利要求29至36中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液还包含二丙烯酸酯单体。
38.如权利要求37所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述二丙烯酸酯单体由下式表示：
其中k为1至10范围内的整数；且
其中R6选自由-C1-4烷基和H组成的组。
39.如权利要求38所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中R6为-CH3并且r为1。
40.如权利要求29至39中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液的粘度小于约1000cP。
41.如权利要求29至40中任一项所述的可分配的UV可固化的酶-白蛋白纳米凝胶溶液，其中所述溶液的特征在于使用小于60N压力能够穿过20g针。
42.一种基于交联的酶-纳米粒子的材料，其包含：
水凝胶基质；
酶官能化白蛋白纳米粒子，其具有经由基于二亚胺的连接子共价连接至至少一种酶的白蛋白分子，其中所述酶-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的，并且其中使所述酶-白蛋白纳米粒子官能化至水凝胶基质；以及
血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其具有经由二亚胺连接子共价连接至至少一个血红蛋白分子的白蛋白分子，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的，并且其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子经由基于PEG的连接子官能化至所述水凝胶基质。
43.如权利要求42所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述二胺连接子由以下结构表示：
其中l为1至10范围内的整数。
44.如权利要求42或43所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述酶-白蛋白纳米粒子包含至少约1:1的比率的所述酶和白蛋白。
45.如权利要求42至44中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述酶包含葡萄糖氧化酶(GOx)和过氧化氢酶(CAT)中的一种或多种。
46.如权利要求42至45中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中u为1至10范围内的整数；且
其中R6选自由-C1-4烷基和H组成的组。
47.如权利要求42至45中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中代表至所述水凝胶基质的附接点；并且
其中t为1至1000范围内的整数；且
R4选自由-C1-4烷基和H组成的组。
48.如权利要求42至46中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中代表至所述水凝胶基质的附接点；并且
其中u为1至10范围内的整数。
49.如权利要求42至47中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中n为1至1000范围内的整数。
50.如权利要求42至47中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
51.如权利要求42至47中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述水凝胶基质包含：
其中n为1至1000范围内的整数。
52.如权利要求42至51中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述酶官能化白蛋白纳米粒子如下连接至所述水凝胶：
其中i选自由-C(O)(CH2)p-和N＝CH(CH2)p-组成的组，其中p为1至10范围内的整数；
其中j为-(CH2)q-，其中q为1至10范围内的整数；
其中n为1至1000范围内的整数；且
其中代表附接所述水凝胶基质。
53.如权利要求42至52中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述基于交联的血红蛋白的材料具有至少约3.5kPa的p50。
54.如权利要求42至53中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述基于交联的血红蛋白的材料在小于约10mg/mL的总材料浓度下具有至少约1GPa的储能模量。
55.如权利要求42至54中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述基于交联的血红蛋白的材料具有至少约99％的水含量。
56.如权利要求42至55中任一项所述的基于交联的酶促纳米粒子的材料，其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子构成所述基于交联的血红蛋白的材料的干重的至少约5％。
57.一种可分配的UV可固化的氧气感测混合物，其包含氧气检测卟啉染料，所述氧气检测卟啉染料构造成可逆地结合氧气并且在结合了氧气时发射光，其中所述染料分布在包含聚苯乙烯和聚硅氧烷的共混物的共聚物基质内。
58.一种氧气感测聚合物，其包含：
分布在聚合物基质内的氧气检测卟啉染料，所述聚合物基质包含：
分布在聚硅氧烷基质内的聚苯乙烯和聚苯乙烯丙烯腈的共混物
其中所述氧气检测卟啉染料构造成可逆地结合氧气并且在结合了氧气时发射光。
59.如权利要求58所述的氧气感测聚合物，其中所述氧气检测卟啉染料为四(五氟苯基)卟啉铂。
60.一种葡萄糖传感器，其包括：
包含基于交联的血红蛋白的材料的第一层，其包含：
第一血红蛋白-白蛋白纳米粒子，其构造成输送O2并且具有通过双官能连接子互连的白蛋白和血红蛋白
其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的；
其中所述血红蛋白-白蛋白纳米粒子在第一水凝胶基质内官能化；
第二层，其包含：
第一酶促活性纳米粒子和第二酶促活性纳米粒子以及构造成输送O2的第二血红蛋白-白蛋白纳米粒子；
所述第一酶促活性纳米粒子包含与葡萄糖氧化酶(GOx)互连的白蛋白；
所述第二酶促活性纳米粒子包含与过氧化氢酶(CAT)互连的白蛋白；以及
所述第二血红蛋白-白蛋白纳米粒子包含通过双官能连接子互连的白蛋白和血红蛋白，其中所述第二血红蛋白-白蛋白纳米粒子是聚乙二醇化的；
其中所述第一酶促活性纳米粒子、所述第二酶促活性纳米粒子和所述第二血红蛋白-白蛋白纳米粒子在第二水凝胶基质内官能化；
与所述第二层连通的感测区域，所述感测区域包含与聚合物基质共价连接的卟啉染料。
61.一种葡萄糖传感器，其包括：
第一层，其包括具有氧气可渗透表面的氧气导管、由第一聚合物基质支撑的氧气输送实体以及氧气分配表面；
其中所述氧气可渗透表面构造成接收所述传感器外部的氧气；
其中所述氧气输送介质构造成将经由所述氧气可渗透表面接收的氧气输送经过所述第一聚合物基质；并且
其中所述氧气分配表面构造成将从所述氧气输送实体接收的氧气分配到所述氧气管道外；
第二层，其包括反应区和感测区，所述反应区包括：
葡萄糖可渗透表面，所述葡萄糖可渗透表面构造成接收所述传感器外部的葡萄糖分子；葡萄糖氧化剂，所述葡萄糖氧化剂构造成将葡萄糖和氧气转变成包含过氧化氢的反应产物；过氧化氢分解剂，所述过氧化氢分解剂构造成将所述过氧化氢转变成包含产物氧气的第二反应产物；以及产物氧气分配表面，所述产物氧气分配表面构造成将作为所述第二反应产物产生的产物氧气分配到所述反应区外；并且
所述感测区包含氧气感测剂，所述氧气感测剂构造成与所述产物氧气相互作用以产生可检测的信号；
其中所述反应区与所述氧气管道连通并且包括氧气接收表面，所述氧气接收表面与所述氧气管道的氧气分配表面连通并且构造成接收来自所述氧气管道的氧气，并且
其中所述反应区与所述感测区连通。
62.一种持续健康监测系统，其包括：
传感器，所述传感器构造成植入患者体内，所述传感器构造成将分析物的浓度转换成所述分析物浓度的测量值，所述传感器进一步构造成在所述传感器被可见光询问时传送所述分析物浓度的测量值；
控制器，所述控制器构造成固定到所述患者的皮肤，所述控制器与所述传感器光学通信，所述控制器进一步构造成用可见光询问所述传感器，所述控制器进一步构造成接收所述分析物浓度的测量值，所述控制器进一步构造成响应于协议来确定询问所述传感器的频率、时机和/或持续时间，所述控制器构造成存储所述分析物浓度的多个测量值；所述控制器构造成传输所述分析物浓度的多个测量值；
知识库，所述知识库构造成存储所述分析物浓度的多个测量值；
分析引擎，所述分析引擎与所述控制器和所述知识库通信，所述分析引擎构造成将所述协议传输到所述控制器，所述分析引擎构造成接收所述分析物浓度的多个测量值；所述分析引擎进一步构造成响应于所述分析物浓度的多个测量值确定结果，所述分析引擎进一步构造成传输所述结果；以及
显示装置，所述显示装置选自智能卡、便携式计算装置或两者，
其中所述智能卡与所述分析引擎通信，所述智能卡构造成显示所述结果，所述智能卡构造成显示所述传感器、所述控制器和/或所述分析引擎的状态；
所述便携式计算装置构造成显示所述结果以及任选地显示所述传感器、所述控制器和/或所述分析引擎的状态，其中所述便携式计算装置进一步构造成接受查询。
63.如权利要求62所述的系统，其中所述分析物为葡萄糖。
64.如权利要求62所述的系统，其中所述知识库包括存储器单元，所述存储器单元构造成存储患者识别信息、患者历史信息、患者状况信息、感测数据读数、结果、趋势、模式、正常水平、范围、警报状况、警报、命令到协议的映射、查询到协议的映射、传感器校准数据和/或分析支持数据。
65.如权利要求63所述的系统，其中所述结果是葡萄糖水平、血糖史、血糖动力学包膜、胰岛素水平和/或具有胰岛素覆盖的标准血糖谱。
66.如权利要求52所述的系统，所述系统还包括活动传感器系统，所述活动传感器系统被包括在内以估计所述患者的活动，其中所述活动包括睡觉、行走、剧烈运动和进食中的至少一种。
67.如权利要求66所述的系统，所述系统还包括生物传感器系统，所述生物传感器系统被包括在内以测量所述患者的生物因子，所述生物因子为另一分析物浓度、脉搏率、收缩压、舒张压和/或温度中的至少一种。
68.如权利要求67所述的系统，其中所述分析引擎与所述活动传感器系统通信，其中所述分析引擎与所述生物传感器系统通信，并且其中所述分析系统构造成响应于所述活动、所述分析物浓度、所述估计的活动、所述生物因子和/或来自所述知识库的数据来确定第二结果。
69.如权利要求62所述的系统，所述系统还包括到网络的界面，所述分析引擎与所述网络通信，所述分析引擎构造成经由所述界面向健康护理提供者网络/监测器传输结果，所述分析引擎构造成经由所述界面从所述健康护理提供者网络/监测器接收命令，其中所述知识库构造成将所述命令映射到所述协议。
70.如权利要求62所述的系统，其中所述便携式通信装置运行软件应用程序(app)，所述软件应用程序在被执行时构造成：
显示由所述分析引擎确定的所述结果，所述结果包括响应于所述分析物浓度的水平、模式和/或趋势；
显示所述传感器、所述控制器、所述知识库和/或所述分析引擎的状态；
显示警报，其中显示包括视觉显示、音频显示和触觉显示中的至少一种；
接受查询，所述查询包括显示感测数据、显示所述结果、显示所述警报、显示来自所述知识库的数据、请求分析和/或请求协议来感测所述分析物浓度中的至少一种。
71.一种用于连续健康监测的方法，其包括：
通过植入患者体内的传感器将分析物的浓度转换成所述分析物浓度的测量值；
通过固定到所述患者的皮肤的控制器用可见光询问所述传感器；
响应于用可见光询问，通过所述传感器传送所述分析物浓度的测量值；
通过所述控制器接收所述分析物浓度的测量值；
通过所述控制器响应于协议确定询问所述传感器的频率、时机和/或持续时间；
通过所述控制器存储所述分析物浓度的多个测量值；
通过所述控制器传输所述分析物浓度的多个测量值；
通过知识库存储所述分析物浓度的多个测量值；
通过分析引擎将所述协议传输到所述控制器；
通过所述分析引擎接收所述分析物浓度的多个测量值；以及
通过所述分析引擎响应于所述分析物浓度的多个测量值来确定结果。
72.如权利要求71所述的方法，其还包括：
通过所述分析引擎将所述结果传输到智能卡或便携式计算机装置；
通过所述智能卡显示所述结果和/或所述传感器、所述控制器和/或所述分析引擎的状态；
通过所述便携式计算机装置显示所述结果；
通过所述便携式计算机装置接受查询。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述分析物为葡萄糖。
74.如权利要求71所述的系统，其还包括存储患者识别信息、患者历史信息、患者状况信息、感测数据读数、结果、趋势、模式、正常水平、范围、警报状况、警报、命令到协议的映射、查询到协议的映射、传感器校准数据和/或分析支持数据。
75.如权利要求73所述的方法，其中所述结果是葡萄糖水平、血糖史、血糖动力学包膜、胰岛素水平和/或具有胰岛素覆盖的标准血糖谱。
76.如权利要求71所述的方法，其还包括通过活动传感器系统估计所述患者的活动，其中所述活动包括睡觉、行走、剧烈运动和进食中的至少一种。
77.如权利要求76所述的方法，其还包括通过生物传感器系统测量所述患者的生物因子，所述生物因子为另一分析物浓度、脉搏率、收缩压、舒张压和/或温度中的至少一种。
78.如权利要求77所述的方法，其还包括响应于所述活动、所述分析物浓度、所述估计的活动、所述生物因子和/或来自所述知识库的数据来确定第二结果。
79.如权利要求71所述的方法，其还包括：
经由界面将所述结果和/或所述第二结果传输到健康护理提供者网络/监测器；
接收来自所述健康护理提供者网络/监测器的命令；以及
将所述命令映射到所述协议。
80.如权利要求72所述的方法，其还包括：
通过所述便携式通信装置显示包括响应于所述分析物浓度的水平、模式和/或趋势的所述结果；
通过所述便携式通信装置显示所述传感器、所述控制器、所述知识库和/或所述分析引擎的状态；
通过所述便携式通信装置显示警报，其中显示包括视觉显示、音频显示和触觉显示中的至少一种；
通过所述便携式显示装置接受查询，所述查询包括显示感测数据、显示所述结果、显示所述警报、显示来自所述知识库的数据、请求分析和/或请求协议来感测所述分析物浓度中的至少一种。
81.一种存储用于连续健康监测的指令的非暂时性计算机可读介质，被执行时的所述指令在被执行时执行方法，所述方法包括：
通过植入患者体内的传感器将分析物的浓度转换成所述分析物浓度的测量值；
通过固定到所述患者的皮肤的控制器用可见光询问所述传感器；
通过所述传感器响应于用所述可见光询问传送所述分析物浓度的测量值；
通过所述控制器接收所述分析物浓度的测量值；
通过所述控制器响应于协议确定询问所述传感器的频率、时机和/或持续时间；
通过所述控制器存储所述分析物浓度的多个测量值；
通过所述控制器传输所述分析物浓度的多个测量值；
通过知识库存储所述分析物浓度的多个测量值；
通过分析引擎将所述协议传输到所述控制器；
通过所述分析引擎接收所述分析物浓度的多个测量值；以及
通过所述分析引擎响应于所述分析物浓度的多个测量值来确定结果。
82.如权利要求81所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述方法还包括：
通过所述分析引擎将所述结果传输到智能卡或便携式计算机装置；
通过所述智能卡显示所述结果和/或所述传感器、所述控制器和/或所述分析引擎的状态；
通过所述便携式计算机装置显示所述结果；
通过所述便携式计算机装置接受查询。
83.一种用于连续健康监测的控制器，其包括：
激光源，所述激光源构造成经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器；
检测器，所述检测器构造成测量来自所述传感器的多个发光发射，所述发光发射指示所述患者的间质分析物浓度；
与所述激光源和所述检测器通信的处理器电路，所述处理器电路构造成基于所述检测到的发光发射来确定所述分析物浓度的测量值；
与所述处理器电路通信的存储器电路，所述存储器电路构造成存储所述分析物浓度的确定的测量值；
与所述处理器电路通信的传输器，所述传输器构造成传输所述分析物浓度的测量值。
84.如权利要求83所述的控制器，其中所述分析物为葡萄糖。
85.如权利要求83所述的控制器，其中所述处理器电路进一步构造成确定发射所述多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间。
86.如权利要求85所述的控制器，其还包括：
与所述处理器电路通信的接收器，所述接收器构造成接收用于确定发射所述多个光学询问信号的所述频率、所述时机和/或所述持续时间的协议，
其中所述存储器电路构造成存储在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值，
其中所述传输器进一步构造成以突发传输方式传输在所述时间间隔期间确定的分析物浓度的所述多个确定的测量值。
87.如权利要求83所述的控制器，其还包括温度传感器，所述温度传感器构造成测量温度，其中所述处理器构造成确定所述温度是否在所述传感器的操作极限内。
88.如权利要求83所述的控制器，其还包括构造成向所述处理器电路和所述激光源供电的电池。
89.如权利要求83所述的控制器，其还包括构造成容纳所述处理器电路、所述存储器电路、所述聚合物壳体、所述温度传感器、所述接收器、所述传输器和所述电池的组装件，所述组装件构造成灵活地适形所述患者，所述组装件构造成固定到所述患者，所述组装件构造成经由连接器和传感器子组装件与所述传感器互连。
90.一种用于连续健康监测的方法，其包括：
通过激光源经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器；
通过检测器测量来自所述传感器的多个发光发射，所述发光发射指示所述患者的间质分析物浓度；
通过处理器电路基于所述检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值；
通过存储器电路存储分析物浓度的所述确定的测量值；以及
通过传输器传输所述分析物浓度的测量值。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述分析物为葡萄糖。
92.如权利要求90所述的方法，其还包括通过所述处理器确定发射所述多个光学询问信号的频率、时机和/或持续时间。
93.如权利要求92所述的方法，其还包括：
通过接收器接收用于确定发射所述多个光学询问信号的所述频率、所述时机和/或所述持续时间的协议；
通过所述存储器电路存储在一定时间间隔期间确定的分析物浓度的多个确定的测量值；以及
通过所述传输器以突发传输方式传输在所述时间间隔期间确定的分析物浓度的所述多个确定的测量值。
94.如权利要求90所述的方法，其还包括：
通过温度传感器测量温度；以及
确定所述温度是否在所述传感器的操作极限内。
95.一种存储用于连续健康监测的指令的非暂时性计算机可读介质，被执行时的所述指令在被执行时执行方法，所述方法包括：
通过激光源经由光学通路发射多个光学询问信号到经皮植入患者体内的传感器；
通过检测器测量来自所述传感器的多个发光发射，所述发光发射指示所述患者的间质分析物浓度；
通过处理器电路基于所述检测到的发光发射来确定分析物浓度的测量值；
通过存储器电路存储分析物浓度的所述确定的测量值；以及
通过传输器传输所述分析物浓度的测量值。
96.一种层压光学传感器，其包括：
第一(底部)层，其构造成为所述传感器提供支撑；
至少部分地覆盖所述第一层的第二(中间)层，所述第二层包括：
反应区域，所述反应区域包括分析物入口和固定在其中的反应化学物质，其中所述反应化学物质构造成在氧气存在下与所述分析物反应以产生产物，其中所述产物的浓度与进入所述入口的所述分析物浓度有关；
感测区域，所述感测区域沿着在其间的界面与所述反应区域接触，其中所述界面对所述产物是可渗透的，所述感测区域包含报道化合物，所述报道化合物构造成结合产物，吸收第一波长的光并且发射第二波长的光，其中所发射的光的强度和/或寿命与结合的产物的量有关；
参考区域，所述参考区域包含相同的报道化合物，但是其中所述参考区域与所述反应区域分开；以及
至少一个波导，所述波导与所述感测区域和所述参考区域中的每一个光学通信，所述波导构造成递送所述第一波长的光到所述报道化合物并将来自所述报道化合物的发射光传递到检测器；以及
至少部分地覆盖所述第二层的第三(顶部)层，所述第三层包括氧气导管，所述氧气导管包含稳定地并入其中的可逆氧气结合蛋白，其中所述氧气导管构造成将氧气从所述传感器外部递送到所述反应区域和所述参考区域。
97.如权利要求96所述的层压光学传感器，其中所述分析物为葡萄糖。
98.如权利要求96所述的层压光学传感器，其中所述传感器包括多个第二(中间)层。
99.一种制造分析物传感器的方法，其包括：
提供基底层；
将中间层粘结到所述基底层，所述中间层包括光学电路空隙和与所述光学电路空隙光学通信的多个波导；
用压印材料覆盖所述中间层的光学电路空隙的至少一部分；
通过毛细管作用用包含光学报道物的感测聚合物填充所述光学电路空隙；
去除所述压印材料，从而在所述感测聚合物中留下空隙；
通过毛细管作用用酶促水凝胶填充所述感测聚合物中的所述空隙，由此形成所述光学电路；
将顶层粘结到所述中间层，所述顶层包括至少部分地覆盖所述光学电路的氧气导管空隙；以及
用构造成输送氧气的水凝胶基质填充所述氧气导管空隙。
100.一种用于将医疗装置粘附到患者皮肤的粘合剂系统，所述粘合剂系统包括：
外部层，其中所述外部层是弹性的并且可重新密封到所述患者的皮肤，并且其中所述外部层构造形成环；以及
内部层，其中所述内部层由具有高湿气透过率的材料组成，并且其中所述内部层可以与所述外部层接合，从而在所述内部层和所述外部层之间形成小间隙。
101.一种用于传感器植入的系统，所述系统包括：
插入器，所述插入器包括刺血针尖端，
其中所述刺血针尖端包括附接到所述刺血针尖端的第一表面的凸状特征件，并且
其中所述刺血针尖端包括在所述刺血针尖端的任一侧上的插入物；以及
传感器，所述传感器包括构造成形成环的远端，
其中所述环构造成围绕所述刺血针尖端的插入物，其中所述环的一部分邻近所述凸状特征件安置。
102.一种将传感器植入患者体内的方法，所述方法包括：
提供构造成附接到插入器的传感器，
其中所述传感器包括构造成形成环的远端，
其中所述插入器包括刺血针尖端，所述刺血针尖端包括附接到所述刺血针尖端的第一表面的凸状特征件；以及
安置所述传感器的环，使得所述环围绕在所述刺血针尖端的任一侧上的两个插入物，并且所述环的一部分邻近所述凸状特征件；
将所述刺血针尖端插入所述患者的组织中，使得所述传感器的一部分经皮插入；以及
由此从所述组织中抽出所述刺血针尖端；以及
使所述环自所述刺血针尖端脱离，使得所述传感器的一部分保留在所述组织中。
103.一种传感器，其包括：
传感器主体；以及
耦合到所述传感器主体的传感器波导系统，所述传感器波导系统包括多个测量波导，单个测量波导包括：
传输路径，所述传输路径在所述测量波导的第一末端和分支点处具有传输孔；
激发路径，所述激发路径在所述测量波导的与所述第一末端相背对的第二末端处具有激发孔，所述激发路径从所述分支点延伸到所述激发孔；
发射路径，所述发射路径从所述分支点延伸到组合的发射孔；
芯材料，所述芯材料具有芯折射率；以及
包层材料，所述包层材料具有比所述芯折射率小的包层折射率，所述包层材料包围所述芯材料以形成所述激发路径、所述发射路径和所述传输路径，在所述包层材料和所述芯材料之间的边界构造成与所述单个测量波导的光学轴形成小于或等于约20度的角，以将激发光引导到在所述激发孔处的所述激发路径中并且将来自所述发射路径的发射光在所述组合的发射孔处引导离开所述传感器主体，
其中单个测量波导构造成：
在所述激发孔处接收激发光；
引导所述激发光沿着所述激发路径从所述激发孔到所述分支点；
引导所述激发光沿着所述传输路径从所述分支点到所述传输孔以激发目标材料；
在所述传输孔处接收来自所述目标材料的发射光；
引导所述发射光沿着所述传输路径从所述传输孔到所述分支点；以及
引导大部分的所述发射光沿着所述发射路径从所述分支点到所述组合的发射孔；
其中所述单个波导的发射路径可以构造成将发射光导向到所述传感器波导系统的组合发射孔。
104.如权利要求103所述的传感器，其中所述传感器构造成检测葡萄糖水平。
105.如权利要求103所述的传感器，其中所述分支点处所述激发路径的宽度小于所述分支点处所述发射路径的宽度，其中所述宽度的比率为至少约4:1。
106.如权利要求103所述的传感器，其中所述目标材料包含氧气感测聚合物。
107.如权利要求103所述的传感器，其还包括：
传感器光学界面，所述传感器光学界面附接到所述传感器主体并且安置在所述激发孔和所述组合的发射孔之上，所述传感器光学界面包括：
第一界面材料，所述第一界面材料具有第一折射率；
第二界面材料，所述第二界面材料具有比所述第一光学界面折射率低的第二折射率；以及
界面，所述界面在所述第一界面材料和所述第二界面材料之间，
其中激发光穿过所述传感器光学界面到达测量波导的光学路径在第一方向上开始，在所述第一光学界面材料和所述第二光学界面材料之间的所述界面处经历全内反射，并且在所述激发孔处在基本上垂直所述第一方向的第二方向上经历全内反射至结束，并且
其中来自测量波导的发射光穿过所述传感器光学界面的光学路径在所述第二方向上开始，在所述组合的发射孔处经历全内反射，并且在所述第一光学界面材料和所述第二光学界面材料之间的所述界面处经历全内反射以在所述第一方向上结束。
108.如权利要求107所述的传感器，其中所述激发光的光学路径在所述激发孔处以TIR角度折叠，所述TIR角度小于约30度。
109.如权利要求108所述的传感器，其中所述TIR角度小于约20度。
110.如权利要求109所述的传感器，其中所述TIR角度小于约10度。
111.如权利要求110所述的传感器，其中所述测量波导的包层材料在所述传感器光学界面和所述激发孔之间延伸。
112.如权利要求107所述的传感器，其中，对于单个测量波导，所述发射孔径的宽度大于所述发射路径的宽度，并且所述激发孔的宽度大于所述激发路径的宽度。
113.如权利要求103所述的传感器，其中所述传感器波导系统包括至少四个测量波导。
114.如权利要求103所述的传感器，其还包括用于单个测量波导的第一光源和第二光源，所述第一光源和所述第二光源中的每一个构造成将光学信号提供到所述单个独测量波导的相关激发路径中。
115.如权利要求114所述的传感器，其中所述第一光源包括红光源，并且所述第二光源包括蓝光源。
116.如权利要求115所述的传感器，其中所述红光源构造成提供具有已知信号寿命的信号以校准所述传感器。
117.如权利要求115所述的传感器，其中所述红光源构造成提供确定在所述传感器和光学互连之间是否存在充分光学连接的信号。
118.如权利要求116所述的传感器，其中所述蓝光源构造成提供脉冲信号以激发所述目标材料。
119.如权利要求118所述的传感器，其中，寿命是所述目标材料的荧光衰减的量度，所述测量的荧光使用使用所述红光源确定的所述校准来调整。
120.一种活性水凝胶组合物，其通过以下步骤制备：
将纳米凝胶分散在液体介质中，所述纳米凝胶包含与大分子共价连接并与聚合物网络缀合的纳米结构；
将交联剂添加到分散在所述液体介质中的所述纳米凝胶中；以及
执行交联步骤以形成所述活性水凝胶组合物。
121.如权利要求120所述的活性水凝胶组合物，其中所述纳米结构包含蛋白质。
122.如权利要求120或121所述的活性水凝胶组合物，其中所述纳米结构包含白蛋白。
123.如权利要求120所述的活性水凝胶组合物，其中所述大分子单体为氧气结合剂。
124.如权利要求120至123中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述大分子单体选自由以下各物组成的氧气结合剂组：血红蛋白、肌红蛋白和合成氧气载体。
125.如权利要求120所述的活性水凝胶组合物，其中所述大分子单体为酶。
126.如权利要求120至122或125中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述大分子单体选自由以下各物组成的酶组：葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶。
127.如权利要求120至126中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述纳米结构经由二亚胺连接子与所述大分子单体共价连接。
128.如权利要求120至127中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述纳米结构经由二胺连接子与所述大分子单体共价连接。
129.如权利要求120至128中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述纳米结构经由硫醇-马来酰亚胺-PEG-丙烯酰基连接子与所述聚合物网络缀合。
130.如权利要求120至129中任一项所述的活性水凝胶组合物，其中所述聚合物网络由选自由以下各物组成的组的单体形成：TEGDA、HMDA、PEGMA、HEMA、EDGMA及其组合和子组合。
131.一种制造纳米凝胶粒子的方法，其包括：
用亲核物质使纳米结构官能化；
将所述纳米结构与经由所述亲核物质连接至可聚合单元的亲水聚合物偶联；
使大分子单体与所述纳米结构共价连接；
将所述可聚合的大分子单体连接的纳米结构与交联剂混合以形成纳米结构交联溶液；以及
使所述纳米结构交联溶液交联以形成所述纳米凝胶粒子。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述纳米结构包含具有伯胺位点的蛋白质并且所述亲核物质包含巯基基团。
133.如权利要求131或132所述的方法，其中所述官能化步骤包括：使所述纳米结构上的伯胺位点与特劳特试剂反应以使巯基亲核基团形成到所述纳米结构。
134.如权利要求131或133所述的方法，其中所述伯胺位点包含赖氨酸残基。
135.如权利要求131至134中任一项所述的方法，其还包括监测所述官能化步骤以控制向所述纳米结构上引入亲核物质的程度。
136.如权利要求131至135中任一项所述的方法，其中所述偶联步骤包括：将所述巯基基团与马来酰亚胺-PEG-丙烯酰基基团结合，其中所述亲水聚合物包含PEG并且所述可聚合单元包含所述丙烯酰基基团。
137.如权利要求131至136中任一项所述的方法，其中所述大分子单体选自由以下各物组成的组：氧气结合剂和酶，其中使所述大分子单体与所述纳米结构共价连接包括用戊二醛温育所述大分子单体和所述纳米结构。
138.如权利要求131至137中任一项所述的方法，其中所述交联剂选自由以下各物组成的组：线性单体、交联剂及其混合物。
139.如权利要求131至138中任一项所述的方法，其中所述交联剂选自由以下各物组成的组：TEGDA、HMDA、PEGMA、HEMA、EDGMA及其组合和子组合。
140.一种纳米凝胶粒子，其包含与TEGDA交联的共价结合的白蛋白-血红蛋白(Hb)-PEG-丙烯酰基，其中：
Hb:白蛋白以约20至1:1的摩尔比范围存在；
PEG-丙烯酰基:白蛋白以约40至4:1的摩尔比范围存在；并且
TEGDA:PEG以约3至0.1:1的摩尔比范围存在。
141.一种纳米凝胶粒子，其包含与HEMA、PEGMA和TEGDA交联的共价结合的白蛋白-葡萄糖氧化酶(GOx)-过氧化氢酶(CAT)-PEG-丙烯酰基，其中：
GOx:白蛋白以约10至0.5:1的摩尔比范围存在；
CAT:白蛋白以约2至0.02:1的摩尔比范围存在；
PEG-丙烯酰基:白蛋白以约30至2:1的摩尔比范围存在；
HEMA:白蛋白以约400至40:1的摩尔比范围存在；
PEGMA:HEMA以约10至2:1的摩尔比范围存在；并且
(HEMA+PEGMA):TEGDA以约200至20:1的摩尔比范围存在。
142.一种多层粘合剂系统，其包括：
第一层，所述第一层包含用于附接到皮肤的第一层粘合剂，所述第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，(ii)具有针对第一应变而维持的第一层有效弹性模量，并且(iii)包含具有高于所述第一层有效弹性模量的第一层固有弹性模量的材料；以及
附接到所述第一层的第二层，其中所述第二层：(i)具有由第二周边限定的第二区，其中所述第二区的部分延伸超出所述第一周边，(ii)为所述第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料，
其中所述多层粘合剂系统具有针对第三应变而维持的有效系统弹性模量。
143.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多0.4。
144.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多1.0。
145.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多0.4。
146.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
147.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第三应变为至多0.4。
148.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
149.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层是包含多个不连续部分的水刺非织造材料。
150.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层为水胶体。
151.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层是包含在其中的多个穿孔的聚氨酯材料。
152.如权利要求151所述的多层粘合剂系统，其中当施加外部载荷到所述多层粘合剂系统时，在相邻的穿孔之间形成应力集中区。
153.如权利要求152所述的多层粘合剂系统，其中当施加所述外部载荷以在所述多层粘合剂系统中达到至多0.4的净应变时，所述应力集中区塑性变形。
154.如权利要求142所述的多层粘合剂系统，其中当所述多层粘合剂系统由于外部载荷达到至多0.4的应变而变形时，所述多层粘合剂系统变形，导致当去除所述外部载荷时保持大于90％的所达到的应变。
155.如权利要求151所述的多层粘合剂系统，其中所述多个穿孔包括基本上沿着第一方向对准的多个第一伸长穿孔和基本上沿着第二方向对准的多个第二伸长穿孔。
156.如权利要求151所述的多层粘合剂系统，其中所述多个第一伸长穿孔和所述多个第二伸长穿孔形成交叉影线图案。
157.如权利要求151所述的多层粘合剂系统，其中：
(i)所述多个第一穿孔中的每个第一伸长穿孔具有基本上等于L1的长度；
(ii)所述多个第一伸长穿孔中的每个第一伸长穿孔与相邻的伸长第一穿孔间隔距离L2；
(iii)所述多个第二穿孔中的每个第二伸长穿孔具有基本上等于L3的长度；并且
(iv)所述多个第二伸长穿孔中的每个第二伸长穿孔与相邻的伸长第二穿孔间隔距离L4。
158.如权利要求157所述的多层粘合剂系统，其中L1大于L2并且L3大于L4。
159.如权利要求157所述的多层粘合剂系统，其中L1基本上大于L2并且L3基本上大于L4。
160.如权利要求157所述的多层粘合剂系统，其中L1基本上等于L3并且L2基本上等于L4。
161.一种多层粘合剂系统，其包括：
第一层，所述第一层包含用于附接到皮肤的第一层粘合剂，所述第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，且(ii)包含具有第一层固有弹性模量的材料；以及
附接到所述第一层的第二层，所述第二层：(i)具有由第二周边限定的第二区，其中所述第二区的部分延伸超出所述第一周边，(ii)为所述第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料，
其中所述多层粘合剂系统具有针对第三应变而维持的有效系统弹性模量。
162.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多0.4。
163.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多1.0。
164.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多0.4。
165.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
166.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第三应变为至多0.4。
167.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
168.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层为水胶体。
169.如权利要求161所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层是包含在其中的多个穿孔的聚氨酯材料。
170.如权利要求169所述的多层粘合剂系统，其中当施加外部载荷到所述多层粘合剂系统时，在相邻的穿孔之间形成应力集中区。
171.一种粘合剂系统，所述粘合剂系统包括：
第一层，所述第一层包含：
具有第一固有弹性模量的第一材料，
在所述第一层中形成多个不连续部分的多个第一层穿孔；
由第一周边限定的第一区；
用于附接到皮肤的粘合剂；以及
第一有效弹性模量，所述第一有效弹性模量低于所述第一固有弹性模量；以及
第二层，所述第二层包含：
具有第二固有弹性模量的第二材料，
多个第二层穿孔；
由第二周边限定的第二区；
用于附接到所述第一层的粘合剂；以及
第二有效弹性模量，所述第二有效弹性模量低于所述第二固有弹性模量。
172.如权利要求171所述的粘合剂系统，其中所述多个第二层穿孔包括沿着第一方向的多个第一穿孔和沿着第二方向的多个第二穿孔。
173.如权利要求171所述的粘合剂系统，其中使用相邻的第一穿孔和相邻的第二穿孔之间的空间来集中设置在所述粘合剂系统上的应力。
174.一种佩用粘合剂系统的方法，所述方法包括以下步骤：
提供粘合剂系统，所述粘合剂系统包括：
第一层，所述第一层包含：
具有第一固有弹性模量的第一材料，
在所述第一层中形成多个不连续部分的多个第一层穿孔；
由第一周边限定的第一区；
用于附接到皮肤的粘合剂；以及
第一有效弹性模量，所述第一有效弹性模量低于所述第一固有弹性模量；以及
第二层，所述第二层包含：
具有第二固有弹性模量的第二材料，
多个第二层穿孔；
由第二周边限定的第二区；
用于附接到所述第一层的粘合剂；以及
第二有效弹性模量，所述第二有效弹性模量低于所述第二固有弹性模量；
施加所述粘合剂系统到皮肤；
向所述粘合剂系统施加张力以达到至多0.4的应变；
促使所述第一层中的至少一个不连续部分与所述第一层中的相邻不连续部分分离；
在相邻的第二层穿孔之间形成应力集中区；
促使所述第二层在所述施加的张力下塑性变形；以及
去除所述张力。
175.如权利要求174所述的方法，其中当去除所述张力时，保持大于90％的所述达到的应变。
176.一种复合粘合剂系统，其包括：
用于附接到皮肤的第一层，所述第一层具有(i)由第一周边限定的第一区和(ii)针对第一应变而维持的第一层固有弹性模量；
附接到所述第一层的第二层，所述第二层(i)具有基本上等于所述第一区的第二区和基本上等于所述第一周边的第二周边，(ii)为所述第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料；以及
用第三层粘合剂附接到所述第二层的第三层，所述第三层：(i)具有由第三周边限定的第三区，(ii)为所述第二层提供机械加强，(iii)具有针对第三应变而维持的第三层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第三层有效弹性模量的第三层固有弹性模量的材料，
其中所述复合粘合剂系统具有针对第四应变而维持的粘合剂系统有效弹性模量。
177.如权利要求176所述的复合粘合剂系统，其中所述第一层是水胶体，所述第二层是水刺非织造织物，并且所述第三层是包含所述第三层粘合剂的聚氨酯。
178.一种多层粘合剂系统，其包括：
第一层，所述第一层包含用于附接到皮肤的第一层粘合剂，所述第一层：(i)具有由第一周边限定的第一区，(ii)具有针对第一应变而维持的第一层有效弹性模量，并且(iii)包含具有高于所述第一层有效弹性模量的第一层固有弹性模量的材料；
附接到所述第一层的第二层，所述第二层(i)具有基本上等于所述第一区的第二区和基本上等于所述第一周边的第二周边，(ii)为所述第一层提供机械加强，(iii)具有针对第二应变而维持的第二层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第二层有效弹性模量的第二层固有弹性模量的材料；以及
用第三层粘合剂附接到所述第二层的第三层，所述第三层：(i)具有由第三周边限定的第三区，(ii)为所述第二层提供机械加强，(iii)具有针对第三应变而维持的第三层有效弹性模量，并且(iv)包含具有高于所述第三层有效弹性模量的第三层固有弹性模量的材料，
其中所述多层粘合剂系统具有针对第四应变而维持的粘合剂系统有效弹性模量。
179.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多0.4。
180.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第一层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第一应变为至多1.0。
181.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多0.4。
182.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第二层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
183.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第三层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多0.4。
184.如权利要求59所述的多层粘合剂系统，其中所述第三层有效弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第二应变为至多1.0。
185.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第四应变为至多0.4。
186.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述有效系统弹性模量小于0.02Mpa，并且所述第四应变为至多1.0。
187.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第三层具有延伸超出所述第一周边的所述第三周边的一个或多个区域，并且其中包括在延伸超出所述第一周边的所述第三周边的一个或多个区域上的所述第三层粘合剂的至少一部分能够粘附到所述皮肤。
188.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中当所述多层粘合剂系统由于外部载荷达到至多0.4的应变而变形时，所述复合粘合剂系统变形，导致当去除所述外部载荷时保持大于90％的所述达到的应变。
189.如权利要求178所述的多层粘合剂系统，其中所述第三层还包括穿过其的多个穿孔，使得当外部载荷施加到所述多层粘合剂系统时，在所述第三层中产生经历塑性变形的应力集中区。
190.如权利要求189所述的多层粘合剂系统，其中产生至多0.4的应变的外部载荷足以在经历塑性变形的所述第三层中产生应力集中区。
191.如权利要求189所述的多层粘合剂系统，其中所述多个穿孔以交叉影线图案。
192.如权利要求189所述的多层粘合剂系统，其中所述多个穿孔包括基本上沿着第一方向对准的多个第一伸长穿孔和基本上沿着第二方向对准的多个第二伸长穿孔。
193.如权利要求192所述的复合粘合剂系统，其中：
(i)所述多个第一穿孔中的每个第一伸长穿孔具有基本上等于L1的长度；
(ii)所述多个第一伸长穿孔中的每个第一伸长穿孔与相邻的伸长第一穿孔间隔距离L2；
(iii)所述多个第二穿孔中的每个第二伸长穿孔具有基本上等于L3的长度；并且
(iv)所述多个第二伸长穿孔中的每个第二伸长穿孔与相邻的伸长第二穿孔间隔距离L4。
194.如权利要求193所述的多层粘合剂系统，其中L1大于L2并且L3大于L4。
195.如权利要求193所述的多层粘合剂系统，其中L1基本上大于L2并且L3基本上大于L4。
196.如权利要求192所述的多层粘合剂系统，其中在所述第三层中产生的应力集中区在相邻的第一伸长穿孔和相邻的第二伸长穿孔之间产生。
197.一种用于刺穿皮肤组织的插入结构，其包括：
基本上平坦的非刚性伸长构件，其具有第一表面和第二表面，并且包括：
用于附接到插入装置的近侧部分；
中间部分；以及
用于刺穿所述皮肤组织的远侧部分，所述远侧部分包括：
远侧部分第一表面；
与所述第一表面相背对的远侧部分第二表面；
尖端；
至少一个切割表面；
从所述远侧部分第一表面延伸到所述远侧部分第二表面以接收待插入所述皮肤中的感测元件的至少一部分的多个插入物；以及
在所述远侧部分第二表面上的保持结构，所述保持结构构造成(i)在将所述远侧部分插入所述皮肤中之前和期间将感测元件保持在所述远侧部分上，并且(ii)在从所述皮肤上去除所述远侧部分后从所述远侧部分释放所述感测元件，由此将所述插入元件植入所述皮肤内。
198.如权利要求197所述的插入结构，其中所述保持结构具有如下几何结构，其：在(i)不移动所述远侧部分和(ii)向前移动所述远侧部分期间固持所述感测元件处于适当位置。
199.如权利要求197所述的插入结构，其中所述保持结构的前表面弯曲以在(i)不移动所述远侧部分和(ii)向前移动所述远侧部分期间保持所述感测元件处于适当位置。
200.如权利要求197所述的插入结构，其中所述远侧部分第一表面还包括用于接收所述感测元件的至少一部分的至少一个凹陷区域。
201.如权利要求197所述的插入结构，其中所述保持结构和所述感测元件彼此配合以(i)在所述远侧部分插入所述皮肤期间维持所述感测元件在所述远侧部分上，并且(ii)在所述远侧部分从所述皮肤缩回时从所述远侧部分释放所述感测元件。
202.如权利要求197所述的插入结构，其中所述伸长构件是不易碎的。
203.如权利要求197所述的插入结构，其中所述基本上平坦的非刚性伸长构件包含具有在所述第一表面与所述第二表面之间延伸的厚度的材料。
204.如权利要求203所述的插入结构，其中所述厚度能够将所述基本上平坦的非刚性伸长构件维持以成功插入所述皮肤的构造。
205.如权利要求203所述的插入结构，其中用于维持所述基本上平坦的非刚性伸长构件呈成功插入所述皮肤的构造的所述材料的厚度取决于所述材料的杨氏模量。
206.如权利要求203所述的插入结构，其中用于维持所述基本上平坦的非刚性伸长构件呈成功插入所述皮肤的构造的所述材料的厚度取决于所述远侧部分插入所述皮肤的深度。
207.一种用于刺穿皮肤组织的插入构件，其包括：
柔性伸长构件，其包括：
第一侧；
与所述第一侧相背对的第二侧；
用于连接到插入装置的近侧部分；
中间部分；以及
远侧尖端部分，其包括：
正凸状切割表面；
多个凹陷部分，所述凹陷部分从所述第一侧延伸到所述第二侧，用于接收待插入所述皮肤中的感测元件的至少一部分；以及
在所述第二侧上的接合结构，所述接合结构具有基本上面向前的前表面，所述前表面在将所述远侧部分插入所述皮肤期间将所述插入元件保持在所述远侧部分上，并且在从所述皮肤上去除所述远侧部分后从所述远侧部分释放所述插入元件，由此将所述插入元件植入所述皮肤内。
208.如权利要求207所述的插入构件，其中所述插入元件是感测元件。
209.一种感测元件插入构件，其包括：
感测元件，所述感测元件具有由待植入皮肤中的传感器传输元件形成的传感器环状远侧部分，所述传感器环状远侧部分包括：
环尖端部分，所述环尖端部分具有有由所述传感器传输元件限定的第一宽度的第一开口；
环中央部分，所述环中央部分具有有由所述传感器传输元件限定的第二宽度的第二开口，所述第二宽度大于所述第一宽度；
传感器环状过渡部分，所述传感器环状过渡部分在所述环尖端部分和所述环中央部分之间延伸；以及
伸长感测部分，所述伸长感测部分邻近所述环中央部分；
基本上平坦的非刚性伸长构件，其包括：
第一侧；
与所述第一侧相背对的第二侧；
用于附接到插入装置的近侧伸长构件部分；
中间伸长构件部分；以及
用于刺穿所述皮肤组织的远侧伸长构件部分，所述远侧伸长构件部分包括：
远侧尖端；
至少一个切割表面；以及
在所述第二侧上的接合结构，所述接合结构构造成(i)在将所述远侧伸长构件部分插入所述皮肤期间将所述传感器环状远侧部分保持在所述远侧伸长构件部分上，并且(ii)在从所述皮肤去除所述远侧伸长构件部分后从所述远侧伸长构件部分释放所述传感器环状远侧部分，从而使所述传感器环状远侧部分留在所述皮肤中。
210.如权利要求209所述的感测元件插入构件，其中所述环尖端部分在所述远侧伸长构件部分的远侧尖端上方延伸并且保持抵靠所述接合结构，并且所述伸长感测部分沿着所述伸长构件的第一侧延伸。
211.一种用于将装置的经皮部分递送并锚定在组织中的插入元件，所述插入元件包括：
伸长构件，所述伸长构件具有用于连接至所述装置的近端以及远端；以及
邻近近侧部分的远端的环状远侧部分，所述环状远侧部分包括柔性元件，所述柔性元件(i)形成环尖端部分，所述环尖端部分具有有由所述柔性元件限定的第一宽度的第一开口；(ii)形成环中央部分，所述环中央部分具有有由所述柔性元件限定的第二宽度的第二开口，所述第二宽度大于所述第一宽度；并且(iii)具有在(a)所述伸长构件的远端和所述环中央部分以及(b)所述环中央部分和所述环尖端部分之间的多个过渡区域，
其中所述过渡区域比所述柔性元件的其他区域厚。
212.如权利要求211所述的插入元件，其中所述第一开口和所述第二开口是连续的。
213.如权利要求211所述的插入元件，其中所述插入元件用于将感测元件、药物递送套管或药物洗脱植入物的至少一部分植入皮下组织中。
214.一种分层光学传感器，其包括：
感测层，所述感测层包括具有暴露的波导芯的至少一个波导；
氧气感测聚合物区域，其至少部分地延伸到所述感测层中并且与所述暴露的波导芯直接通信，所述氧气感测聚合物区域包含接触所述暴露的波导芯的氧气感测聚合物；
酶促反应层，所述酶促反应层设置在所述感测层顶上；以及
在所述酶促反应层中形成的酶促水凝胶反应区域，所述酶促水凝胶反应区域至少部分由所述酶促反应层和所述氧气感测聚合物限定，所述酶促水凝胶反应区域包含酶促水凝胶，
其中部分地限定所述酶促水凝胶反应区域的所述氧气感测聚合物的至少第一表面包括确保所述氧气感测聚合物和所述酶促水凝胶彼此物理接触的表面改性。
215.如权利要求214所述的分层光学传感器，其还包括设置在所述酶促反应层顶上的氧气可渗透的聚合物层。
216.如权利要求215所述的分层光学传感器，其还包括设置在所述氧气可渗透的聚合物层顶上的氧气传输层。
217.如权利要求216所述的分层光学传感器，期还包括设置在所述氧气传输层顶上的覆盖层。
218.如权利要求214所述的分层光学传感器，其中所述表面改性是激光烧蚀或压印的。
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